RADIOFARMACISTA E MEDICO NUCLEARE: UN ESEMPIO DI ... · Panoramica Radiofarmaci per terapia oggi...

Il radiofarmacista

nella terapia radiometabolica L. Garaboldi

Corso residenziale di aggiornamento a cura della sezione regionale SIFO Liguria

RADIOFARMACISTA E MEDICO NUCLEARE: UN ESEMPIO DI SINERGISMO IN SANITÀ

Genova, 14 Giugno 2013

Epidermis Dermis Subcutaneous tissue

Alpha particles

Beta

particles

Gamma rays

Penetration of Particulate and Electromagnetic Radiation

1 mm

QUALI PARTICELLE USARE?

Radionuclide T1/2 Decay (MeV) Rmax

32P 14.3 d β (1.71) 8.7 mm

67Cu 2.58 d β (0.54), γ(0.185) 1.8 mm

89Sr 50.5 d β (1.49) 8.0 mm

90Y 2.67 d β (2.28) 12.0 mm

105Rh 1.48 d β (0.57), γ(0.320) 1.9 mm

109Pd 13.6 h β (1.00) 4.6 mm

111Ag 7.47 d β (1.05 ), γ(0.340) 4.8 mm

125I 60.0 d Auger, γ(0.027) 10 nm

131I 8.04 d β (0.60 ), γ(0.364) 2.0 mm

153Sm 1.95 d β (0.80 ), γ(0.103) 3.0 mm

169Er 9.50 d β (0.34 ) 1.0 mm

177Lu 6.67 d β (0.50 ), γ(0.208) 1.5 mm

186Re 3.77 d β (1.08 ), γ(0.131) 5.0 mm

188Re 16.95 h β (2.13 ), γ(0.155) 11.0 mm

198Au 2.70 d β (0.97 ), γ(0.411) 4.4 mm

211At 7.20 h α (6.80 ) 65 μm

213Bi 1.00 h α (7.80 ), γ(0.720) 70 μm

Quali radionuclidi

Panoramica Radiofarmaci per terapia oggi

TERAPIA CON 131I DELLE MALATTIE TIROIDEE BENIGNE

TERAPIA CON 131I DEL CARCINOMA DIFFERENZIATO DELLA TIROIDE

TERAPIA CON 131I-MIBG

- Neuroblastoma stadio III e IV

- Feocromocitoma inoperabile e/o metastatico

- Paraganglioma inoperabile e/o metastatico

- Tumore carcinoide inoperabile e/o metastatico - Carcinoma midollare tiroideo recidivato o metastatico

131I


Metastasi ossee

Quadramet®

Indicato per l’attenuazione del dolore osseo nei pazienti con metastasi

scheletriche osteoblastiche multiple dolorose che captano, alla

scintigrafia ossea, i bifosfonati marcati con(99mTc)

QUADRAMET e` un complesso di samario

radioattivo e di un chelante tetrafosfonato,

l`acido etilendiaminatetrametilenfosfonico

(EDTMP)

Metastron®

Soluzione di Cloruro di 89Sr, indicato come adiuvante o in alternativa

alla radioterapia con sorgente esterna nella terapia del dolore da

metastasi ossee secondarie a carcinoma prostatico.

89Sr

153Sm


Alpharadin®

Studio multicentrico, prospettico per l’utilizzo di

223RaCl2 in pazienti affetti da tumore della

prostata ormone resistenti con metastasi ossee

223Ra

Metastasi ossee


Radiosinoviortesi

90Y

169Er

186Re

con Citrato e Silicato colloidali

con Sulfuro colloidale

con Citrato colloidale

Utilizzati nel trattamento di particolari patologie

come, ad esempio, l’Artrite reumatoide


Radioembolizzazione

Sirtex®

Microsfere su supporto di vetro marcate con

ittrio-90 con un diametro tra 20 e 30 μm

Le microsfere SIR-Spheres sono

costituite da resine polimeriche

biocompatibili con un diametro medio

di 32.5 μm (20-60 μm) marcate con

ittrio-90 (penetrazione nel tessuto di 2.5

mm).

