2018

IL TRASFERIMENTODEI RISULTATI DELLARICERCA SCIENTIFICANELLA PRATICA CLINICA

PERIODICO DI INFORMAZIONE SCIENTIFICANUMERO 1 - ANNO 2018

RERECORDING EVIDENCE AND CLINICAL EXPERIENCE

Periodico semestrale di informazione scientifica

Reg. del Tribunale di Roma n. 27/2018 del 08/02/2018.

DIRETTORE RESPONSABILEEugenio Francesco Valenzi

REDAZIONECarlo Bianchini

SEGRETERIA SCIENTIFICAChiara DegirolamoPriscilla De Rosa

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EDITORELetscom E3 SrlVia Archimede, 10 - Roma 00197

CONTATTI DI REDAZIONEVia della Bufalotta, 374 - 00139 RomaPresso TecnoCenter TalentiPalazzina E - III° pianoredazione@recjournal.comtel. +39 06 91 50 27 90

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Finito di stampare a luglio 2018 da:

PRESENTAZIONE

Rec Journal è un periodico di informazione scientifica pubblicato sia in for-mato di stampa (cartacea e digitale) che in formato telematico, disponibile all’indirizzo www.recjournal.comSi tratta di una pubblicazione, a cadenza semestrale, orientata all’aggior-namento professionale in riferimento ad argomenti medico-scientifici tra-sversali a differenti specialità cliniche.In particolare la rivista pubblica revisioni critiche di materiale già divulga-to, con una valutazione della letteratura più completa, critica e obiettiva possibile. All’interno di ogni numero, divise per aree specifiche dedicate ad una par-ticolare disciplina, potranno trovare spazio rubriche di aggiornamento, linee guida, casi clinici, report congressuali, expert opinion e contributi di medicina narrativa, tutte focalizzate sulla Clinical Practice.

REC Journal si propone come veicolo di informazione e formazione:• versatile, in quanto diretto trasversalmente a diversi target;• efficace, perché basato sull’Evidence Based Medicine (EBM);• immediato, perché facilmente fruibile per la tipologia di pubblicazioni.

Perché REC...

Reinterpretando il concetto di “Recording”, nel significato letterale di re-gistrazione, proponiamo uno strumento editoriale che sia in grado di os-servare a 360 gradi il complesso panorama salute e acquisisca in maniera immediata le evidenze e le esperienze per riportarle nella pratica clinica.

SOMMARIO

Editoriale

Il trasferimento dei risultati della ricerca scientifica nella pratica clinica

Laura Amato, Simona Vecchi, Marina Davoli

4

Numero 1 - Anno 2018

3

RERECORDING EVIDENCE AND CLINICAL EXPERIENCE

3

Editoriale

Cari Lettori,

siamo lieti di presentarvi il primo numero del nostro periodico REC Journal che, attraverso il contributo di esperti in epidemiologia, ricerca clinica ed editoria, si propone come veicolo di formazione ed informazione basato sul nuovo

paradigma della Evidence Based Medicine, per il trasferimento dei risultati della ricerca scientifica nella pratica clinica. Questo tema di grande attualità vuole essere per noi un manifesto di linea editoriale ed una guida nella selezione dei contenuti delle prossime uscite, che saranno riferiti a patologie e aree terapeutiche di grande attualità ed interesse.

Dalla fine del secolo scorso, con precisione dal 1992, data di pubblicazione dell’articolo manifesto su JAMA, si è andato ad affermare il concetto della Evidence Based Medicine, in acronimo EBM, tradotto in italiano con Medicina Basata sull’Evidenza. Con esso è stato intro-dotto e poi sviluppato il concetto della buona pratica clinica (Good Clinical Practice, GCP) basata su evidenze statisticamente comprovate, provenienti da studi clinici e da Linee Guida, come supporto al processo di diagnosi, prognosi e valutazione dell’efficacia dei trattamenti. L’applicazione dei principi della EBM e della GCP ha quindi come scopo finale quello di affinare i criteri di appropriatezza diagnostica e tera-peutica del clinico per garantire un maggiore beneficio per il paziente.

In senso lato, il concetto di Good Clinical Practice deve oggi essere applicato trasversalmente dagli operatori presenti nel panorama salute e l’appropriato intervento viene richiesto non solo ai medici, ma a tutto il personale sanitario come infermieri, fisioterapisti, nutrizionisti, farmacisti, compresi infine gli amministratori, enti ed istituzioni sanitarie fino ai pazienti.

