Razionale d’usodell’Associazione

ICS/LABAnell’asma: novità terapeutiche

Prof. Gabriele Di LorenzoProfessore Associato di Medicina InternaDipartimento BioMedico di Medicina Interna e Specialistica Di.Bi.M.I.S.)Università degli Studi di Palermo 

DEFINIZIONE DI ASMA (AMERICAN THORACIC

SOCIETY 1962)

Malattia caratterizzata da un aumentodella iperreattività della trachea e deibronchi a vari stimoli e che si manifestacon crisi di respiro corto, cheregrediscono spontaneamente o dopoterapia.

DEFINIZIONE DI ASMA (AMERICAN THORACIC

SOCIETY 1987)L'asma è una sindrome clinicacaratterizzata da un aumento dellareattività dell'albero tracheo-bronchiale avari stimoli. I sintomi più importantidell'asma sono: la dispnea parossistica,la tosse e l'espettorazione che possonoavere vari gradi dal lieve, al severo, almale asmatico.

.... la manifestazione clinicadell'iperreattività è l'ostruzione delle vieaeree. Questa può regredirespontaneamente o richiedere l'uso dibroncodilatatori o di corticosteroidi, e puòessere indotta da farmaci o da altristimoli.

BRONCOSPASMO

Airway inflammation is the major pathologic component of asthma

Eosinofili (EG2+) nelle biopsiedi asmatici

Bousquet J et al. N Engl J Med 1990

DEFINIZIONE DI ASMA (1995)

L'asma è una malattia infiammatoriacronica delle vie aeree, nella qualehanno un ruolo patogeneticoimportante numerose cellule, fra lequali i linfociti, i mastociti e glieosinofili. In individui suscettibiliquesta specifica infiammazione dellevie aeree provoca una sindromecaratterizzata, nella maggior parte deicasi, da una ostruzione variabilediffusa delle vie aeree, che è spessoreversibile, o spontaneamente odopo terapia, e che si associa ad unaumento della responsività delle vieaeree in risposta a stimoli molteplici.

IMMUNOFLOGOSI

1985

1980

1995

Progressi nella fisiopatologia dello asma

1990

Broncospasmo Infiammazione RimodellamentoRimodellamento

1975

Linee guida per l’asma

National Heart Lung and Blood InstituteEPR-3 2007

20001985

1980

Introduzione dei corticosteroidi inalatori1972

Introduzione disalbutamolo1968

Indicazione all’usodi LABA/ICS

1995

Progressi nella terapia dello asma

1990Introduzionedei 2-agonistia lunga duratad’azione

Elevato uso di 2-agonisti a brevedurata d’azione

Broncospasmo Infiammazione RimodellamentoRimodellamento

1975

Incremento dell’usodi ICS

Sinergia beta2 agonisti e

corticosteroidi

I glucocorticoidi attivano la trascrizione del gene che codifica per il recettore 2-adrenergico

Glucocorticoids bind to glucocorticoid receptor, which translocate to the nucleus and bind to glucocorticoid response elements (+GRE) on the 5’-upsteam promoter region of the 2 receptor gene, leading to increased gene trasnscription with an increase in mRNA and increased expression of the 2 receptor

2-adrenocettore

Glucocorticoide

2-adrenoreceptor gene

mRNA

+GRE

5’-upsteam promoter

Recettoreglucocorticoide

2 agonista

Coding region

Corticosteroids Increase RespiratoryMucosal ß2-Receptors

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

Baseline BDP100 mcg for 3 days

ß 2-r

ecep

tor/a

ctin

ratio

*p<0.04

*

Baraniuk JN, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:704-7

Eickelberg O et al., J Biol Chem 1999

I beta2-agonisti favoriscono la traslocazionenel nucleo dei recettori per i glucocorticoidi

Desametasone Fluticasone

Salmeterolo

Basale

Salbutamolo

Immunostainingaspecifico

I beta-stimolanti aumentano la densita’ nucleare di recettori per glucocorticoidi(cellule muscolari lisce delle vie aeree)

Controllo Salm(10nM)

FP (0.1nM)

FP + Salm

Arbitrary units

0

75

100

125

150

Rudiger et al, 2001

ICS Beta2 agonisti

Azione sinergica ICS e Beta2 agonisti

Sensibilizzazionedei recettori

glucocorticoidi

Aumento del numerodi recettori beta2-

adrenergici

Maggiore efficaciaantiinfiammatoria

Maggiore efficaciabroncodilatatrice

ICS + SALM(100 µg / die)

ICS + FP(200 µg / die)

