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Luglio 2003 Volume 3 Numero 3 Trends in Medicine 163

Rassegna

Razionale per l’utilizzo della gemcitabina neltrattamento del carcinoma mammario

Nicola Silvestris1, Serena DiCosimo1, N. Locopo2, ModestoD’Aprile1, Vito Lorusso3

1Unità Operativa di Oncologia Medica,Centro Oncologico “Giorgio Porfiri” -Latina2Unità Operativa di Oncologia Medica,Ospedale “San Filippo Neri” - Roma3Unità Operativa di Oncologia Medica,Istituto Oncologico - Bari

Vito LorussoUnità Operativa di Oncologia MedicaIstituto Oncologico di BariVia Amendola, 20970126 BariTel: 080 5555257E-mail: [email protected]

Key words:breast cancergemcitabine

Allo stato attuale esistono numerosi schemi terapeutici per il cancro della mammella. Tuttavia, la storia clinicadelle forme metastatiche e localmente avanzate non è influenzata dai trattamenti convenzionali. Ne consegueche il rapporto fra benefici ed effetti collaterali deve essere attentamente valutato. Numerosi studi di fase I eII hanno dimostrato efficacia e tollerabilità di gemcitabina, da sola o in combinazione (vinorelbina, antracicli-ne, cisplatino, taxani) in questa sottopopolazione. In conseguenza di questi primi risultati è auspicabile allesti-re studi di fase III, in cui gemcitabina sia paragonata ai trattamenti standard. Infine, la combinazione di questamolecola con nuovi chemioterapici o con bioterapici è fortemente auspicata.

Rationale for using gemcitabine in treating breast cancer

SummaryMany active cytotoxic drugs and several regimens currently exist for breast cancer therapy. However, theseconventional treatments have not changed the clinical course in locally advanced and metastatic forms. As aconsequence, the balance between chemotherapy-induced side effects and benefits attributable to cancer-related symptom relief needs careful consideration. Numerous Stage I and II clinical trials have confirmed theefficacy and tolerability of nucleoside analogue gemcitabine alone or combined with other drugs (i.e. vinorel-bine, anthracyclines, cisplatin, taxanes) in this patient subset. Indeed, these results clear the way for Stage IIItrials of gemcitabine combinations vis-à-vis standard regimens. Lastly, synergistic combinations with biologicaltherapies or new chemotherapeutic agents would be recommended.

Silvestris N, Di Cosimo S, Locopo N, et al. Rationale for the use of gemcitabine in treating breast cancer. TrendsMed 2003; 3(2):163-173.© 2003 Pharma Project Group srl

Il carcinoma mammario rap-presenta la seconda causa di

morte per neoplasia nelle don-ne occidentali con 205.000 nuo-vi casi e 40.000 decessi attesinegli Stati Uniti nel 20021. Nellepazienti con malattia localizza-ta, la chemioterapia e l’ormono-terapia consentono di ottenereun miglioramento della soprav-vivenza2. Al contrario, nelle for-me recidivate o metastatiche oquelle che si manifestano in for-ma avanzata già alla diagnosi, iregimi polichemioterapici con-tenenti antracicline riescono adottenere una percentuale di ri-sposte obiettive (RO) e comple-te (RC) rispettivamente del 50-60% e del 10-20%, pur in assen-za di un impatto significativosulla prognosi e sulla sopravvi-

venza che rimane di soli 18-24mesi3.L’identificazione di nuovi far-maci in grado di migliorare ladurata e la qualità della vita del-le donne con carcinoma mam-mario avanzato rappresenta at-tualmente uno degli scopi dellaricerca clinica oncologica. Lagemcitabina è un analogo nucle-osidico (2’,2’difluoro-desossici-tidina) progressivamente defo-sforilato a livello intracellulare adopera dell’enzima desossicitidi-na chinasi con formazione dicomplessi di- e tri-fosfato adattività citotossica. In particola-re, la gemcitabina di-fosfato ini-bisce l’enzima ribonucleotideredattasi, necessario per la sin-tesi del DNA, mentre la formatri-fosfato compete con la de-

N. Silvestris, S. Di Cosimo, N. Locopo, et al.

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sossicitidina trifosfato nella suafase di incorporazione nel DNAcon conseguente arresto dellasintesi dell’acido nucleico4. Lagemcitabina ha dimostrato diessere ben tollerata ed attiva inuna serie di neoplasie come ilcarcinoma polmonare, il carci-noma della vescica, il carcinomadel pancreas ed il carcinomaovarico. L’efficacia e la tollera-bilità della gemcitabina nel trat-tamento del carcinoma mamma-rio sono state messe in eviden-za in una serie di studi di fase I/II sia in monochemioterapia chein polichemioterapia. In questareview sono stati presi in consi-derazione i più importanti lavo-ri scientifici che hanno impiega-to la gemcitabina nel trattamen-to del carcinoma mammario alloscopo di offrire un quadro com-pleto degli studi effettuati e de-finire il ruolo che il farmaco haattualmente nel trattamento diquesta neoplasia.

Gemcitabina inmonochemioterapia

Studi di fase INell’unico studio di fase I con-dotto da Abruzzese et al.5 nelcarcinoma mammario, la dosemassima tollerata (DMT), som-ministrando il farmaco in infu-sione di 30 minuti per 3 setti-mane consecutive ogni 28 gior-ni, è stata di 790 mg/m2. Latrombocitopenia e l’anemiasono state le principali tossicitàdose limitante (TDL). E’ impor-tante sottolineare che l’impiegodello stesso schema ma con unadurata maggiore dell’infusionedella gemcitabina (6 ore) hacomportato una significativa ridu-zione della DMT (250 mg/m2)6.

