XX JORNADA DE LA SOCIEDAD DE MEDICINA NUCLEAR E

IMAGEN MOLECULAR DE VALENCIA Y MURCIA

Dra Virtudes Soriano

Fundación Instituto Valenciano de

Oncologia

Valencia 29 de Abril 2016

2014

Anti-PD1 en Melanoma Pembrolizumab Nivolumab

2015

Nivolumab: Ca. Pulmon/Ca Renal

Robert C. et al NEJM Novenmber 2014 Ribasa.Lancet Oncol 2015:

HISTORIA INMUNOTERAPIA EN CANCER

INMUNOTERAPIA EN CANCER EL HITO DEL AÑO 2013

Eggermont Annal of Oncology 2012

CARCINOMA DE COLON:

SLP / SG en relación densidad infiltrado linfocitario CD45 y CD8

HiHi alta densidad LoLo baja densidad En el tumor y margen invasivo Het densidad heterogenea

• ¿Cómo se activa la inmunidad en el contexto del cáncer?

• ¿Por qué no es eficaz?

• ¿Cómo podríamos revertir esta situación?

Respuesta inmunitaria y desarrollo tumoral

Dunn et al Immunity. 2004

Células del Sistema Inmune

• Inmunidad Innata:

- Proteinas (quimioquinas and citoquinas) y células.

- Primera línea de defensa immune.

- No genera respuesta específica de antígeno.1,2-

DC = dendritic cell; NK = natural killer. 1. Dranoff G. Nat Rev Cancer. 2004;4:11–22; 2. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004.

• Inmunidad Adaptiva:

- Mediada por células B y T. - Altamente específica

- Capaz de generar una respuesta Ag-Ac1,2

- Su inducción require presentación de Ags por células de la inmunidad innata

Macrophage

DC

Mast cell

NK cell Basophil

Complement protein

Granulocytes

Neutrophil

Adapted from Dranoff G.1

CICLO “INMUNIDAD – CANCER”

Tumor cell

CHECKPOINTS

Fase de Activación en el ganglio

linfático

Presentación antigénica

por las células dendríticas

Kapsenberg ML. 2003 Nat Rev Immunol

Regulación de la activación de las cels T

Balance entre señales de Activación-Inhibición

Mellman et al. Nature 2011; 480 -489

CHECKPOINTS CELULAS T

DIANAS PARA INMUNOTERAPIA ACTIVA

CTLA4

CTLA4 : Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4

Es un homólogo de CD28 que forma parte de la superfamilia de inmunoglobulinas CD28‐B7 1

Expresado en los linfocitos T en su superficie en concentraciones bajas.

La señalización del receptor CD28 durante activación LT , produce una regulación ascendente de CTL42

Expresado transitoriamente en las células T activadas 3

100 veces más afinidad por ambas isoformas de B73

La señalización del CTLA‐4 se ha asociado también a la función inmunodepresora de los linfocitos T reguladores, cuya concentración aparece elevada en pacientes con cáncer4

1[Brunet et al., 1987; Peggs et al., 2009b 2 Chambers et al., 2001 3Morse, 2005]. 4 [Read et al., 2000

SEÑALIZACION CTLA4

Activación del linfocito T

La coestimulación por la ocupación de CD28 transduce las señales activadoras de

los linfocitos T

La ocupación de CTLA4 en los linfocitos T activados inhibe las respuestas de los

linfocitos T

Inactivación del linfocito T

Acivación linfocitos T

Ac Anti-CTLA4 IPIIMUMAB

Fase Efectora

en el microambiente

tumoral

PD-1

PD-1 : Programmed Death-1

El receptor PD-1 glicoproteina de la superfamilia de IG, expresado en los linfocitos T activados , celulas B y cels mieloides1

Se une a sus ligandos PDL-1 ( B7-H1) y PDL-2 (B7-DC), produce inhibición de los linfocitos T

PDL1 y PDL2 se expresa en los tejidos inflamados, en el microambiente del tumor y células presentadoras de antígenos

PD1 es fundamental en la modulación del agotamiento de las cels T y su bloqueo con Ac antiPD-1 o anti PDL-1, causa la activación de las cels T con especificidad para el cáncer

En modelos murinos la expresión de PDL1 (B7-H1) confiere inmuno resistencia y el bloqueo de la interacción PD1-PDL1 tiene efectos antitumorales

2Wong et al Int mmunolog 2007 B. Merelli et al./ Clinical Reiews in Oncology/Hematology 2014

Señalización PD-1

BLOQUEO CHECKPOINTS INMUNOLOGICO

Microambiente tumoral células inmunosupresoras

Nuevos agentes inmunoterapicos:

Ac frente checkpoints inmunológicos

¿ Que beneficio aportan a nuestros pacientes?

