Ricerca Clinica a misura di Anziano

Paolo RizziniVice Presidente Fondazione Smith Kline, Milano

Roma, 3 marzo 2005

Bollettino d’informazione sui farmaciMin. della Salute. n. 5-6 2004

N.

(mig

liai

a)

Proiezione del n. di persone > 60 anni con malattie croniche in Gran Bretagna dal 1996 al 2066

65-69 70-74 75-79 80-84 Totale

Angina Pectoris 6,1 8,3 8,0 7,6 7,3

Infarto del Miocardio 5,9 8,7 8,2 7,4 7,3

Aritmia 18,4 22,1 26,5 26,7 22,4

Ipertensione Arteriosa 60,0 67,4 66,6 64,7 64,0

Scompenso Cardiaco 3,7 6,5 7,7 11,8 6,5

Diabete 11,7 15,5 14,1 11,9 13,2

- Tipo I 0,3 0,3 0,2 0,3 0,3

- Tipo II 10,9 15,1 13,4 11,4 12,6

Ridotta Tolleranza ai Carboidrati 5,9 6,9 4,1 5,1 5,6

Osteoartrosi 61,7 59,8 61,1 60,2 60,9

Broncopneumopatia Cronica 19,1 19,9 24,0 22,5 20,9

Arteriopatia Periferica 4,8 7,0 7,9 8,7 6,5

Prevalenza percentuale delle patologie internistiche indagate nell’anziano in Italia, per classe d'età (Studio ILSA)

0

20

40

60

80

100

18-44 45-64 > 65 18-44 45-64 > 65

anni

%

qualsiasi uso > 5 farmaci

maschi femmine

Utilizzo di farmaci da prescrizione nella popolazione di diverse età negli USA

(Kaufman DW, JAMA 2002)

0

20

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80

100

18-44 45-64 > 65 18-44 45-64 > 65

anni

%

qualsiasi uso > 5 farmaci > 10 farmaci

maschi femmine

Utilizzo di qualsiasi farmaco (prescrizione e OTC) nella popolazione di diverse età negli USA

(Kaufman DW, JAMA 2002)

Malattia Farmaci Percentuale di non prescrizione

Scompenso Cardiaco ACE inibitori 62,2

Infarto miocardico Aspirina 60,5

Beta bloccanti 76,2

Qualsiasi anticoagulante o antipiastrinico

37,5

Altri antipiastrinici 93,8

Warfarin 87,6

Osteoporosi Qualsiasi farmaco 51,1

Estrogeni 91,1

Calcio 61

Vitamina D 94

Bifosfonati 93

Calcitonina 85,7

Prevalenza di sottoprescrizione in anziani non autosufficenti con diagnosi accertata (Sloane P, J Am Geriatr 2002)

•Specifico su anziani (>75 aa) 3%

•Esclude anziani in maniera giustificabile 8%

•Esclude anziani in maniera non giustificabile 35%

•Non specifica i limiti di età 54%

Percentuale di articoli originali su studi clinici (tot. 1012) pubblicati in tutti i numeri di BMJ, Gut, Lancet, Thorax in 12

mesi riportanti dati ottenuti su pazienti anziani

Tra il gennaio 1966 ed il luglio 1996 sono stati pubblicati solamente 50 studi clinici specificamente disegnati per il paziente anziano, soprattutto nell’ipertensione (13), neuropsichiatria (11) e patologie cardiologiche (7)

Ricerca di Base Ricerca Clinica Fasi I, II e III

Pratica Clinica

Ricerca di sviluppo di un farmaco

Trasferimento dal laboratorio al

letto del malato

Trasferimento nella pratica

clinica

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1966-70 1971-80 1981-1990 1991-95 1996-2000

%

% tutti i paz. anziani con IM % paz. anziani arruolati in RCT su IM

Proporzione di pazienti anziani (>75 anni) arruolati in studi clinici controllati (RCT) su terapie dell’infarto

del miocardio (IM), rispetto alla proporzione di anziani con IM nella popolazione generale (Lee PY, JAMA 2001)

0102030405060708090

%

% tutti i paz. anziani con cancro % paz. anziani arruolati in RCT

Proporzione di pazienti anziani (>65 aa) arruolati in studi clinici controllati su terapie di diversi tipi di cancro, rispetto alla proporzione di anziani con la

stessa patologia nella popolazione generale(Hutchins LF, NEJM 1999)

• Gli anziani sono un gruppo eterogeneo: soggetti con età inferiore a 70 anni hanno caratteristiche fisiologiche e psico-sociali spesso diverse da pazienti con più di 80 anni.