Studi di fase IIIn uno dei primi trial riportatiin letteratura, Carmichael et al.hanno somministrato a 44 pa-

zienti con carcinoma mamma-rio localmente avanzato o me-tastatico la gemcitabina alla dosedi 800 mg/m2 per 3 settimaneconsecutive ogni 4. Nei 40 casivalutabili la percentuale di RO èstata del 25% con 3 RC e 7 ri-sposte parziali (RP) ed una so-pravvivenza mediana (SM), nel-le pazienti responsive, di 18,6mesi. La tollerabilità di questoschema è stata buona con la neu-tropenia di grado 3 e 4 che si èmanifestata nel 23,3% e 7% ri-spettivamente e 2 casi di tossi-cità non ematologica di grado 4(infezione e nausea/vomito)7.Blackstein et al. hanno confer-mato l’attività antitumorale e latollerabilità del farmaco alla dosedi 1200 mg/m2 nei giorni 1-8-15 ogni 4 settimane in uno stu-dio condotto su 39 pazienti nonsottoposte in precedenza a che-mioterapia8. Nei 35 casi valuta-bili sono state osservate 2 RC e11 RP con una percentuale diRO del 37,1%, una SM ed untempo mediano alla progressio-ne (TMP) rispettivamente di21,1 e 5,1 mesi. Anche a questodosaggio più elevato il farmacoè stato ben tollerato (tossicità digrado 4 in un solo caso di sep-si). Al contrario, Possinger et al.hanno somministrato la gemci-tabina al dosaggio di 1000 mg/m2 secondo lo schema mensileprecedentemente riportato in 42pazienti pretrattate ottenendo il14,3% di RO con una SM di 23,5mesi ed un TMP di 3,8 mesi9.Tossicità di grado 3 e 4 hannocompreso la neutropenia(14,6% e 4,9%), la trombocito-penia (4,8% e 0%), la nausea edil vomito (12,2% e 2,4%) e ladiarrea (2,4% e 0%). Nello stu-dio condotto da Brodowicz et al.in 24 pazienti con malattia me-tastatica, la gemcitabina è statautilizzata in II (6 pazienti) e IIIlinea (18 pazienti) al dosaggio di1250 mg/m2 (giorni 1-8-15 ogni

4 settimane) ottenendo 1 RC (te-rapia di III linea) e 3 RP (2 nellepazienti in trattamento di II li-nea) con una percentuale di ROdel 16% ed una SM di 8,1 mesi10.Trombocitopenia di grado 4 èstata osservata in 4 pazienti.Spielmann et al. hanno utilizza-to il farmaco al dosaggio di 1200mg/m2 per 3 settimane conse-cutive ogni 28 giorni quale tera-pia di II linea in 47 donne concarcinoma mammario metasta-tico11. Nei 41 casi valutabili è sta-ta osservata una percentuale diRO del 29% (4 RC e 8 RP) conuna SM di 18,6 mesi ed una solatossicità di grado 4 (neutrope-nia). L’efficacia della gemcitabi-na alla dose di 850 mg/m2 per 3settimane ogni 4 nel carcinomamammario in progressionedopo chemioterapia palliativacon doxorubicina e paclitaxel èstata recentemente riportata daRha et al. Nei 20 casi valutabilisono state osservate 1 RC e 5RP con una percentuale di ROdel 30%12. Anche in questo casole principali tossicità sono stateematologiche ed hanno compre-so leucopenia e trombocitope-nia di grado 3-4 rispettivamentein 4 e 3 pazienti.In conclusione, i risultati di que-sti studi, riportati nella tabella 1,dimostrano come la gemcitabi-na sia attiva in donne con carci-noma mammario metastaticopretrattate o non pretrattate epermetta di ottenere percentualidi RO che vanno dal 12% al 38%con una buona tollerabilità.

Gemcitabina piùvinorelbina

Studi di fase I-IIIn 22 donne con carcinomamammario metastatico pretrat-tato, Mariani et al.13 hanno som-ministrato gemcitabina e vino-relbina in prima ed ottava gior-nata ogni 3 settimane osservan-

Razionale per l’utilizzo della gemcitabina nel trattamento del carcinoma mammario


RO: risposta obiettiva; RC: risposta completa; TMP: tempo mediano alla progressione

Tabella 1. Gemcitabina in monochemioterapia: principali studi di fase II.Autore

Carmichaelet al.7

Blacksteinet al.8

Possingeret al.9

Brodowiczet al.10

Spielmannet al.11

Rha etal.12

Dosaggio

800 mg/m2

gg 1-8-15 q 28

1200 mg/m2

gg 1-8-15 q 28

1000 mg/m2

gg 1-8-15 q 28

1250 mg/m2

gg 1-8-15 q 28

1200 mg/m2

gg 1-8-15 q 28

850 mg/m2

gg 1-8-15 q 28

N. paz.valutabili

40

35

42

24

41

20

RO (%)/RC (%)

25/7,5

37,1/5,7

14,3/0

16/4,1

28/9,7

30/5

TMP(mesi)

13,5

5,1

3,8

3,6

8,1

7

Tossicità di grado 3-4

Grado 3: neutropenia (23,3%),nausea/vomito (25%)Grado 4: neutropenia (7%).

Grado 3: neutropenia (30,3 %),leucopenia (12,1%), anemia (9,1%),trombocitopenia (6,3%), nausea/vomito (10,3%)Grado 4: dispnea (2,6%), infezione(2,6%).

Grado 3: neutropenia (14,6%),trombocitopenia (4,8%), nausea/vomito (12,2%), diarrea (2,4%)Grado 4: neutropenia (4,9%),nausea/vomito (2,4%).

Grado 3: leucopenia (16%), anemia(8%), trombocitopenia (4%)Grado 4: trombocitopenia (4%).

Grado 3: neutropenia (30%),trombocitopenia (7%), anemia(2,3%), reazione allergica (2,3%)Grado 4: neutropenia (2,3%).

Grado 3-4: leucopenia (20%),trombocitopenia (15%), anemia(5%)

do una dose massima tollerata(DMT) rispettivamente di 1200mg/m2 e 30 mg/m2. La trom-bocitopenia è stata la TDL,mentre la neutropenia di grado3 è stata evidenziata in 7 casi(32%). Nella fase II dello stu-dio gli Autori hanno ottenuto,nei 27 casi valutabili, una per-centuale di RO del 22% (2 RC e4 RP) con una SM di 20 mesi.Le principali tossicità di grado3 o 4 hanno compreso la neu-tropenia (55,5%) e la tromboci-topenia (7,4%). In un altro stu-dio di fase I-II, le DMT ripor-tate da Morabito et al. sono sta-te 800 mg/m2 e 25 mg/m2 ri-spettivamente per la gemcitabi-na e la vinorelbina (entrambi ifarmaci venivano somministra-ti in prima e ottava giornata ogni

3 settimane). Nella fase II dellostudio, condotto su 50 pazienticon malattia in progressionedopo antracicline e/o taxani,questo schema ha consentito diottenere 4 RC (8%) e 17 RP(34%) con una percentuale diRO del 42%14. Neutropenia digrado 4 ed anemia di grado 3sono state osservate rispettiva-mente in 3 (6%) e 4 (8%) pa-zienti.