Theraphere®

90Y

90Y


Zevalin 90Y

Si utilizza per il Linfoma non Hodgkin:

• in AIC (follicolare)

• in sperimantazione (Alte dosi, altri tipi di linfoma)


Peptide Receptor Radionuclide Therapy PRRT

• Espressione diffusa e omogenea dei recettori peptidici sulle

membrane cellulari (ad esempio quelli della Somatostatina,

SSR, per i tumori neuroendocrini)

• I peptidi radiomarcati (es. i derivati della Somatostatina, SS,

come l’Octreotide) sono uno strumento innovativo e meno

tossico per il controllo tumorale

• La radioattività è mirata specificamente alle cellule bersaglio tumorali esprimenti i recettori

• Risparmiati i tessuti sani

• Sono molecole a basso peso molecolare: hanno una rapida clearance plasmatica

90Y

a

177Lu

…ma soprattutto INTERNALIZZANO…

Endosomi

Lisosomi

[90Y-DOTA]-Tyr3-octreotide or 90Y-DOTATOC or 90Y-edotreotide

Caratteristiche 90Y:

Energia particelle b- 2.3 MeV

Range max 11 mm

Emivita 64 h

Caratteristiche 177Lu:

Energia particelle b- 0.5 MeV

Range max 2 mm

Energia Gamma1 113keV

Energia Gamma 208keV

Emivita 6.7d

[177Lu-DOTA]-Tyr3,Thr8-octreotide or 177Lu-DOTATATE or Lutathera

Ruolo del Radiofarmacista

Fase Descrizione Fase Operatore Responsabile

0 Programma giornaliero previsto Medico Nucleare Responsabile generale

1 Preparazione ambienti

e strumenti

Radiochimico/

Radiofarmacista

Responsabile delle operazioni di

preparazione

2 Preparazione materiali e reagenti Radiochimico/

Radiofarmacista


preparazione

3 Prescrizione medica Medico Nucleare Medico Nucleare

4 Preparazione del

Radiofarmaco

Radiochimico/

Radiofarmacista


preparazione

5 Controllo di Qualità del

Radiofarmaco

Radiochimico/

Radiofarmacista

Responsabile del Controllo di

Qualità

6 Trasferimento e diluizione del

Radiofarmaco

Radiochimico/

Radiofarmacista


preparazione

7 Frazionamento del

Radiofarmaco

Radiochimico/

Radiofarmacista


preparazione

8 Rilascio della preparazione per

uso clinico

Responsabile del

rilascio Responsabile del rilascio

9 Controllo di Qualità

microbiologico

Radiochimico/

Radiofarmacista


Qualità

Descrizione del processo di preparazione

Programma giornaliero previsto

GIORNO CAMERACOGNOM

E NOME

DATA

VISITAMEDICO PRIORITA' mCi

RIC.

PRECEDENTEPROX.CICLO NOTE

LUNEDI

LUNEDI

LUNEDI

LUNEDI

LUNEDI

LUNEDI

LUNEDI

LUNEDI

GIOVEDI

GIOVEDI

GIOVEDI

GIOVEDI

GIOVEDI

GIOVEDI

GIOVEDI

GIOVEDI

11 gennaio 2010 LU-177

14 gennaio 2010

Preparazione ambienti

Calibrazione :

Vial Amersham

Vial Amersham

Preparazione strumenti

Calibrazione :

y = 18,963e0,1156x-

R21 =

1,00

10,00

100,00

0 5 10 15 20 25

tempo (ore)

att

ivit

à (

mC

i)

A mis

Espo. (A

mis)

Controllo della linearità della

risposta:

Preparazione Materiali e Reagenti

• I reagenti freddi (soluzioni madri, tamponi...) vengono allestiti

mensilmente sotto cappa a flusso laminare e conservati in

frigorifero o congelatore con registratore di temperatura;

• Al momento della marcatura il Radiofarmacista prepara la

miscela di reazione che verrà aggiunta alla soluzione di

radionuclide.

Preparazione Materiali e Reagenti

Controllo di

processo su

4 campioni

per lotto

Prescrizione medica

Preparazione del Radiofarmaco

La marcatura deve essere fatta secondo una procedura…

La documentazione deve garantire la tracciabilità del Radiofarmaco

Responsabile del rilascio

Modulo di sintesi

automatico per la

marcatura di peptidi

Preparazione del 177Lu-DOTATATE

Test di tenuta

della cassetta

Test di Integrità del filtro

Controllo di Qualità sui Radiofarmaci

Controllo di Qualità sui Radiofarmaci

• Caratteristiche fisiche

• pH

• Radioattività totale e concentrazione

radioattiva

• Purezza Radiochimica

• Purezza Chimica

• Purezza Radionuclidica

PRIMA della SOMMINISTRAZIONE

1. La SepPak C18 viene

precedentemente condizionata con

MeOH e Sodio Acetato

2. Un’aliquota della soluzione

radiomarcata viene miscelata con

DTPA 25mM

Controllo di Qualità del 177Lu-DOTATATE

177Lu-DOTATATE: SepPak C18

3. Caricamento della SepPak

4. Eluizione con Sodium Acetate e MeOH

Sodium Acetate : 177Lu-DTPA

MeOH : 177Lu-DOTATATE

x 100 AMeOH

AMeOH + AAcetate

RCP % = Valori routinari >99%

177Lu-DOTATATE: TLC-Silica Gel C18

• Fase stazionaria = Silica-Gel C18 TLC

• Fase mobile = 1M NH4Ac pH 7 : MeOH 10:90 (v:v)