• La comorbidità e la politerapia predispongono ad eventi avversi e portano a scarsa adesione con le metodologie richieste dallo studio, e ad un potenziale confondimento nei risultati dello stesso.

• Il problema della scarsa aderenza alla terapia: mancanza di autosufficienza, problemi di vista, di memoria, e di movimento.

• Molte delle malattie tipiche dell’anziano sono di difficile inquadramento diagnostico (Alzheimer, Parkinson, recupero funzionale post-ictus, ecc).

• Gli studi clinici comparativi nell’anziano pongono particolari problemi quando il confronto sia costituito dal placebo, come spesso richiesto dalle autorità regolatorie.

• Scarsa accettazione degli anziani a partecipare agli studi clinici.

Cause di scarsa presenza di anziani nella casisitica degli studi clinici

Bambini 97 %

21-65 anni 75 %

Più di 65 anni Meno del 60 %

Partecipazione a studi clinici (Zimmer AW, Ann Intern Med 1985)

• creazione di collegamenti tra strutture di ricerca clinica ed accademica e istituti di cura ed assistenza per anziani • realizzazione di grandi trial che possano includere una popolazione più eterogenea con comorbidità multiple e differenze nella progressione delle patologie, e che permetta poi delle valutazione di sottogruppi

• coinvolgimento delle famiglie o di volontari nella spiegazione del consenso informato

• facilitazione nei trasporti o visite cliniche effettuate quando possibile a domicilio

• stampa di moduli di consenso informato a caratteri grandi

Suggerimenti su come favorire la partecipazione della popolazione geriatrica agli studi sperimentali

Linee Guida regolatorie generali del Committe for Proprietary Medicinal Products (CPMP) e dell’International

Conference on Harmonization (ICH) rilevanti per lo sviluppo di farmaci nella popolazione anziana

1. CPMP Guidance on Pharmacokinetic Studies in man2. ICH Note for Guidance on Dose Response Information to Support

Drug registration3. CPMP Note for Guidance on the Investigations of Drug Interations4. ICH Note for Guidance on Studies in Support of Special Population:

Geriatrics5. ICH Note for Guidance on Studies in Support of Special Population:

Pharmacokinetics in renally or hepatic impaired patients6. CPMP Note for Guidance on the Evaluation of the Pharmacokinetics

of Medicinal Products in Patient with impaired Renal Function7. CPMP Note for Guidance on the Evaluation of the Pharmacokinetics

of Medicinal Products in Patient with impaired Hepatic Function8. Statistical Principles for Clinical Trials, CPMP/ICH/363/96

Fattori Giovani Adulti

Anziani

Epatopatia/CYP3A4 + ++

Genetica/CYP2Ds + +

Genetica/CYP2C9/19 + +

Nefropatia + +++

Cardiopatia - ++

Politerapia + ++++

Prevalenza differenziale in adulti ed anziani di vari fattori che influenzano la farmacocinetica

Età (anni)

% G

lom

eru

li s

cle

roti

ci

maschifemmine

Relazione tra età e glomerulosclerosi nell’uomo(Neugarten et al. Am. J. Kidney Dis. 1999)

Alterazione risposte farmacodinamiche nell’anziano

Recettore Tessuto Densità e/o sensibilità Recettoriale

Muscarinico Cervello Diminuita

Ormone Paratiroideo Rene Diminuita

Beta adrenergico Cuore Lieve riduzione

Alfa1 adrenergico Fegato Diminuita

Dopamina D1 Cervello Diminuita

Dopamina D2 Cervello Aumentata

Serotonina 5HT1D e 5HT2 Cervello Diminuita

Cervello Diminuita

Opioidi Cervello Diminuita

Predittori Independenti di ricovero ospedaliero per Evento Avverso da farmaci (Onder G, JAGS 2002)

Fattore predittore

Qualsiasi Evento Avverso (n = 964)

Evento Avverso Grave (n = 187)

  Odds Ratio (95% C I)