Studi di fase IINicolaides et al. hanno utilizza-to la combinazione gemcitabi-na-vinorelbina (1000 mg/m2 -30 mg/m2 giorni 1-8 ogni 3 set-timane) in 31 donne con malat-tia metastatica in progressionedopo terapia di I linea con taxa-ni15. La percentuale di RO è sta-

ta del 22% (1 RC e 5 RP) conuna SM di 9,5 mesi. Le tossicitàdi grado 3 o 4 hanno compresola neutropenia (48%), la trom-bocitopenia (3%), l’ileo paraliti-co (3%) ed il rush cutaneo(10%). Ventisei pazienti conmalattia avanzata (6 non pretrat-tate) hanno ricevuto, nello stu-dio condotto da Gokmen et al.,l’associazione gemcitabina-vino-relbina (1200 mg/m2 - 30 mg/m2 giorni 1-8 ogni 3 settimane).Nei 22 casi valutabili la percen-tuale di RO è stata del 45% (2RC e 8 RP) con leucopenia etrombocitopenia di grado 3 o 4rispettivamente nel 31% e15%16. Uno schema differentedi trattamento (gemcitabina1000 mg/m2 giorni 1-8-15 + vi-norelbina 25 mg/m2 giorni 1-8



ogni 4 settimane) è stato utiliz-zato da Valenza et al. in 29 pa-zienti con malattia metastatica,ottenendo una percentuale diRO del 48% con leucopenia etrombocitopenia di grado 3 ri-spettivamente nel 48% e nel10% delle pazienti17. Uno sche-ma bisettimanale (gemcitabina1000 mg/m2 + vinorelbina 25mg/m2 giorni 1-15 ogni 4 setti-mane) è stato utilizzato in 50pazienti pretrattate con malattiaavanzata da Stathopoulos et al.18.La percentuale di RO è stata del54% (4 RC e 23 RP) con unaSM di 11,5 mesi e nessuna tos-sicità di grado 3 o 4. Haider etal. hanno utilizzato i due farma-ci in associazione a fattori di cre-scita granulocitari (G-CSF) in 60donne con carcinoma mamma-rio avanzato (45 non pretratta-te) secondo il seguente schema:gemcitabina 1000 mg/m2 gior-ni 1-15-21 + vinorelbina 40 mg/m2 giorni 1-21 + G-CSF (5 µg/

kg/die) dal 2° al 6° giorno e dal22° al 26° giorno di ogni cicloogni 35 giorni19. Le percentualidi RO nelle pazienti pretrattatee non pretrattate sono state ri-spettivamente del 40% e 55%.Neutropenia di grado 3 o 4 èstata riportata nel 18% dei casinonostante l’utilizzo dei fattoridi crescita.In conclusione, l’associazionegemcitabina-vinorelbina qualeterapia di II linea nel carcino-ma mammario appare una va-lida opportunità terapeuticaconsentendo di ottenere per-centuali di RO comprese tra il22% ed il 60% ed un profilo ditossicità accettabile (tabella 2).Tra i vari schemi proposti, i piùtollerati sono il classico sche-ma con entrambi i farmacisomministrati nei giorni 1-8ogni 21, oppure lo schema 1-14 che è certamente più tolle-rabile ma sulla cui efficacia siattendono ulteriori conferme.

E’ da scartare, infine, la som-ministrazione nei giorni 1-8-15per la sua tossicità.

Gemcitabina piùantracicline

Studi di fase ILuftuer et al. hanno sommini-strato questi due farmaci i gior-ni 1-8-15 ogni 4 settimane neltrattamento di I linea in pazien-ti con malattia metastatica (20).Mantenendo costante la poso-logia della gemcitabina (1000mg/m2), la DMT per l’epirubi-cina è risultata pari a 20 mg/m2.La neutropenia è stata la TDL.Rivera et al. hanno invece con-dotto uno studio di fase I nelquale 27 pazienti (21 pretratta-te e 6 non pretrattate) con car-cinoma mammario metastaticohanno ricevuto gemcitabina(giorni 1-8) in associazione adoxorubicina liposomiale (gior-no 1) ogni 3 settimane21. Le

Tabella 2. Gemcitabina + vinorelbina: principali studi di fase II.


Autore

Nicolaideset al.15

Gokmen etal.16

Valenza etal.17

Stathopouloset al.18

Haider etal.19

Dosaggio(gemcitabina +

vinorelbina)

1200 mg/m2 +30 mg/m2 gg 1-8

q 21

1200 mg/m2 +30 mg/m2

gg 1-8 q 21

1000 mg/m2 gg 1-8-15 + 25 mg/m2

gg 1-8 q 28

1000 mg/m2 +25 mg/m2 giorni

1-15 q 28

1000 mg/m2 gg1-15-21 + 40

mg/m2 gg 1-21+ G-CSF q 35

N. paz.valutabili

31

22

29

50

60

RO (%)/RC (%)

22/3,2

45/9

48/10,3

54/8

51,7/8,3

TMP(mesi)

3,5

5,5

6,8

6

8,1


Grado 3-4: neutropenia (48%),trombocitopenia (3%), ileoparalitico (3%), rash cutaneo(10%).

Grado 3-4: leucopenia (31%),trombocitopenia (15%)Grado 3: flebite (9%).

Grado 3: leucopenia (48%),trombocitopenia (10%).

Nessuna

Grado 3-4: leucopenia (13%),neutropenia (18%), anemia(3%), nausea/vomito (5%),stipsi (3%)



DMT per i due farmaci sono ri-sultate rispettivamente 800 mg/m2 e 24 mg/m2. Le TDL sonostate rappresentate dalla neutro-penia e dalla trombocitopenia.