Oggi, a più di quindici anni di distanza dalla pubblicazione dell’articolo su JAMA, emerge l’esigenza di superare i limiti della EBM in termini di applicabilità alla pratica clinica. In tal senso, uno degli ostacoli più significativi è rappresentato dall’eccessivo proliferare della letteratura scientifica e dalla conseguente difficoltà di classificazione e valutazione della stessa in un quadro d’insieme, che ne favorisca la fruizione da parte della classe medica e non solo. In queste condizioni, esiste il rischio concreto di praticare una fredda applicazione di algoritmi terapeutici e calcoli statistici, perdendo di vista il paziente e la sua prospettiva individuale.

È necessario che strumenti consolidati che già rispondono ai requisiti della EBM, quali le Linee Guida, tengano conto anche dell’applicabilità e sostenibilità delle Raccomandazioni. Inoltre, si fa sempre più strada l’esigenza di conciliare il concetto di medicina di precisione, emerso negli ultimi anni, con un approccio scientifico e rigoroso che però non tiene conto dell’unicità di ogni paziente. Il superamento di questo contrasto apparente, permetterà di curare non più solo la patologia, ma piuttosto la persona, nella sua complessità ed unicità, orientandosi quindi verso il paziente, “quel paziente”.

Seguendo questa innovativa traccia, in termini di applicabilità della EBM alla pratica clinica e della sua accessibilità e diffusione capillare, ab-biamo disegnato la nostra proposta editoriale REC Journal. La rivista vuole proporsi come strumento versatile, in grado di offrire un quadro d’insieme efficace ed immediato sugli ultimi aggiornamenti in medicina, per informare la classe medica e non solo sulle maggiori evidenze nelle aree cliniche emergenti e offrire spunti per approfondimenti successivi.

Buona lettura.

Il Direttore Responsabile

4

Oggigiorno i sistemi sanitari offrono una vasta gamma di inter-venti e di tecnologie la cui rilevanza per migliorare le condizio-

ni di salute della popolazione è spesso incerta. Anche per questo, prendere decisioni tempestive, supportate dalle migliori prove, tenendo conto di tutte le dimensioni necessarie per la loro formu-lazione, è piuttosto difficile. Vent’anni fa, la politica e la pratica si basavano principalmente sull’opinione degli esperti che ricercavano le prove scientifiche soprattutto per sostenere i loro punti di vista.1 In molti casi, grazie all’esperienza ed alla saggezza, queste opinioni potevano benissimo essere corrette. Tuttavia, a volte sia le opinioni degli esperti che le pratiche cliniche consolidate sulla base dell’e-sperienza erano in contrasto rispetto alle migliori prove scientifiche disponibili.1

All’inizio degli anni ‘90, nasce il movimento della medicina basata sulle prove meglio conosciuto come EBM (Evidence Based Medici-ne), con lo scopo di offrire la possibilità, a chi a vario titolo si occupa di sanità, di basare le proprie scelte su prove scientifiche, sistemati-camente ricercate e valutate in modo critico e trasparente.2,3

All’inizio, e non solo, molti clinici erano perplessi rispetto a quest’ap-proccio, preoccupati che la scelta delle cure sarebbe stata dettata dai numeri. Queste preoccupazioni hanno persistito a lungo nono-stante ogni sforzo da parte di coloro che lavorano veramente nel campo, di rassicurare i medici e i responsabili politici che l’EBM non vuole sostituire la saggezza dell’esperienza clinica, ma essere di supporto ad essa attraverso una valutazione rigorosa della qualità delle prove disponibili.4 Tutti questi criteri dovrebbero essere tenuti presenti quando si prende una decisione terapeutica, elementi che hanno tutti eguale dignità ed importanza (Figura 1).

Figura 1. Criteri da seguire per riportare l’EBM nella pratica clinica. EBM, Evidence Based Medicine.

EvidenzePreferenze

Esperienza

Costi e

scientifichedel

paziente

clinica

risorse

Decisioneterapeutica

Il trasferimento dei risultati della ricerca scientifica nella pratica clinica

Laura Amato1, Simona Vecchi1, Marina Davoli11Dipartimento di Epidemiologia del Servizio Sanitario Regionale del Lazio-ASL Roma 1

Introduzione

La EBM costituisce un approccio alla pratica clinica dove le decisioni terapeutiche sca-turiscono dall’integrazione tra l’esperienza

del medico e l’utilizzo coscienzioso, esplicito e giudizioso delle migliori evidenze scientifiche di-sponibili, mediate dalle preferenze del paziente.