MELANOMA:

Ac antiCTLA4 : IPILIMUMAB

Schadendorf. D e al JCO 2015

SG 10 años 21%

Analisis SG de 4846 pacientes tratados con Ipilimumab (anti-CTLA4)

Hodi et al N. Engl J. Med 2010 Roberts C. er al N.Engl J Med 2011

SG media 9.5 meses (95% CI)

MELANOMA: Ac antiPD1

Robert C. et al NEJM Novenmber 2014 Lancet Oncol 2015;16 908-18

NIVOLUMAB ( anti-PD1)

PEMBROLIZUMAB( anti-PD1)

Nivolumab y Pembrolizumab han mostrado en global un 20-40% de actividad en los ensayos clinicos, con respuestas duraderas, incluso tras suspender tratamiento

0.1 mg/kg IV Q2W (n = 17)

0.3 mg/kg IV Q2W (n = 18)

1 mg/kg IV Q2W (n = 35)

3 mg/kg IV Q2W (n = 17)

10 mg/kg IV Q2W (n = 20)

Treatment for ≤96 weeks

Eligible patients with

advanced melanoma

(N = 107)

• 1 to 5 lines of prior

systemic therapies

Hodi AACR 2016

ESTUDIO CA209-003: Diseño

• Key eligibility criteria:

– Melanoma from any primary site (including ocular and mucosal)

– Treated and stable (≥8 weeks) brain metastases

– Measurable disease by RECIST v1.0 with modification

– ECOG performance status of 0, 1, or 2

– At least 1 prior systemic treatment (excluding anti-CTLA-4, anti-PD-1, or anti-PD-L1 antibodies)

Pro

bab

ility

of

Surv

ival

Months

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 12 24 36 48 60 72 84 6 18 30 42 54 66 78

Database lock Oct 2015

107 64 86 51 49 41 29 0 3 15 43 36 17 12 1

Number of Patients at Risk

All Patients

All Patients (events: 69/107), median and 95% CI: 17.3 (12.5–37.8)

NIVO 3 mg/kg (events: 11/17), median and 95% CI: 20.3 (7.2–NR)

17 11 15 9 8 7 6 1 6 7 6 6 6 0 NIVO 3 mg/kg

ESTUDIO CA209-003:

Supervivencia Global ( 5 años de seguimiento)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

100

90

80

70

60

0

50

40

30

20

10

Ove

rall

Su

rviv

al (%

)

Years

IPI (Pooled analysis)1

NIVO Monotherapy (Phase 3 Checkmate 066)3

N=210

NIVO Monotherapy (Phase 1 CA209-003)2

N=107

N=1,861

Immune Checkpoint Inhibitors Provide Durable Long-term

Survival for Patients with Advanced Melanoma

1. Schadendorf et al. J Clin Oncol 2015;33:1889-1894; 2. Current analysis; 3. Poster presentation by Dr. Victoria Atkinson at SMR 2015 International Congress.

MELANOMA: Anti-CTLA4 + Anti-PD1

SMR 215

FASE 1

FASE 3

J. Larkin NEJM 2015

CARCINOMA DE PULMON

Nivolumab (Fase 3)

ESCAMOSO

NO ESCAMOSO

ESMO 2015

Atezolizumab ( antiPDL1) Study POPLAR- Fase 2

ESMO 2015

TC3 or IC3= TC ≥50% or IC ≥ 10% PDL1+ cells TC2/3 or IC2/3= TC or IC ≥ 5% PDL1 + cells TC1/2/3 or IC1/2/3= TC or IC ≥ 1% PDL1+ cells TC0 and IC0= TC and IC <1% PDL1 cells