Studi di fase IICampone et al. hanno sommi-nistrato la gemcitabina (1500mg/m2 giorni 1-8) in associazio-ne all’epirubicina (90 mg/m2

giorno 1) ogni 3 settimane in 20pazienti con malattia avanzata22.Per l’elevata incidenza di neutro-penia febbrile (90%), il dosag-gio della gemcitabina è stato ri-dotto a 1250 mg/m2 (giorni 1-4) ottenendo, nei 15 casi valuta-bili, una percentuale di RO del60% con 9 RP. Tuttavia, nono-stante questa riduzione di dosag-gio, la neutropenia di grado 3 o4 è stata osservata nel 64% deicasi. Perez-Manga et al. hannosomministrato la gemcitabina, aldosaggio di 800 mg/m2 (34 pa-zienti) o 1000 mg/m2 (6 pazien-ti) in associazione alla doxoru-bicina (25 mg/m2) i giorni 1-8-15 ogni 4 settimane, quale trat-tamento di I linea del carcino-ma mammario23. La percentua-le di RO è stata del 55% (3 RC e20 RP) con una SM di 27 mesied un TMP di 11,5 mesi. Leprincipali tossicità ematologichedi grado 3 e 4 hanno compresola neutropenia (45,2% e 21,4%)e la trombocitopenia (14,3% e2,4%). Sono stati inoltre ripor-tati emorragia (2,4%), infezione(2,4%) e febbre (2,4%) di grado4. Questi risultati hanno rappre-sentato il presupposto per l’im-piego dell’associazione doxoru-bicina e gemcitabina quale tera-pia neoadiuvante della malattialocalmente avanzata. In partico-lare, Gomez et al. hanno som-ministrato gemcitabina (1200mg/m2 giorni 1-8) in associazio-ne a doxorubicina (60 mg/m2

giorno 1) ogni 3 settimane, qualeterapia neoadiuvante in 39 don-

ne con carcinoma mammario instadio IIIb24. La percentuale diRO è stata del 95% (7 RC e 30RP) con il 71,8% di mastecto-mie. Anche in questo caso letossicità di grado 3 o 4 sono sta-te la neutropenia (28,2%), la leu-copenia (18%), la trombocito-penia (1,7%) e l’anemia (1,7%).

Gemcitabina piùcisplatino

Studi di fase IINagourney et al. hanno valutatola combinazione gemcitabina-cisplatino rispettivamente alladose di 750 mg/m2 e 30 mg/m2

nei gg 1-8 ogni 3 settimane inassociazione a G-CSF dal 9° al14° giorno in 31 pazienti pre-trattate25. Nei 30 casi valutabili,la percentuale di RO è stata del50% (3 RC e 12 RP) con neu-tropenia, trombocitopenia edanemia di grado 3 o 4 osservaterispettivamente nel 10%, 31% e4% dei cicli somministrati.Chaudhry et al. hanno utilizzatolo schema gemcitabina-cisplati-no alla dose rispettivamente di1000 mg/m2 e 25 mg/m2 giorni1-8-15 ogni 4 settimane, qualeterapia di III linea in 28 donnecon malattia metastatica26. Lapercentuale di RO è stata del39,3% con una RC. Le tossicitàdi grado 4 hanno compreso laneutropenia (9%) e la trombo-citopenia (11,8%). Utilizzandolo stesso schema, Burch et al.hanno ottenuto, in 21 donnecon malattia metastatica, il 29%di RO. La tossicità ematologicaè stata la più rilevante, con neu-tropenia e piastrinopenia di gra-do 3 e 4, rispettivamente del38% e 43% e del 24% e 38%27.Uno schema differente è statoutilizzato da Doroshow et al. in55 pazienti 31 delle quali prece-dentemente pluritrattate28. Inquesto caso la gemcitabina(1000 mg/m2) è stata sommini-

strata i giorni 2-8 in associazio-ne a cisplatino (25 mg/m2 gior-ni 1-4) ogni 3 settimane. In que-sto studio gli Autori hanno sud-diviso le pazienti in molto o pocopretrattate a seconda del nume-ro delle linee chemioterapichesomministrate in precedenza.Nelle pazienti molto pretrattatela percentuale di RO è stata del26% (2 RC e 4 RP) mentre inquelle poco pretrattate del 43%(2 RC e 7 RP). La tossicità digrado 3 o 4, piuttosto rilevantein entrambi i gruppi, ha com-preso la neutropenia (78%), latrombocitopenia (70%) e l’ane-mia (45%). Lo studio condottoda Ruiz et al. è l’unico nel qualela combinazione gemcitabina(1200 mg/m2 giorni 1-8) -cispla-tino (75 mg/m2 giorno 1) ogni3 settimane è stata valutata neltrattamento di I linea in 31 don-ne con malattia metastatica29. Lapercentuale di RO è stata del80% con 4 RC e neutropenia digrado 3 o 4 nel 20% dei ciclisomministrati.In conclusione, l’associazionegemcitabina-cisplatino, puravendo dimostrato un certo gra-do di attività nel trattamento diII linea delle pazienti affette dacarcinoma mammario avanzato,risulta gravato da notevole tos-sicità a livello ematologico ed èpertanto un trattamento da uti-lizzare solo in casi selezionati. Alcontrario, la buona efficacia e lalimitata tossicità dimostrate in Ilinea potrebbero suggerirnel’impiego più frequente qualetrattamento alternativo ai regi-mi con antracicline.

Gemcitabina piùdocetaxel

Studi di fase INello studio condotto da Ri-schin et al. le DMT osservate conquesta combinazione di farma-ci sono risultate rispettivamen-



te 1200 mg/m2 per la gemcita-bina (giorni 1-8) e 100 mg/m2

per il docetaxel (giorno 8) ogni3 settimane30. In considerazio-ne dell’elevata incidenza dineutropenia di grado 4 riporta-ta, pari al 64%, i dosaggi consi-gliati dagli Autori per studi difase II sono stati di 85 mg/m2 e1200 mg/m2 rispettivamenteper docetaxel e gemcitabina.Denes et al. hanno valutato duedifferenti schemi di sommini-strazione bisettimanale31. Nelprimo, i due farmaci sono statisomministrati in sequenza men-tre nel secondo la gemcitabinaè stata infusa 24 ore dopo il do-cetaxel. Le dosi raccomandateper docetaxel e gemcitabina perstudi di fase II sono state, nelprimo caso 100 mg/m2 e 3000mg/m2 il giorno 1 ogni 2 setti-mane e, nel secondo, 75 mg/m2

il giorno 1 e 1000 mg/m2 il gior-no 2 ogni 2 settimane. Le TDL,nel primo e secondo gruppo dipazienti, sono state rispettiva-mente l’astenia e la neutropenia.Uno schema settimanale(gemcitabina + docetaxel gior-ni 1-8-15 ogni 4 settimane) èstato valutato da Brugnatelli etal. in 18 pazienti pretrattate conantracicline e/o taxani32. Le dosiraccomandate per studi di faseII sono state rispettivamente800 mg/m2 e 35 mg/m2. LeTDL hanno compreso l’astenia,la stomatite e la leucopenia.