Numero 1 - Anno 2018

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La notevole quantità di letteratura disponibile, talvolta contraddit-toria o presentata in un modo poco fruibile, contribuisce alla com-plessità del processo decisionale. I clinici, ma anche chi istituzio-nalmente è coinvolto nel quotidiano in scelte strategiche in tema di salute, sono spesso oberati di lavoro, hanno poco tempo disponibile per l’aggiornamento e certo non possono orientarsi facilmente nella giungla delle pubblicazioni. Se è difficile rimanere aggiornati, ancor di più lo è distinguere le informazioni attendibili da quelle che lo sono meno, valutare cioè la qualità degli studi e quindi il grado di validità dei risultati presentati. Numerosi sono i rischi di distorsione che gli studi possono presentare e questo è vero anche per gli studi controllati randomizzati che, per lungo tempo, sono stati considerati il gold standard. Infine, nonostante la mole di letteratura disponibi-le, spesso mancano studi che rispondano a domande rilevanti per i decisori.9 È stato dimostrato infatti che i clinici formulano gene-

Sebbene le conoscenze scientifiche rappresentino uno solo degli elementi in grado d’influenzare la decisione del clinico, la cui im-

portanza non va sottovalutata, l’esperienza dimostra come troppo spesso esse non vengano prese in considerazione nella scelta tera-peutica.5,6 Per quanto possa apparire paradossale, tra i fattori che rendono difficile rimanere aggiornati e prendere decisioni basate sulle prove, dobbiamo considerare in primo luogo la grande quan-tità di letteratura disponibile: il numero delle riviste medico-scien-

ralmente da 10 a 15 quesiti di ricerca al giorno10 e che 2/3 di tali quesiti non ottengono risposte.11,12

È dunque spesso difficile scegliere tra le numerose opzioni disponi-bili, tenendo conto che:

• la maggior parte dei pazienti sovrastima i benefici degli inter-venti sanitari e ne sottovaluta i rischi;

• ogni soggetto coinvolto nella decisione (clinici, personale sa-nitario, pazienti, familiari, decisori etc.) può avere preferenze diverse ed è portatore di interessi ed esigenze che spesso non coincidono tra loro.

In sintesi, mentre c’è ormai un accordo unanime sul fatto che le decisioni in tema di salute debbano essere prese sulla base di evi-

tifiche indicizzate sulle più importanti banche dati internazionali è vicino a trentamila e la quantità di periodici ed articoli aumenta ogni anno a un ritmo superiore al 3% (Figura 2).7 Basti pensare che ogni giorno vengono pubblicati circa 75 trial. Su uno stesso argomento spesso vengono condotti e pubblicati molti studi, a volte con risultati contraddittori;8 inoltre, l’accesso alle pubblicazioni scientifiche e la comprensione delle stesse sono spesso difficili per chi non è un addetto ai lavori.

Figura 2. MEDLINE: articoli in lingua inglese pubblicati ogni anno dal 1980 al 2011.

1980

900000

800000

700000

600000

500000

400000

300000

200000

100000

0

1985

1990

1995

2000

2005

1981

1986

1991

1996

2001

2006

1982

1987

1992

1997

2002

2007

1983

1988

1993

1998

2003

2008

2010

1984

1989

1994

1999

2004

2009

2011

Anni

Num

ero

di a

rtic

oli

Espansione del volume della letteratura

Trasferimento dei risultati dalla ricerca alla pratica clinica

denze solide, è sempre più complesso sintetizzare le prove deri-vanti dalla ricerca per garantire, a chi deve farne uso, la fruibilità dei risultati. Con il termine prove intendiamo in primo luogo i risultati di studi che valutano l’efficacia e la sicurezza delle terapie, delle strategie diagnostiche, dei programmi di riabilitazione e di prevenzione messi in atto per promuovere e migliorare la salute del malato o, comunque, per alleviarne le sofferenze. Le prove sono dunque l’elemento cardine su cui dovrebbero basarsi le decisioni relative all’efficacia e alla sicurezza o, al contrario, all’inefficacia o al possibile danno degli interventi sanitari.