65-79 1.05 (0.90 1.23) 1.50 (1.01 2.23)

   80 0.91 (0.76  1.09) 1.53 (1.00  2.33)

Femmina 1.30 (1.10  1.54) 1.35 (0.91  2.00)

Fumatore 0.96 (0.81  1.14) 1.32 (0.90  1.95)

Indice di Comorbidità (aumento di 1 punto) 0.99 (0.95  1.03) 1.12 (1.05  1.20)

Numero di farmaci assunti (aumento di 1farm.) 1.24 (1.20  1.27) 1.18 (1.11  1.25)

Età (anni)

Ris

ch

io R

elat

ivo

(95

% I

C)

Effetto dell’età sul rischio relativo di emorragia gastrointestinale e perforazione

(Hernandez Diaz e Rodriguez, Arch Intern Med, 2000)

Problematiche legate alla scelta e valutazione degli end-point degli studi per l’anziano

• Livello funzionale ed indipendenza sempre più importanti rispetto alla mortalità

• Qualità di vita

• Validazione questionari e scale di valutazione nelle diverse età geriatriche

• Valutazione dell’efficacia epidemiologica di un intervento sanitario: verifica di indicatori di esito (utilizzo di data base clinici)

Ricerca di Base Ricerca Clinica Fasi I, II e III

Pratica Clinica

Ricerca traslazionale e di esito

Trasferimento dal laboratorio al

letto del malato

Trasferimento nella pratica

clinica

20

40

60

80

100

PF RP BP GH VT SF RE MH

18 - 24 55 - 64 65 - 74 > 74

Dati normativi italiani della versione italiana del questionario SF 36 per la valutazione della Qualità di Vita

LegendaPF= Stato funzionale; RP = Limitazioni del ruolo dovute allo stato fisico; BP = Dolore corporeo; GH = Percezione generale dello stato di salute; VT = Vitalità; SF = Funzione sociale; RE = Limitazioni del ruolo dovute allo stato emotivo; MH = Salute mentale

20

30

40

50

60

70

80

PF RP BP GH VT SF RE MH

norma 65 - 74 aa norma > 74 aa BPCO 65- 74 aa BPCO > 74 aa

Impatto della BPCO sulla Qualità della Vita in Italia in diverse età misurato con il questionario SF 36

20

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60

70

80

PF RP BP GH VT SF RE MH

norma 65 - 74 aa norma > 74 aa ulcera peptica 65 - 74 aa ulcera peptica > 74 aa

Impatto dell’ulcera peptica sulla Qualità della Vita in Italia in diverse età misurato con il questionario SF 36

0 2 4 6 8 10

AIDS

Antinfettivi

Antitumorali

Cardiovascolare

SNC

Sist. Osteoarticolare

anni

Speriment. Clinica Approvazione

Durata media dei periodi di sperimentazione clinica e di approvazione di nuove molecole da parte della

FDA, per classe terapeutica (1995-2000)

Fasi di sviluppo clinico

Anti-infettivi Cardiovascol. Neurologici

Fase I 30% 26% 20%

Fase II 39% 31% 23%

Fase III 77% 72% 51%

Probabilità di successo (introduzione in commercio) nelle diverse fasi di sviluppo clinico per molecole di

diverse categorie terapeutiche

FDA: inclusione di una sezione “Uso geriatrico” nelle specialità medicinali, obbligando ad inserire informazioni riguardanti l’uso specifico nell’anziano (Federal Register 27/8/97 – 62FR45313), integrata nel 2001 dalla “Guidance for Industry on the content and format of geriatric labeling”, non ha portato grandi benefici in questo senso, perché si limita a indicare come fornire informazioni sui farmaci ad uso geriatrico ma non obbliga a svolgere necessariamente studi supplementari nell’anziano.

Proposta: applicazione anche in geriatria dell’equivalente della “Pediatric Rule” applicata negli Stati Uniti per i farmaci di uso pediatrico dal 1997, ipotizzando pertanto analogamente una estensione dell’esclusiva di mercato (sei mesi per la pediatria) per i farmaci ad utilizzo geriatrico che abbiano fatto uno specifico sviluppo in questa popolazione.

Aspetti regolatori per incentivare lo studio dei farmaci nell’anziano: verso una “Geriatric Rule”?