Studi di fase IINumerosi studi di fase II han-no valutato l’efficacia e la tolle-rabilità di questa associazione inpazienti con carcinoma mam-mario in progressione dopotrattamento di I linea con an-tracicline e/o taxani. Mavroudiset al. hanno somministrato in 52donne docetaxel (100 mg/m2

giorno 8) e gemcitabina (900mg/m2 giorni 1-8) ogni 3 setti-mane, in associazione a tratta-

mento profilattico con G-CSFdal 9° al 15° giorno33. La per-centuale di RO è stata del 54%(7 RC e 21 RP) con neutrope-nia di grado 3 e 4 rispettivamen-te in 10 e 5 casi. Fountzilas et al.hanno utilizzato in 39 pazientila gemcitabina (1000 mg/m2

giorni 1-8) in associazione aldocetaxel (75 mg/m2 giorno 1)ogni 3 settimane34. Sono stateosservate 3 RC (7,6%) e 11 RP(28%), con una percentuale diRO del 36%. La SM ed il TMPsono risultati rispettivamente12,7 e 7 mesi con neutropeniadi grado 3 o 4 in circa la metàdelle pazienti. Nello studio con-dotto da Laufman et al. in 39donne docetaxel è stato sommi-nistrato al dosaggio di 100 mg/m2 il giorno 1 in associazione agemcitabina (800 mg/m2 gior-ni 1-8-15) ogni 4 settimane35.Nei 37 casi valutabili sono sta-te osservate 2 RC e 29 RP conuna percentuale di RO del 79%ed una SM di 24,5 mesi. Neu-tropenia di grado 4 è insorta intutte le pazienti. Ad oggi unsolo studio, condotto da Pele-gri et al., ha valutato l’efficaciae la tollerabilità di questi duefarmaci nel trattamento di I li-nea di donne con carcinomamammario metastatico36. In 49casi, docetaxel (65 mg/m2) egemcitabina (2500 mg/m2)sono stati somministrati il gior-no 1 ogni 2 settimane. Nei 32casi valutabili per efficacia, lapercentuale di RO è stata del65,6% (4 RC e 16 RP). Due(5,7%) delle 35 pazienti valuta-bili per tossicità hanno presen-tato neutropenia febbrile. Indefinitiva, l’associazione doce-taxel più gemcitabina appare do-tata di buona efficacia in II li-nea e di promettente attività inI linea. Gli effetti collaterali piùfrequenti di questa associazio-ne sono la leucopenia e l’aste-nia, per cui la possibilità di un

ulteriore sviluppo futuro di que-sta combinazione sembra lega-to ad una migliore definizionedel dosaggio dei singoli farma-ci e ad una più precisa codificadello schema di trattamento.

Gemcitabina piùpaclitaxel

Studi di fase INello studio condotto da Fle-ming et al. in 18 pazienti conneoplasie solide non pretrattatele DMT per gemcitabina e pacli-taxel sono risultate rispettiva-mente 900 mg/m2 (giorni 1-8)e 150 mg/m2 (giorno 1) ogni 3settimane37. La neutropenia èstata la TDL.

Studi di fase IISauchez et al. hanno sommini-strato paclitaxel (135 mg/m2)seguito da gemcitabina (2500mg/m2) i giorni 1-15 ogni 4 set-timane in 53 pazienti in pro-gressione dopo terapia con an-tracicline38. Nei 52 casi valuta-bili la percentuale di RO è sta-ta del 40,3% (5 RC e 16 RP)con una SM ed un TMP rispet-tivamente di 12,5 e 7,8 mesi. In29 pazienti pretrattate con ma-lattia metastatica, Murad et al.hanno valutato il seguenteschema: gemcitabina (1000mg/m2 giorni 1-8) + paclitaxel(175 mg/m2 giorno 1) ogni 3settimane39. La percentuale diRO è stata del 55% (5 RC e 11RP) con una SM di 12 mesi,mentre la percentuale di ciclicon neutropenia di grado 3 o 4è stata del 9%. Vici et al. hannosomministrato paclitaxel (150mg/m2) seguito da gemcitabi-na (1500 mg/m2) i giorni 1-15ogni 4 settimane in associazio-ne a G-CSF (dal 7° al 9° e dal20° al 22° giorno), quale trat-tamento di salvataggio in 27pazienti con carcinoma mam-mario metastatico40. Nei 20 casi



valutabili la percentuale di ROè stata del 45% con 2 RC(10%). Neutropenia di grado 3o 4 è stata osservata nel 11%delle pazienti. Questi due far-maci sono stati anche valutatinel trattamento di I linea delcarcinoma mammario. Genot etal. hanno utilizzato paclitaxel(175 mg/m2 giorno 1) seguitoda gemcitabina (1200 mg/m2

giorni 1-8) ogni 3 settimane in36 pazienti valutabili osservan-do una percentuale di RO del41,6% (2 RC e 13 RP)41. In 24(66%) casi è stata documenta-ta una neutropenia di grado 4.Delfino et al. hanno utilizzatolo stesso schema e gli stessi do-saggi dello studio precedente in

42 pazienti ottenendo una per-centuale di RO del 55% (6 RCe 18 RP)42. Leucopenia e pia-strinopenia di grado 3 o 4 sonostate documentate in 6 pazienti.Anche l’associazione gemcitabi-na-paclitaxel appare dotata dibuona efficacia nel trattamentodi II linea delle pazienti affetteda carcinoma mammario avan-zato e, confrontata con l’asso-ciazione gemcitabina-docetaxel,sembra anche produrre una in-feriore incidenza di leucopenia.In conclusione, da questi studisi deduce che l’efficacia dell’as-sociazione gemcitabina-taxani èmolto elevata in pazienti conmalattia resistente alle antraci-cline ed ai taxani (tabelle 3 e 4)

ed apre nuove possibilità per ilsuo impiego nel trattamento diI linea soprattutto in conside-razione dell’assenza di cardio-tossicità.

Gemcitabina piùpemetrexate disodico

Il pemetrexate disodico è unnuovo antimetabolita i cui tar-get cellulari sono rappresentatida 3 enzimi coinvolti nella sin-tesi delle purine e delle pirimi-dine43. Il primo è la timidilatosintetasi, la cui inibizione deter-mina una riduzione delle mitosinecessarie per la sintesi delDNA. Le altre due molecolesono la diidrofolato redattasi e

Tabella 3. Gemcitabina più docetaxel: principali studi di fase II.