Bisognerebbe favorire una riflessione onesta ed equilibrata sui molti problemi sostanziali che influenzano l’ambiente della ricerca.9,15 Al fine di evitare sprechi di risorse, sarebbe necessario uno sforzo per individuare le priorità della ricerca finalizzato a produrre output pertinenti, utilizzabili e trasferibili. In sintesi, i decison maker hanno bisogno di prove affidabili e di consapevolezza su quali siano gli interventi che apportano reali benefici, quelli che recano danni e/o hanno pochi se non nulli effetti.

Selezione e valutazione critica delle evidenze

Per ottenere i risultati argomentati nel paragrafo precedente, non si può prescindere da una rigorosa e trasparente selezione e

valutazione della qualità della ricerca. Viviamo tempi in cui l’offerta di trattamenti, farmacologici e non, è in continua evoluzione. Quoti-dianamente ci vengono proposte terapie “nuove” e potenzialmente migliori, sempre più sofisticate e addirittura a volte centrate sulle esigenze del singolo paziente. Basti pensare allo sviluppo della me-dicina di precisione che sta suscitando molto interesse e su cui si stanno investendo molte risorse. L’innovazione in medicina, ma non solo, è importante e i nuovi farmaci/device spesso rappresentano una risorsa determinante per combattere le malattie e migliorare le condizioni di vita dei pazienti. Non sempre, però, ad una novità corrisponde una reale innovazione. Se si vogliono ottenere informa-zioni attendibili, è necessaria una ricerca esaustiva della letteratura ed una valutazione trasparente e rigorosa delle prove disponibili. È necessario utilizzare una metodologia rigorosa nel raccogliere le evidenze, essendo ormai dimostrato che gli studi con risultati nega-tivi hanno minore probabilità di essere pubblicati tempestivamente su riviste internazionalmente riconosciute, come di essere eviden-ziati nelle presentazioni a convegni o nelle citazioni bibliografiche. Al contrario, in una revisione sistematica16 è stato dimostrato che

L’EBM si trova a vivere “tempi interessanti”. Il dibattito degli ultimi anni è stato focalizzato principalmente sui limiti dell’EBM, ovvero sulla sua ridotta capacità di corrispondere alle aspettative attraver-so studi in grado di fornire risultati utili a beneficio di medici, pazien-ti, responsabili istituzionali, ricercatori e cittadini per scelte consa-pevoli in tema di salute.13 È ormai ampiamente riconosciuto, infatti, che una migliore fruibilità delle informazioni riguardanti prevenzione e salute favorisce l’evoluzione del rapporto medico-paziente, a be-neficio dell’efficacia terapeutica nel percorso di cura (Figura 3).14

tra gli abstract presentati ai congressi, quelli che si riferiscono a studi con risultati positivi hanno più probabilità di essere succes-sivamente pubblicati. Questo si traduce in una particolare forma di distorsione nota come publication bias: tale fenomeno fa sì che vengano sovrastimati gli effetti di un dato trattamento qualora si cercasse di riassumere i risultati di più studi su una determinata area d’intervento. Più esaustiva sarà la ricerca e meno si incorrerà in questo tipo di rischi. L’attendibilità di uno studio dipende principalmente da due fattori:

• la “validità interna”, che misura la “veridicità” tra due variabili senza introdurre contestualmente errori sistematici;

• la “validità esterna”, che misura la possibile “generalizzazio-ne” dei risultati presentati, ovvero la loro applicabilità anche a setting ed a pazienti diversi da quelli presi in considerazione dallo studio stesso.

Per quanto riguarda la validità “interna”, essa fa riferimento ad er-rori sistematici (bias) propri dello studio, che rappresentano una deviazione dalla “verità”. Tali distorsioni influiscono, di conseguen-za, sui risultati o sull’inferenza con una possibile sovra-stima o sot-tostima dell’effetto “vero” del trattamento. Uno dei principali rischi di distorsione “interna” riguarda i criteri di selezione della popolazione che spesso non corrispondono alle ca-ratteristiche dei pazienti comunemente trattati nella pratica clinica. Per gli studi controllati randomizzati esistono varie scale che ne mi-surano la qualità: probabilmente la più utilizzata è quella sviluppata dalla Cochrane.17 Si tratta di uno strumento che considera i cinque principali rischi di distorsione degli studi controllati randomizzati: selection bias, performance bias, detection bias, attrition bias e re-porting bias. In estrema sintesi:

Compliance quando il paziente segue tutte le raccomandazioni del medico senza una sua partecipazione alla decisione

Aderenza quando il paziente segue le raccomandazioni concordate con il medico

Persistenza aderenza al trattamento per tutto il tempo della durata della terapia

Concordanza relazione medico/paziente in cui sceglie insieme il trattamento accettabile da entrambi

Figura 3. Elementi chiave per la determinazione dell’efficacia terapeutica nella pratica clinica.

