Relazione 2015-07-14, 1 - Traversa [PDF - 541.62 kbytes]

Giuseppe Traversa – 14 luglio 2015 CNESPS-ISS

Il protocollo di uno

studio osservazionale

Giuseppe Traversa

Reparto di Farmacoepidemiologia – CNESPS-ISS

14 luglio 2015FORMULAZIONE DI UN PROTOCOLLO

Moderatori: Fulvio Ferrante, Alberto Ugazio


Argomenti

� Sovrapposizioni e differenze fra studi sperimentali e osservazionali nella valutazione di efficacia e sicurezza dei farmaci

� Implicazioni per il protocollo degli studi osservazionali


1. La prescrizione del farmaco deve essere parte dellanormale pratica clinica

2. La decisione di prescrivere il farmaco al singolopaziente deve essere indipendente da quella diincludere il paziente nello studio

3. Il farmaco deve essere prescritto nelle indicazioniautorizzate all’immissione in commercio

4. Ai pazienti non si applica alcuna procedurasupplementare di diagnosi o monitoraggio

Studi osservazionali (o non

sperimentali) sui farmaci(da DL 2003/211; art 2, comma c)


4) «studio non interventistico»: uno studio clinicodiverso da una sperimentazione clinica;

2) «sperimentazione clinica»: uno studio clinico chesoddisfa una delle seguenti condizioni:

a) l'assegnazione del soggetto a una determinatastrategia terapeutica è decisa anticipatamente e nonrientra nella normale pratica clinica dello Statomembro interessato;

b) la decisione di prescrivere i medicinali sperimentali ela decisione di includere il soggetto nello studioclinico sono prese nello stesso momento;

c) sono applicate ai soggetti procedure diagnostiche odi monitoraggio aggiuntive rispetto alla normalepratica clinica;

Regolamento (UE) n. 536/2014 del parlamento europeo

e del consiglio del 16 aprile 2014 sulla

sperimentazione clinica di medicinali per uso umano


Sperimentale

� Rilevanza del quesito

� Popolazione in studio e criteri dieleggibilità

� Intervento/i

� Gruppo di controllo: storico,usual care, … randomizzazione

� Esiti in studio e dimensioneeffetti attesi

� Rilevazione informazioni(mascheramento/cecità)

� Analisi dei dati

� Aspetti organizzativi e diconduzione dello studio

Parti principali di uno studio

Osservazionale

� Rilevanza del quesito

� Popolazione in studio e criteri dieleggibilità

� Intervento/esposizione

� Gruppo di controllo: storico,usual care, … esp. alternativa

� Esiti in studio e dimensioneeffetti attesi

� Rilevazione informazioni suesposizione, eventi, confondenti

� Analisi dei dati

� Aspetti organizzativi e diconduzione dello studio


Il quesito

� Qual è il gap di conoscenza a cui dare risposta?

� È presente una revisione delle evidenze disponibili?

� Dal quesito derivano le scelte successive? popolazione, intervento/i-esposizioni a confronto, esiti


La popolazione in studio

Criteri di eleggibilità: � A chi si pensa di estendere i risultati?

� Criteri eleggibilità selettivi aumentano la fattibilità ela validità interna

� Esclusioni ingiustificate possono ridurre lageneralizzabilità dei risultati


� Descrizione sufficientemente dettagliata perconsentire di replicare lo studio

─ Farmaco

─ Strategia di trattamento farmacologico

─ Strategia di interventi farmacologici e non

Gli interventi/esposizioni in studio


Il gruppo di confronto

� Serve a stimare cosa sarebbe avvenuto ai pazienti (ad es., nell’incidenza di evento nel gruppo dei trattati/esposti) se essi non avessero ricevuto il trattamento in studio

� Controllo storico?

� Usual care?

� Gruppi paralleli?


� Definizione degli eventi: primari/secondari;clinici/surrogati; oggettivi/soggettivi

� La diagnosi degli eventi può essere influenzata dallaconoscenza dell’esposizione?

� Attenzione alla perdita di eventi in studio

‒ Perdita di “potenza” e i rischi di distorsioni

Gli esiti


� Descrizione del piano di analisi statistica: analisiprincipali; sottogruppi predefiniti; analisi intermedie;possibili perdite al follow up; norme di interruzione

� Motivazione della dimensione dello studio:

‒ qual è la differenza (clinica) minima di interessesull’esito primario?