Autore

Mavroudiset al.33

Fountzelaset al.34

Laufmanet al.35

Pellegri etal.36


docetaxel)

900 mg/m2 gg 1-8 +

100 mg/m2 g 8 q21

+ G-CSF

1000 mg/m2 gg1-8 +

75 mg/m2 g 1 q21

800 mg/m2 gg 1-8-15 + 100 mg/

m2 g 1q 28

2500 mg/m2 +65 mg/m2 g 1

q 14

N. paz.valutabili

52

39

37

32

RO (%)/RC (%)

54/13,4

36/7,6

79/5,4

65,6/12,5

TMP(mesi)

8

7

-

ND


Grado 3: neutropenia (19%),trombocitopenia (17%),anemia (6%), nausea/vomito(1,9%), mucosite (1,9%),neurotossicità (1,9%)Grado 4: neutropenia (10%),trombocitopenia (4%).

Grado 3: neutropenia (18%),trombocitopenia (2,5%),anemia (10%)Grado 4: neutropenia (31%),trombocitopenia (2,5%).

Grado 3: anemia (5,4%),infezioni (8,1%), astenia(35,1%)Grado 4: neutropenia(100%)Grado 3-4: trombocitopenia(5,4%), mucosità (5,4%).

Grado 3-4 (35 pazientivalutabili per tossicità):neutropenia (45,8%),anemia (5,7%), astenia(12%), epatotossicità (5,7%)



la glicinamide ribonucleotideformil transferasi. In uno studiodi fase I, Adjei et al. hanno uti-lizzato la gemcitabina in associa-zione al pemetrexate in 55 pa-zienti, riportando 13 RO unadelle quali in una paziente concarcinoma mammario pluritrat-tato44. Lo schema di trattamen-to consigliato dagli Autori perstudi di fase II è stato il seguen-te: gemcitabina 1250 mg/m2

giorni 1-8 più pemetrexate 500mg/m2 il giorno 1 (90 minutidopo l’infusione della gemcita-bina) ogni 3 settimane. E’ attual-mente in corso uno studio difase II condotto dal North Cen-tral Cancer Treatment Group indonne pretrattate con antracicli-ne e/o taxani.

Gemcitabina in schemidi trattamento con 3farmaci

Gemcitabina piùpaclitaxel più trastuzumabMiller et al.45 hanno condottouno studio di fase II nel qualeè stata valutata l’associazionegemcitabina-paclitaxel-trastuzu-mab, quale terapia di I linea in27 pazienti con carcinomamammario HER2+. Lo schemautilizzato è stato il seguente:paclitaxel 175 mg/m2 giorno 1più gemcitabina 1200 mg/m2

giorni 1-8 più trastuzumab 4mg/kg giorno 1 e successivi 2mg/kg settimanali ogni 3 setti-mane. Nelle 18 pazienti valuta-bili per efficacia, sono state os-

servate 12 RP mentre nei 23 casivalutabili per tossicità sono sta-te documentate solo 2 neutro-penie di grado 4.

Gemcitabina piùpaclitaxel più epirubicinaConte et al. hanno condotto unostudio di fase II utilizzando, neltrattamento di I linea in 36 don-ne con carcinoma mammario, ilseguente schema: gemcitabina1000 mg/m2 giorni 1 e 4 + epi-rubicina 90 mg/m2 giorno 1 +paclitaxel 175 mg/m2 giorno 1ogni 3 settimane46. La percen-tuale di RO è stata del 92% conil 31% di RC. Dopo 6 cicli lepazienti di età inferiore a 60 annicon RC o RP (25 casi) sono sta-te sottoposte a trattamento

Tabella 4. Gemcitabina più paclitaxel: principali studi di fase II.


Autore

Sauchezet al.38

Murad etal.39

Vici etal.40

Genot etal.41

Delfino etal.42


paclitaxel)

2500 mg/m2 +135 mg/m2 gg 1-15

q 28

1000 mg/m2 gg 1-8+

175 mg/m2 g 1 q 21

1500 mg/m2 + 150mg/m2 gg 1-15 q 28

+ G-CSF

1200 mg/m2 gg 1-8+

175 mg/m2 g 1 q 21

1200 mg/m2 gg 1-8+

175 mg/m2 g 1 q 21

N. paz.valutabili

52

29

20

36

42

RO (%)/RC (%)

40,3/9,6

55/17,2

45/10

41,6/5,5

55/14,3

TMP(mesi)

7,8

8

8

7,5

9


Grado 3 (percentuale di ciclieseguiti): neutropenia (8,4%),trombocitopenia (0,4%),anemia (0,4%), nausea/vomito(3,6%), mucosite (0,4%),mialgia (2%), neuropatiaperiferica (0,8%)Grado 4 (percentuale di ciclieseguiti): neutropenia (3,6%)

Grado 3-4 (percentuale di ciclieseguiti): neutropenia (9%),trombocitopenia (8%), anemia(6%), nausea/vomito (6%),infezioni (6%)

Grado 3-4: neutropenia (11%),anemia (4%)

Non riportata

Grado 3-4: leucopenia(14,2%), trombocitopenia(14,2%), mucosità (16,6%)



chemioterapico ad alte dosi dimantenimento. Le percentualifinali di RO ed RC sono risulta-te rispettivamente del 97% e47% con neutropenia di grado4 nel 64% dei casi. Al fine di mi-gliorare la tollerabilità di questaassociazione, Garrone et al. han-no utilizzato lo stesso schemariducendo la posologia dei far-maci (epirubicina 75 mg/m2

giorno 1 più gemcitabina 800mg/m2 giorni 1 e 8 più paclita-xel 160 mg/m2 giorno 8 ogni 21giorni) ottenendo, nei 14 casi va-lutabili, una percentuale di ROdel 85,7% (1 RC e 11 RP). Conquesto schema terapeutico nonè stata osservata nessuna tossi-cità di grado 447.

Gemcitabina piùpaclitaxel piùdoxorubicinaSanchez-Rovira et al. hanno uti-lizzato l’associazione doxorubi-cina (30 mg/m2 giorno 1) - pacli-taxel (135 mg/m2 giorno 2)

gemcitabina (2500 mg/m2 gior-no 2 dopo il paclitaxel) ogni 2settimane quale trattamento diI linea in 41 pazienti con carci-noma mammario48. La percen-tuale di RO è stata del 82,9% (18RC e 16 RP) con neutropenia etrombocitopenia di grado 3 o 4in 18 (44%) e 3 (7%) pazienti,rispettivamente.