6Numero 1 - Anno 2018

7

• il selection bias si riferisce ai metodi utilizzati per la randomiz-zazione e per l’assegnazione in “cieco” ai bracci di trattamento;

• il performance bias fa riferimento ad eventuali problemi legati alla “cecità” sia dei partecipanti che dei ricercatori rispetto al trattamento che stanno assumendo/somministrando;

• il detection bias riguarda la “cecità” di coloro che devono va-lutare gli esiti dei trattamenti in studio;

• l’attrition bias considera i dati relativi alla perdita nel follow-up di una quota importante di pazienti originariamente inclusi o alle perdite asimmetriche nei due gruppi di trattamento;

• il reporting bias è relativo ai rischi legati ad una selettiva di-scussione dei risultati con omissione, nel reporting, di alcuni dati relativi ad esiti presi originariamente in considerazione nel

protocollo dello studio (Figura 4)La scala assegna un giudizio per ciascun rischio considerato in ter-mini di rischio alto, basso o poco chiaro.

Figura 4. Rischi di distorsione (bias) negli studi controllati randomizzati.

Bias Valutazione del bias Popolazione di riferimento

Randomizzazione

Gruppo d’intervento

Follow-up

Espostoall’intervento

Non espostoall’intervento

Gruppo di controllo

Follow-up

Selection

Esito Esito

Generazionedella sequenza

Occultamentodell’assegnazione

Performance Cecità delricercatore/partecipante

Detection Occultamento della valutazione degli esiti

AttritionIntention to treat

gestione del follow up

Reporting Presentazioneselettiva degli esiti

È possibile valutare la qualità anche di studi non randomizzati, seb-bene questo sia un esercizio decisamente più complesso. Le scale più utilizzate per valutare la qualità di questi studi sono: per gli studi di coorte e per gli studi caso-controllo, la New Castle Ottawa scale;18 per gli studi controllati prima-dopo e per le serie di casi interrotte, la scala sviluppata dal gruppo Cochrane EPOC.19 Infine, da tenere in grande considerazione quando si valuta la qualità di uno studio è la scelta degli esiti sulla base dei quali si valuta l’efficacia. Per “esito” o “outcome” si intende il “risultato finale” di un processo, che nel caso degli interventi sanitari, è il miglioramento dello stato di salute della persona o della popolazione. Le tipologie di esiti da valutare e le modalità per definirli e misurarli variano a seconda delle finalità, del

contesto specifico dei diversi studi, del livello di assistenza oggetto di valutazione, della patologia o condizione clinica in studio, nonché delle fonti dei dati disponibili. Qualsiasi studio deve esplicitamente darsi un obiettivo direttamente collegato al quesito di ricerca e iden-tificare gli esiti da misurare per valutare il raggiungimento o meno dell’obiettivo stesso.

La distorsione o BIAS è la deviazione si-stematica dai veri valori dell’effetto del trattamento, causata dall’aggiustamento

intenzionale o non intenzionale dei risultati. La distorsione può risultare anche da aspetti del disegno dello studio clinico, dal modo in cui questo è condotto o dal modo in cui i risultati vengono analizzati o valutati.

L’outcome clinico o esito è il risultato di un qualsiasi intervento terapeutico applicato al paziente, che può avere effetti a me-

dio-lungo termine sullo stato di salute dello stesso.

Trasferimento dei risultati dalla ricerca alla pratica clinica

La definizione degli esiti è un aspetto fondamentale perché uno stes-so esito può avere un valore diverso a seconda dei diversi soggetti interessati (medici, infermieri, farmacisti, decision maker, pazienti e loro familiari) e sarebbe opportuno tenere in considerazione i diversi punti di vista. Tuttavia, quando si tratta di determinare gli esiti da misurare in uno studio, la voce dei pazienti è sicuramente quella più trascurata. Di recente è stata posta una maggiore atten-zione per i cosiddetti Patient-Reported Outcome (PRO). I PRO fanno riferimento a metodologie strutturate e rigorose che permettono di chiedere in modo sistematico ai pazienti una valutazione del proprio stato di salute. Se tutti gli studi relativi ad una particolare condizione clinica utilizzassero gli stessi esiti per valutare l’efficacia o la sicu-rezza di un determinato intervento, i risultati sarebbero facilmente confrontabili e sintetizzabili e questo ridurrebbe lo spreco di risorse consentendo di utilizzare al meglio tutta la ricerca disponibile.