‒ qual è l’incidenza attesa nel gruppo non trattato(di confronto)?

‒ errore alfa (p)?

‒ errore beta (potenza)?

Analisi statistica


Studi osservazionali post marketing sui farmaci

� Chiarire il profilo beneficio-rischio dell’uso di un farmaco implica confronti con: non uso / trattamenti alternativi

– Il confronto avviene a parità di condizioni (determinanti, fattori estranei)?

– Sono evitati gli errori di misura?


Le implicazioni della mancata randomizzazione


Box 1. Gerarchia dei disegni di studio per gli effetti desiderati delle terapie1. Studi randomizzati controllati

2. Studi osservazionali prospettici (ad hoc)

3. Studi osservazionali retrospettivi

4. Aneddotici: case report e serie di casi

Box 2. Gerarchia dei disegni di studio per gli effetti inattesi delle terapie1. Aneddotici: case report e serie di

casi; letteratura

2. Studi osservazionali retrospettivi

3. Studi osservazionali prospettici (ad hoc)

4. Studi randomizzati controllati

Modificato da Vandenbroucke 2008


prescrizione prognosi


Il confondimento nello studio di eventi causati dall’uso di farmaci

Rischio minimo di confondimento

� ADR non note o nelle quali non si riesce a individuaregruppi a maggior rischio

Rischio intermedio di confondimento

� ADR note e con possibile selezione dei gruppi amaggior rischio

Rischio massimo di confondimento

� ADR sovrapponibili all’evoluzione della storia naturaledella malattia

� Esiti (desiderati) che rappresentano l’indicazione delfarmaco


Studi osservazionali per la

valutazione di efficacia

� Negli studi non sperimentali coloro che ricevono un farmaco tendono a essere diversi da coloro che non lo ricevono

– confondimento da indicazione: il principale determinante degli eventi che si intendono prevenire è rappresentato dalla gravità della condizione per cui è indicato il trattamento

– confondimento da compliance (o effetto “utilizzatore sano”): l’assunzione regolare di un farmaco è un indicatore di un insieme di comportamenti più virtuosi e associati a un esito favorevole


I limiti degli studi non sperimentali nella valutazione dell’efficacia

� La dimensione degli studi osservazionali non risolve ilproblema della validità

� La meta-analisi degli studi osservazionali non risolve ilproblema della validità


L’attenzione al contenimento delle distorsioni


Negli studi non sperimentali (o osservazionali) ilcontrollo del confondimento si basasull’acquisizione delle informazioni sui potenzialiconfondenti nei gruppi a confronto

La rilevazione delle informazioni sui

confondenti


Rilevazione ad hoc

� Strumenti di rilevazione, validazione, formazionerilevatori ecc.

Rilevazione da database

� Discussione sugli effetti dei dati mancanti

� In uno studio sugli effetti dei farmaci (ad es., ADR),non distinguere solo esposti/non esposti

─ dose/durata/storia precedente di uso

L’esposizione: accorgimenti per contenere le distorsioni


Rilevazione ad hoc

� Strumenti di rilevazione, validazione, formazionerilevatori ecc.

� La restrizione ai casi manifesti e più gravi

� PROBE: Prospective Randomized Open, BlindedEnd-point

Rilevazione da database

� Discussione sugli effetti dei dati mancanti

Gli esiti: accorgimenti per contenere le distorsioni


Attenzione ai tempi fra esposizione e insorgenza deglieventi

� Tempo di induzione: tempo minimo necessarioperché dopo l’inizio dell’esposizione si possaverificare un evento

� Immortal time: parte del periodo di follow di unacoorte durante il quale, per le modalità di definizionedell’esposizione, non può verificarsi l’evento in studio

I tempi …


Conclusioni

� Gli studi osservazionali sono indispensabili per approfondire il profilo beneficio-rischio dei farmaci

– soprattutto per la sicurezza

– meno per l’efficacia

� Nella valutazione di un protocollo di studio si fondono:

– aspetti di fattibilità

– possibilità di controllo di confondimento e bias


Gli studi sperimentali

Studio sperimentale� Un esperimento è uno studio nel quale l’esposizione

(intervento, trattamento ecc.) è assegnata dallo sperimentatore ai soggetti in studio con lo scopo di verificarne l’effetto

Sperimentazione clinica� Nelle sperimentazioni cliniche viene di norma

studiato l’effetto di un trattamento in soggetti affetti da una malattia

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