Conclusioni

In conclusione la gemcitabina,nel trattamento del carcinomamammario avanzato, ha dimo-strato una buona efficacia comefarmaco singolo e complessiva-mente una bassa tossicità. Que-st’ultima caratteristica fa sì che lagemcitabina possa essere associa-ta in combinazioni a due farma-ci come la vinorelbina, le antra-cicline ed i taxani. Anche regimidi combinazione a tre farmaci(ad es., gemcitabina-epirubicina-paclitaxel) hanno dimostrato no-tevole efficacia, ma anche tossi-

cità non trascurabile. Inoltre, leassociazioni della gemcitabinacon farmaci biologici (Herceptin)sembrano estremamente pro-mettenti. Pertanto è auspicabileche la gemcitabina, in associazio-ne alle antracicline, venga sem-pre più utilizzata in futuro nellaterapia di I linea del carcinomamammario avanzato. In effettiquesta combinazione ha mostra-to sostanzialmente una uguale ef-ficacia rispetto ai regimi con i ta-xani ed una minore tossicitàneurologica. Inoltre, i dati oggia disposizione sembrano sugge-rire un ruolo per la gemcitabinain associazione ai taxani nelle te-rapie di salvataggio o addirittu-ra in I linea nelle pazienti a ri-schio di cardiotossicità da antra-cicline. Infine, la buona effica-cia e la scarsa tossicità dell’asso-ciazione con vinorelbina potreb-bero indicarne l’impiego nellepazienti anziane (>70 anni) nel-le quali l’utilizzo delle antracicli-ne non sembra consigliato.TiM

Bibliografia

1. Jemal A, Thomas A, Murray T,et al. Cancer statistics, 2002. CACancer J Clin 2002; 52:23-47.

2. Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group. Systemictreatment of early breast cancer byhormonal therapy, cytotoxic, or im-mune therapy. Lancet 1992;399:423-424.

3. Rahmann ZO, Frye DK, Smi-th TL, et al. Results and long termfollow up for 1581 patients withmetastatic breast carcinoma treatedwith standard dose doxorubicincontaining chemotherapy. Cancer1999; 85:104-111.

4. Huang I, Chubb S, Hertel LW,et al. Mechanism of action of 2’,2’-deoxycytidine triphosphate onDNA synthesis. Proc Am AssocCancer Res 1990; 31:426.

5. Abbruzzese JL, Grunewald R,Weeks EA, et al. A phase I clini-

cal, plasma, and cellular pharmaco-logy study of gemcitabine. J ClinOncol 1991; 12:1535-1540.

6. Akrivakis K, Schmid P, FlathB, et al. Prolonged infusion ofgemcitabine in stage IV breast can-cer: a phase I study. AnticanceDrugs 1999; 10:525-531.

7. Carmichael J, Possinger K,Philip P, et al. Advanced breastcancer: a phase II trial with gemci-tabine. J Clin Oncol 1995; 13:2731-2736.

8. Blackstein M, Vogel C, Ambin-der R, et al. Phase II study ofgemcitabine in patients with meta-static breast cancer. Proc Am SocClin Oncol 1996; 15:A135.

9. Possinger K, Kaufmann M,Coleman R, et al. Phase II studyof gemcitabine as first-line che-motherapy in patients with advan-ced or metastatic breast cancer.Anticancer Drugs 1999; 10:155-162.

10. Brodowicz T, Moslinger R,Hersovici V, et al. Second andthird line treatment of metastaticbreast cancer with gemcitabine. EurJ Cancer 1998; 34 (Suppl 5):180.

11. Spielmann M, Llombart-Cus-sac A, Kalla S, et al. Single-agentgemcitabine is active in previouslytreated metastatic breast cancer.Oncology 2001; 60:303-307.

12. Rha SY, Jeung H, Kim Y, et al.Efficacy of gemcitabine as a salva-ge treatment in breast cancer pa-tients refractory to anthracyclineand paclitaxel based regimen. ProcAm Soc Clin Oncol 2002;21:A2038.

13. Mariani G, Tagliabue P, Zuc-chinelli P, et al. Phase I/II studyof gemcitabine in association withvinorelbine for metastatic breastcancer. Breast Cancer Res Treat2001; 70:163-169.

14. Morabito A, Filippelli G, Pal-mieri S, et al. Phase I-II study of



gemcitabine and vinorelbine as se-cond line treatment of patientswith metastatic breast cancer. ProcAm Soc Clin Oncol 2002;21:A2064.

15. Nicolaides C, DimopoulosMA, Samantas E, et al. Gemci-tabine and vinorelbine as second-line treatment in patients with me-tastatic breast cancer progressingafter first-line taxane-based che-motherapy: a phase II study con-ducted by the Hellenic Cooperati-ve Oncology Group. Ann Oncol2000; 11:873-875.

16. Gokmen E, Karabulut B, Sez-gin C, et al. A phase II study ofgemcitabine and vinorelbine in pa-tients with advanced breast cancer.Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:A110.

17. Valenza R, Leonardi V, Geb-bia V, et al. Gemcitabine and vi-norelbine in pretreated advancedbreast cancer: a pilot study. Annoncol 2000; 11:495-496.

18. Stathopoulos GP, Rigatos SK,Pergantas N, et al. Phase II trialof biweekly administration of vi-norebine and gemcitabine in pre-treated advanced breast cancer. JClin Oncol 2002; 20:37-41.

19. Haider K, Kornek GV, KwasnyW, et al. Treatment of advancedbreast cancer with gemcitabine andvinorelbine plus human granu-locyte-colony stimulating factor.Breast Cancer Treat 1999; 55:203-211.

20. Luftner D, Grunewald R, Fla-th B, et al. Gemcitabine withdose-escalated epirubicin in advan-ced breast cancer: results of a pha-se I study. Invest New Drugs 1998;16:141-146.

21. Rivera E, Valero V, SyrewiczL, et al. Phase I study of stealthliposomal doxorubicin in combina-tion with gemcitabine in the treat-ment of patients with metastaticbreast cancer. J Clin Oncol 2001;19:1716-1722.