Questo è l’obiettivo di chi sta lavorando alla standardizzazione di set di misure di esito in rapporto alle diverse condizioni di malattia, come la collaborazione COMET (Core Outcome Measures in Effectiveness Trials, available at http://www.comet-initiative.org/). COMET è un pro-getto che ha l’obiettivo di definire set di esiti essenziali individuati da panel multidisciplinari che comprendono necessariamente anche pazienti. Tali esiti devono essere rilevanti per tutti i soggetti coinvolti e la speranza è che i ricercatori li utilizzino in tutti gli studi relativi alla specifica patologia indagata.

La Research synthesis e la valutazione complessiva dell’affidabilità delle prove

Più di vent’anni fa, professionisti nell’ambito dell’ostetricia inizia-rono a raccogliere le migliori prove scientifiche disponibili e a ri-

assumerne i risultati in revisioni sistematiche pubblicate elettronica-mente e costantemente aggiornate.2 Nasceva così la Collaborazione Cochrane (http://www.cochranelibrary.com). L’approccio Cochrane pone molta enfasi sul rigore metodologico, sull’indipendenza e sulla trasparenza del processo di produzione delle revisioni sistematiche. L’utilità di queste revisioni è largamente riconosciuta in alcuni Paesi, particolarmente il Regno Unito, il Canada e l’Australia che basano le loro scelte in politica sanitaria anche sulla base dei risultati del-le revisioni stesse. Anche per questo, la Cochrane sta investendo molte risorse per far sì che le revisioni prodotte non siano solo di buona qualità metodologica, ma anche rilevanti per tutte le diverse figure coinvolte nelle scelte sanitarie (clinici, personale sanitario, pazienti, decision maker e amministrativi, etc.). La disponibilità di sintesi aggiornate, che riferiscano i risultati cumulativi della ricerca relativi ad un determinato quesito clinico e che valutino la qualità delle prove disponibili, è molto utile a chi necessita di informazioni relative all’efficacia e sicurezza dei trattamenti. L’utilità delle revisio-

ni sistematiche è nella constatazione che gli studi singoli possono non essere rappresentativi dell’insieme delle evidenze e possono risultare fuorvianti. Le revisioni sistematiche includono un numero più ampio di pazienti (di fatto, la somma dei pazienti arruolati nei singoli studi inclusi nella revisione) e ciò potenzialmente aumenta la precisione dei risultati ottenuti. La sintesi delle prove disponibili e la valutazione della qualità dei singoli studi non possono, tuttavia, essere sufficienti per determi-nare il grado di confidenza che abbiamo nei risultati della ricerca. Quando si prendono decisioni relative alla salute, bisogna consi-derare anche altre dimensioni che sono importanti, tra queste: il rapporto costo-beneficio, l’impatto sulla società e sulla popolazione e i problemi di equità di accesso. Le informazioni relative a questi aspetti sono spesso carenti. Per far fronte a tali difficoltà e colma-re il divario tra i risultati della ricerca e la pratica clinico-decisio-nale sono stati sviluppati negli ultimi anni diversi strumenti per la sintesi e l’applicazione della ricerca, per esempio, le linee guida e i rapporti di Health Technology Assessment (HTA). Ad esempio, le linee guida rappresentano uno degli strumenti più utilizzati per supportare i professionisti sanitari nel processo decisionale sulla gestione appropriata di specifiche condizioni cliniche. Si tratta di raccomandazioni che dovrebbero essere sviluppate a partire dalla revisione sistematica della letteratura disponibile e prodotte da un panel multidisciplinare di professionisti liberi da conflitti di interes-se. È ampiamente diffusa la convinzione che le linee guida possano migliorare gli interventi sul piano della qualità, dell’appropriatezza e della costo-efficacia, tanto che grandi organizzazioni (World Health Organization-WHO, American Medical Association-AMA e il National Institute for Health and Care Excellence-NICE, etc.) si sono occupate di elaborare metodologie specifiche per lo sviluppo di linee guida. È essenziale infatti che le linee guida siano prodotte seguendo una metodologia rigorosa e trasparente, come quella messa a punto dal GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) Working Group, una rete internazionale di ricerca-tori nata nel 2000 proprio con l’obiettivo di rendere più sistematica l’analisi delle prove in medicina.