Produzione Frazionamento PTB

Frazionamento del Radiofarmaco

Controlli di Qualità microbiologici

Fase Descrizione Fase Operatore Responsabile

9 Controllo Qualità

microbiologico del 177Lu-DOTATATE

Radiochimico/

Radiofarmacista


Qualità

Controlli di Qualità che possono essere effettuati

DOPO la SOMMINISTRAZIONE:

Per motivi di radioprotezione

vengono eseguiti dopo completo

decadimento

• Sterilità: laboratorio di

Microbiologia IEO (Terreno di

coltura: Agar Columbia, incubare a 35°C per 14 gg)

• Apirogenia: LAL Test con

metodo cinetico

colorimetrico

LAL TEST

Rappresenta il test più sensibile e più specifico oggi disponibile per

rilevare e misurare le endotossine batteriche(sostanze pirogene),

originate dai batteri gram negativi.

LAL:

Limulus Amebocyte Lysate

Lisato degli amebociti del Limulus

Polyphemus, “granchio a forma di ferro di

cavallo”

Metodo Cinetico-Cromogenico: Sviluppo di colore

Il reagente LAL contiene un substrato cromogeno che determina lo

sviluppo di colore giallo in dipendenza della presenza di endotossina

Metodo cromogenico-PTS PTS (Portable Test-System)/ MCS (Multi cartdrige System)

E’ un metodo cinetico-cromogenico ma è basato sull’utilizzo di un

piccolo lettore ottico portatile e cartucce monotest di diversa sensibilità.

- Metodo quantitativo - Metodo rapido (15’)

- Estremamente semplice

********* ENDOSAFE Test Record *********

V7.12A 7/30/2008

DateTime: .......... 21-12-09 @ 11:24:17

Device: ........................... 2578

OperatorID: ......................... VS

Cartridge: ................... Endotoxin

Temperature: .. Start: 37.0C End: 37.0C

Method: ......................... KX-122

Cartridge Lot#: ................ 9177136

Cartridge Cal Code: ....... 514134184671

Range: ......................... 5-0.05

Range Time: ............... Sec: 141-741

Onset Times: ........ >741 298 >741 268

Slope: -0.360 ........ Intercept: +2.401

Dilution: ...........................100

Sample Lot: ..................... 090326

Sample ID: ......... 177LuTATE

Sample Rxn Time CV: .......... 0.0% Pass

Spike Value: .............. 0.673 EU/mL

Spike Rxn Time CV: ........... 7.5% Pass

Spike Recovery: ............. 102% Pass

Test Suitability: ................. Pass

Sample Value: ............. <0.100 EU/mL

Convalida del processo- Ingresso dei materiali

- Classificazione del materiale in base ai rischi microbiologici (materiale in

doppia busta o non doppia busta che richiede disinfezione manuale)

- Identificazione dei carichi (elenco del materiale in ingresso con

numero massimo di pezzi)

Simulazione del processo di preparazione e frazionamento

delle preparazioni radiofarmaceutiche, mediante utilizzo di un

idoneo terreno di coltura sterile in sostituzione del prodotto

La prova di simulazione deve riprodurre nel modo più fedele possibile

la routine clinica, cioè deve avvenire:

negli stessi ambienti;

con gli stessi strumenti;

con il medesimo personale.

Convalida del processo- Media Fill

Convalida iniziale: esecuzione di 3 lotti consecutivi

Riconvalida periodica: dopo la convalida iniziale è necessario ripetere il test ogni 6 mesi (1 solo lotto)

Riconvalida straordinaria in caso di:

• Modifiche ai locali o alle apparecchiature

• Interruzione delle condizioni di asepsi nelle aree critiche

• Dopo aver ottenuto un “risultato non conforme ai criteri di accettazione” ad un Media Fill test

Alcune fasi del Media Fill-Test

Preparazione materie prime

Dispensazione della dose

Marcatura

Trasferimento

Campioni sottoposti ad analisi microbiologica

Concludendo…

La complessità della gestione dei radiofarmaci per

terapia richiede il coinvolgimento di diverse figure

professionali (medico nucleare, fisico sanitario,

radiofarmacista)

Il radiofarmacista mette a disposizione le competenze

necessarie per produrre un radiofarmaco che risponda ai

requisiti soprattutto di qualità

La terapia radiometabolica, pur vivendo un momento

problematico, può investire risorse nella ricerca di nuovi

traccianti o implementare l’ utilizzo di a emettitori.

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