22. Campone M, Viens P, DierasV, et al. Gemzar and epirubicinin patients with metastatic breastcancer: results of a phase II trial.Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:A1940.

23. Perez-Manga G, Lluch A, AlbaA, et al. Gemcitabine in combi-

nation with doxorubicin in advan-ced breast cancer: final results ofa phase II pharmacokinetic trial. JClin Oncol 2000; 18:2545-2552.

24. Gomez H, Kahatt C, Falcon S,et al. A phase II study of neoadju-vant gemcitabine plus doxorubicinin stage IIIb breast cancer : a preli-minary report. Semin Oncol 2001;28 (3 Suppl 10):57-61.

25. Nagourney RA, Link JJ, Blit-zer J, et al. Gemcitabine plus ci-splatin repeating doublet therapy inpreviously treated, relapsed breastcancer patients. J Clin Oncol 2000;18:2245-2249.

26. Chaudhry S, Abdel-RahmanH, Patil R, et al. Prespective pha-se II study of weekly cisplatin-gemcitabine in refractory metasta-tic breast cancer. Proc Am Soc ClinOncol 2000; 19:A430.

27. Burch PA, Mailliard JA, Hill-man DW, et al. Phase II studyof gemcitabine and cisplatin in pa-tients with metastatic breast cancerand failure on prior chemotherapy:a North Central Cancer TreatmentGroup Trial. Breast Cancer ResTreat 2000; 64:81.

28. Doroshow J, Tetaf M, Margo-lin K, et al. Significant activity ofgemcitabine and cisplatin in bothheavily and minimally pretreatedmetastatic breast cancer patients: aCalifornia Cancer Consortium/Loyola University Chicago Trial.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;19:A609.

29. Ruiz GC, de la Pena HF, MezaFA, et al. A phase II study ofgemcitabine plus cisplatin in me-tastatic breast cancer. Proc Am SocClin Oncol 2001; 20:A1988.

30. Rischin D, Boyer M, Smith J,et al. A phase I trial of docetaxeland gemcitabine in patients withadvanced cancer. Ann Oncol 2000;11:421-426.

31. Denes AE, Needles BM, Schmi-dt A, et al. A comparison of twoschedules of docetaxel in combi-nation with gemcitabine given eve-ry other week. Proc Am Soc ClinOncol 2000; 19:A828.

32. Brugnatelli S, Danova M, DeBella M, et al. Weekly administra-tion of gemcitabine plus docetaxelin patients with advanced breastcancer: a phase I study. Oncology

2002; 62:33-38.33. Mavroudis D, Malamos N,

Alexapoulos A, et al. Salvagechemotherapy in antracycline-pre-treated patients with docetaxel andgemcitabine: a multicenter phaseII trial. Ann Oncol 1999; 10:211-215.

34. Fountzilas G, Nicolaides C,Bafaloukos D, et al. Docetaxeland gemcitabine in anthracycline-resistant advanced breast cancer: aHellenic Cooperative OncologyGroup phase II study. Cancer In-vest 2000; 18:503-509.

35. Laufman LR, Spiridonis CH,Carman L, et al. Second-line che-motherapy with weekly gemcitabi-ne and monthly docetaxel in patien-ts with metastatic breast cancer.Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:A408.

36. Pelegri A, Calvo L, Mayordo-mo JI, et al. Gemcitabine anddocetaxel given every 2 weeks asfirst line therapy for metastatic bre-ast cancer: results of a GEICAMphase II study. Proc Am Soc ClinOncol 2002; 21:A1950.

37. Fleming DR, Glisson SD,Bhupalam L, et al. Phase I stu-dy of paclitaxel and day 1/8gemcitabine in patients with solidmalignancies. Am J Clin Oncol2000; 23: 349-352.

38. Sanchez-Rovira P, Gonzales E,Medina B, et al. Results from aphase II study of gemcitabine incombination with paclitaxel in me-tastatic breast cancer. Breast Can-cer Res Treat 1999; 57:87.

39. Murad AM, Guimaraes RC,Aragao B, et al. Gemcitabine andpaclitaxel as salvage therapy in me-tastatic breast cancer. Oncology2001; 15 (2 Suppl 3):25-27.

40. Vici P, Foggi P, Capomolla E,et al. Biweekly paclitaxel/gemcita-bine as salvage treatment in breastcancer patients: preliminary resul-ts. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:A2054.

41. Genot JY, Tubiana-Hulin M,Tubiana-Mathieu N, et al.Gemcitabine and paclitaxel in me-tastatic breast cancer: a phase IIstudy in the first line setting. ProcAm Soc Clin Oncol 2002; 21:A2002.

42. Delfino C, Caccia GM, Gonza-les LR, et al. Gemcitabine plus



paclitaxel administered as first-linechemotherapy for patients withadvanced breast cancer. Proc AmSoc Clin Oncol 2002; 21:A2025.

43. Shil C, Gosset L, Gates S, et al.LY231514 and its polyglutamatesexhibit potent inhibition againstboth human dihydrofolate reducta-se and thymidylate synthase: mul-tiple folate enzyme inhibition. Can-cer Res 1993; 57:1116-1123.

44. Adjei AA, Erlichman E, SloanJA, et al. A phase I and pharma-cologic study of sequences of

gemcitabine and the multitargetedantifolate agent in patients withadvanced solid tumor. J Clin On-col 2000; 18:1748-1757.

45. Miller KD, Sisk J, Ansari R, etal. Gemcitabine, paclitaxel, and tra-stuzumab in metastatic breast can-cer. Oncology 2001; 15 (Suppl):38-40.

46. Conte P, Salvadori B, DonatiS, et al. The gemcitabine/epiru-bicin/paclitaxel trias in advancedbreast cancer. Oncology 2001; 15(Suppl):41-43.

47. Garrone O, Principe E, Occel-li M, et al. Epirubicin, gemcitabi-ne and paclitaxel as first line che-motherapy in advanced breast can-cer: activity and safety of a kineticadministration. Proc Am Soc ClinOncol 2002; 21:1957.

48. Sanchez-Rovira P, Jaen A,Gonzalez E, et al. Biweeklygemcitabine, doxorubicin, andpaclitaxel as firs-line treatment inmetastatic breast cancer: final resul-ts from a phase II trial. Oncology2001; 15 (2 Suppl 3):44-47.

Razionale per l’utilizzo della gemcitabina nel … 2003 Volume 3 Numero 3 Trends in Medicine 163...

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