GRADE valuta in modo trasparente la qualità delle prove relative alle singole misure di esito considerate negli studi presi in considerazio-ne e quindi non si basa solo sulla validità dei singoli trial focalizzati su quell’esito. La qualità valutata non si riferisce solo a quella “inter-na” cioè legata ai rischi di distorsione dei singoli studi, ma è relativa a tutto il corpo delle prove (body of evidence) disponibili per quella misura di esito. Il metodo GRADE (www.gradeworkinggroup.org), nato nel 2000 attraverso una collaborazione informale di ricerca-tori con interesse a migliorare i sistemi di grading delle raccoman-dazioni cliniche, è presto diventato lo strumento di riferimento per la formulazione di raccomandazioni cliniche basate sulle evidenze:

8

COMET è un progetto che ha l’obiettivo di definire set di esiti essenziali individuati da panel multidisciplinari che comprendono

necessariamente anche pazienti.

Il gruppo GRADE nasce con lo scopo di de-finire un metodo rigoroso ed esplicito per la produzione di raccomandazioni in campo

terapeutico e diagnostico.

Numero 1 - Anno 2018

9

ad oggi più di 100 organizzazioni in 19 paesi in tutto il mondo supportano e/o utilizzano questo metodo. La principale forza in-novativa del GRADE20-23 è l’approccio strutturato e trasparente che scandisce il processo di produzione delle raccomandazioni cliniche. Questo iter virtuoso parte dalla valutazione delle evidenze sul bi-lancio rischio-beneficio, ma considera anche i valori e le preferenze di pazienti e società, integrandoli per la formulazione delle racco-

mandazioni. I passaggi fondamentali del processo sono (Figura 5):1. formulazione del quesito clinico;2. scelta degli esiti (outcome) più rilevanti per il paziente e valuta-zione della loro importanza;3. valutazione delle prove di efficacia e del bilancio beneficio-rischio;4. formulazione della forza della raccomandazione (tenendo conto delle preferenze di pazienti e società).

Figura 5. Panoramica del processo da seguire per produrre raccomandazioni utilizzando la metodologia GRADE. Tratta da 7.

Summary of findingse stima dell’effetto

di ciascun esito

Formulare un quesito

Sintesidelle evidenze

EtRFrameworkGRADEpro

Formulareraccomandazioni

Valutarel’importanza

relativa degli esiti

Raccomandazioni

A favore o contro(direzione)

Forte ocondizionata/debole

(forza)

Linee-guida

Costruirel’evidence profile

con Gradepro

Giudizio sullaqualità delle proveper ciascun esito

PICO

Low

Very low

High

Moderate

Graduare la qualitàcomplessità delle

prove

L’attendibilità delle prove secondo il metodo GRADE prevede: la va-lutazione della qualità per ogni singola misura di esito considerata rispetto al disegno dello studio (ad esempio RCT, studi di coorte, ecc.); possibili distorsioni presenti negli studi disponibili che valuta-no l’esito considerato (ad esempio modalità di assegnazione, ceci-

tà, follow-up); precisione dei risultati; corrispondenza e applicabilità dei risultati al PICO (Patient group Intervention treatment Compari-son Outcome) di interesse; coerenza fra i risultati di studi diversi.7 La Figura 6 riporta un esempio di tabella di sintesi comprendente la valutazione di tutti gli esiti considerati.

Certainty assessment N° of patients Effect

Certainty ImportanceN° ofstudies

Studydesign

Risk ofbias

Inconsistency Indirectness ImprecisionOther

considera-tions

SGAs,patients

with a newacute

depressionepisode

placeboRelative(95% CI)

Absolute(95% CI)

Dropout SGAs vs Placebo all studies

20randomised

trialsseriousa seriousb not serious not serious none

1349/4259(31.7%)

855/2599(32.9%)

RR 1.01(0.90 to

1.14)

3 moreper 1.000(from 33

fewer to 46 more)

LOW

Number of patients respondent to the treatment SGAs vs Placebo all studies

20randomised

trialsseriousc not serious not serious not serious

publication bias

strongly suspected

2339/4027(58.1%)

926/2448(39.6%)

RR 1.44(1.33 to

1.56)

174 more per 1.000 (from 131 more to

222 more)

LOW

Figura 6. Esempio di tabella finale per valutazione della qualità secondo il metodo GRADE.