ICS +Placebo

0

400

540

vasi/mm2 submucosa

480

** p = 0.04

440

460

500

520

Pre

Post**

420

LABA + ICS inibiscono il rimodellamento delle vie aeree

Orsida et al, 2001

NH

HN O

OH

O

OH

NH

O

HO

OH

OH

formeterolo

salmeterolo

beclometasone dipropionatobudesonide

O F

HO

H

F

H

SF O

O

O

fluticasone propionato

O F

HO

H

F

H

SF O

BabyhalerLunghezza: 32 cmVolume: 350Valvole: 2(I-E) - morbidaMateriale: plastica

VolumaticLunghezza: 23 cmVolume: 750Valvole: 1(I) - morbidaMateriale: plastica

AerochamberLunghezza: 11 cmVolume: 145Valvole: 1(I) - morbidaMateriale: plastica

FluspacerLunghezza: 20 cmVolume: 305Valvole: 1(I) - rigidaMateriale: terlux

AIRE: pochi pazienti in trattamento raggiungono il controllo

non ben controllatoben controllato

Solo il 5% dei pazientiraggiunge il controllo dell’asma

Rabe et al. Eur Respir J 2000

4 August 2005

Cutler and Everett. NEJM 2010; 362: 1553-1555

20001985

1980

Introduzione dei corticosteroidi inalatori1972

Introduzione disalbutamolo1968

Introduzionedelle associazioniprecostituite

1995

Progressi nella terapia dello asma

1990Introduzionedei 2-agonistia lunga duratad’azione

Elevato uso di 2-agonisti a brevedurata d’azione

Broncospasmo Infiammazione RimodellamentoRimodellamento

1975

Incremento dell’usodi ICS

OO

O

O F

HO

H

F

H

SF O

fluticasone Furoato

Vilanterolo

Vilanterolo: affinità recettorialeVilanterolo e salmeterolo hanno affinità recettoriale più elevata rispetto ad altriβ2 agonisti

12

10

8

6

4

2

0

9,42 9,61

Vilanterolo Salmeterolo

8,05 7,92

6,54

Formoterolo Indacaterolo Isoprenaline

6,25

Salbutamolo

Elaborazione grafica di dati da tabella da Slack RJ et al., J Pharmacol Exp Ther 344:218‐230, 2013

pKi relativa agli studi di legame competitivo tra [3H] VI e vari agonisti del recettoreβ2 - adrenergico (β2-AR)

4Slack RJ et al., J Pharmacol Exp Ther 344:218‐230, 2013

Vilanterolo: potenza e onset d’azione vs altri LABAPotenza ed onset d’azione paragonabili a quelli di Formoterolo

Potenza e insorgenza d’azione valutate in studi su trachea di cavia stimolataelettricamente

Tabella modificata da Slack RJ et al., J Pharmacol Exp Ther 344:218‐230, 2013

La potenza è maggiorerispetto a quella disalmeterolo e indacaterolo esimile a quella di formoterolo

Il tempo di esordio dell’azioneè notevolmente più rapidorispetto a salmeterolo ed èsimile a quello di formoteroloe indacaterolo

Slack RJ et al., J Pharmacol Exp Ther 344:218‐230, 2013

Vilanterolo: selettività recettorialePiù elevata rispetto a quella di Formoterolo e con possibile minor rischiodi effetti cardiaci

Tra i vari β2 agonisti, vilanterolo e salmeterolo sono dotati del miglior rapporto β2 / β1

Presentation title in footer 00 Month 0000 7Slack RJ et al., J Pharmacol Exp Ther 344:218‐230, 2013

Fluticasone furoato (FF): struttura chimicaNuovo corticosteroide inalatorio con profilo farmacologico migliorato vsaltri glucocorticoidi

Fluticasone furoato: combinazione dello scheletro di fluticasonecon l’estere di furoato in posizione  17‐α

Struttura del fluticasone

HO

O

Presentation title in footer 00 Month 0000

O SCH2F

O CO17

F

F

O Gruppo estere furoato

Maggiore affinità e selettività  peril recettore dei glucocorticoidi

Biggadike K et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 3349‐3352.Salter M et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;293:L660‐L6671

Valotis A and Högger , Respir Res 2007; 8: 54‐63

FF: affinità di legame al recettore dei glucocorticoidiLa più elevata affinità mai descritta rispetto agli altri cortisonici

3500

3000

2500

2000

1500

1000

500

0Fluticasone Mometasone Fluticasone    Beclometasone ‐ Ciclesonide Budesonide    Desametasonefuroato Furoato propionato 17‐monoprop.

2008 1997 1990 1972 2004 1992 Anni ‘60Elaborazione grafica di dati da testo da Valotis A and Högger , Respir Res 2007; 8: 54‐63

Presentation title in footer 00 Month 0000 Villa E et al., Expert Opin. Pharmacother. 2011; 12(13):2107‐2117 13Valotis A and Högger , Respir Res 2007; 8: 54‐63

FF: potenza farmacologica (attività antiinfiammatoria)Più potente di altri corticosteroidi

Inibizione del rilascio di TNF‐α indotto da polisaccaridi (IC50) in cellule periferichemononucleate del sangue (minore è la IC50, maggiore è la potenza farmacologica)

6

5

4

3

2

1

0FF FP Budesonide Ciclesonide

Elaborazione  grafica di datii da testo, McCormack et PL al., Drugs 2007; 67: 1905‐1915

Presentation title in footer 00 Month 0000 14McCormack et PL al., Drugs 2007; 67: 1905‐1915

E’ reale il vantaggio della somministrazionedi associazioni fisse ICS/LABA?

Evoluzione della terapia inalatoria

?

1960–1970SABA pMDI

1970ICS pMDI

Fine anni ‘80Inalatori di polvere secca DPI)

1980–1990LABA

1998-2000Associazioni fisse

ICS/LABA:fluticasone/salmeterolobudesonide/formoterolo

2009-2014Altre associazioni fisse

ICS/LABAbeclometasone/formoterolo

fluticasone/formoterolofluticasone/vilanterolo

Grazie per l’attenzione…………. e per

la pazienza