CARCINOMA DE PULMON

TUMORES GENITOURINARIOS

CARCINOMA VEJIGA

ATEZOLIZUMAB Fase 2

VINFLUNINA

Lancet Marzo 2016

CARCINOMA RENAL

NIVOLUMAB Fase 3

N ENGL J MED Sept 2015

Bloqueo del eje PD1/PDL1-2 puede ser activo en multiples tumores

Khalil DN et al. Nat Rev Clin Oncol 2016

Inmunoterapia y carga mutacional

Chen DS and Mellman I Immunity 2013

TRATAMIENTOS

INMUNOTERAPICOS

NUEVOS CRITERIOS PARA

VALORACION EFICACIA DEL

TRATAMIENTO

TOXICIDADES

INMUNORELACIONADAS

Nuevo perfil de toxicidad

Criterios de respuesta para Tumores sólidos con agentes citotóxicos:

- WHO ( World Health Organization)

- RECIST (2000) (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

- RECIST 1.1 ( 2009)

Respuesta Progresión

↓ lesiones /remisión ↑ lesiones diana

y y/o

no nuevas lesiones nuevas lesiones

? Criterios de respuesta son adecuados para evaluar la actividad de los agentes inmunoterápicos

BENEFICIO FALLO DEL TRATAMIENTO

IPILIMUMAB NUEVO PATRON DE RESPUESA:

Respuesta de la enfermedad TRAS aparición de nuevas

lesiones y posterior DESAPARICIÓN de las nuevas

lesiones

PATRONES DE RESPUESTA

PATRONES DE RESPUESTA

Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting

FDG-PET Y TRATAMIENTOS INMUNOTERAPICOS

Buen marcador de respuesta en los tratamientos diana1,2

Diferenciar la captación de la glucosa por las células malignas, los macrófagos activados y la inflamación. – Ipilimumab-induced immunomediated adverse events: possible pitfalls in (18)F-FDG

PET/CT interpretation 3

– Multiple enlarged metabolically active lymph nodes in 18F-FDG PET/CT after anti-CTLA-4 antibody therapy in metastatic melanoma - disease progression or

immunologically induced side effect?4

– Ipilimumab-Induced Adrenalitis: A Possible Pitfall in 18F-FDG-PET/CT.5

Patrones de respuesta a la inmunoterapia con FDG-PET no han sido estudiados

Enfermedad metabolicamente inactiva en largos respondedores ?

1 Mc Arthur et la JCO 2012 2 Carlino et al Br. J. Cancer 2013. 3 Gilardi L et al Clin Nucl Med 2014 4 Schüle SC Epub 2015 Jun 10. 5 Bacanovic S et al Clin Nucl Med. 2015

CONCLUSIONES

La Inmuno-oncología tiene actividad potencial sobre diferentes tumores al actuar sobre el sistema inmune y no directamente sobre las células tumorales

La falta de una respuesta inmunitaria eficaz y los mecanismos de evasión de las células tumorales contribuye al desarrollo y progresión tumoral

El bloqueo y/o estimulación de los checkpoints inmunológicos mediante Ac monoclonales se asocia a una respuesta antitumoral de larga duración

Capacidad de adaptación inmune, y la memoria ofrece la posibilidad de supervivencia a largo plazo

Posibilidad de combinación entre los diferentes Ac mononoclonales (doble bloqueo checkpoint CTLA4 y PD1 ha mostrado mayor beneficio en el control de la enfermedad vs monoterapia pero también presenta una mayor toxicidad)

Los nuevos agentes inmunoterápicos presentan un diferente perfil de toxicidad y de valoración respuesta asociado a su mecanismo de acción inmune

GRACIAS POR SU ATENCION

FDG-PET metabolic activity in

metastatic melanoma after prolonged

treatment with anti-PD1 antibodys

Benjamin Y Kong, Catherine AB Saunders, Elizabeth Liniker, Sangeetha Ramanujam, Richard F Kefford, Richard A Scolyer, Alex Guminski, Alexander M Menzies, Georgina V Long, Matteo S Carlino

ESMO 2015

FDG-PET metabolic activity in metastatic melanoma ater

prolonged treatment with anti-PD1 antibodys

OBJETIVOS

1.- Describir la actividad metabólica PET-FDG en pacientes con respuesta clínica prolongada (>1 año) al tratamiento con antiPD1 2.- Correlacionar resultados TAC y PET ( en > 1 año) 3.- Histopatología de biopsias seleccionadas de lesiones activas metabólicamente ( en > 1 año)

METODO

- Incluidos 27 pacientes ( 20 con Pembrolizumab , 7 con Nivolumab) tratados dentro ensayo clínico >1 año

> 1 año de tratamienato- Mediana 15.2 meses

INICIO TTº PET-TAC BIOPSIA BIOPSIA

ESMO 2015