Tutti questi supporti dovrebbero rendere più facile il processo decisionale favorendone contemporaneamente la trasparenza (Figura 7).

Trasferimento dei risultati dalla ricerca alla pratica clinica

Figura 7. Iter di definizione del processo GRADE. Tratta da 7.

Definizionedei criteri

decisionali

Sintesi delleprove

Valutazionedella qualitàdelle prove

Decisione

10

Come ridurre il gap tra risultati della ricerca e pratica clinica.

Nonostante i progressi in termini di definizione e standardizza-zione delle evidenze cliniche, persiste un gap tra ricerca e pra-

tica, e il processo decisionale è ancora spesso guidato da fattori contingenti piuttosto che da una valutazione trasparente delle evi-denze disponibili. Per diversi motivi, i risultati prodotti dalla ricerca sanitaria non vengono sempre trasferiti nella pratica reale.24 Nel 2009 Chalmers e Glasziou9 hanno identificato alcune delle principali fonti di spreco evitabile nella ricerca biomedica. È stato stimato che per effetto cumulativo circa l’85% degli investimenti in ricerca vada sprecato. Nel 2011, Alessandro Liberati in un editoriale di Lancet ha evidenziato quanto sia forte la necessità di riorientare l’agen-da di ricerca verso questioni di elevata rilevanza per l’assistenza clinica.25 Sarebbe utile indagare sui fattori associati alla corretta interpretazione dei dati della ricerca da parte del servizio sanitario e identificare indicatori specifici in grado di prevedere l’impatto re-ale degli studi finanziati con fondi pubblici. Nello stesso articolo del 2011, Alessandro Liberati, colui che forse più di tutti ha contribuito a diffondere la cultura EBM nel nostro Paese, ha evidenziato che, quando si riflette sul ruolo e sul contributo dell’EBM, le questioni che dovrebbero essere considerate riguardano principalmente due temi: come e con quali metodologie valutare l’impatto della ricerca e come evitare di cadere nella trappola semplicistica di presumere che una buona ricerca di per sé possa cambiare la pratica clinica, trascuran-do la complessità del “percorso di trasferimento della conoscenza”.

È ampiamente riconosciuto che la ricerca è un investimento fonda-mentale per migliorare la cura dei pazienti, promuovere l’innovazio-ne, migliorare le conoscenze e favorire lo sviluppo sociale ed eco-nomico. Tuttavia, per definizione, le attività di ricerca sono rischiose ed il loro ritorno in termini di miglioramento delle cure è altamente imprevedibile. Come valutare l’impatto della ricerca e quanto essa restituisca in termini di miglioramento della salute a fronte dei fondi per essa spesi (pay back) è una questione di crescente interesse in tutto il mondo e ci sono stati diversi tentativi di definirlo a livello concettuale e pratico. In realtà, a tutt’oggi non esiste ancora un metodo comune per valutare tale impatto e qualsiasi tentativo di aumentare l’efficacia del sistema e assicurare la qualità del moni-toraggio dovrebbe essere ben accolto sia dai ricercatori che dai finanziatori la ricerca stessa. Sarebbe quindi necessario, al fine di evitare sprechi economici e di risorse, uno sforzo per individuare le priorità di ricerca basato sulla capacità di produrre output pertinen-ti, utilizzabili e trasferibili.

In conclusione, occorrerebbe riformulare un nuovo paradigma in grado di superare i limiti, emersi negli ultimi anni, in termini di ap-plicabilità della EBM alla pratica clinica e della sua accessibilità per una diffusione più capillare. In questo senso si evidenzia anche l’u-tilità di strumenti editoriali agili, in grado di riportare in un quadro d’insieme sintetico gli aggiornamenti in letteratura e le esperienze cliniche concrete, per informare tempestivamente la classe medica sulle evidenze rilevanti nelle aree cliniche emergenti.

Numero 1 - Anno 2018

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Bibliografia

Trasferimento dei risultati dalla ricerca alla pratica clinica

RERECORDING EVIDENCE AND CLINICAL EXPERIENCE

Luglio 2018 │ Numero 1 │ Periodico semestrale di informazione scientifica │ www.recjournal.com