Quando preoccuparsi Quando preoccuparsi per i farmaci associatiper i farmaci associatiQuando preoccuparsi Quando preoccuparsi per i farmaci associatiper i farmaci associati

Paola FogarPaola Fogar

Dipartimento Interaziendale ad Attività Integrata Sperimentale di Medicina Diagnostica di Laboratorio

Azienda Ospedaliera – Università - ULSS16 - PADOVA

CYP2C9CYP2C9CYP1A1CYP1A1CYP1A2CYP1A2CYP3A4CYP3A4

RR--warfa

rin

warfarin

SS--warfarin

warfarin

Oxidized Vitamin KOxidized Vitamin K Reduced Vitamin KReduced Vitamin K

OO22

Active clotting Active clotting factorsfactors

(II, VII, IX, X)(II, VII, IX, X)

Precursor of Precursor of clotting factorsclotting factors

( II, VII, IX, X)( II, VII, IX, X)

γ--glutamylglutamylcarboxylasecarboxylase

Vitamin K Vitamin K ReductaseReductase

COCO22

WarfarinWarfarin

SS--warfa

rin

warfarin RR--warfarin

warfarin

Interazioni………

18.00 8.00 22.0013.00

AO: caratteristiche farmacologiche

• Elevato legame con le proteine plasmatiche

• Metabolismo epatico (citocromo P450)

• Stretta finestra terapeutica con rischio di sovra e sotto-dosaggio

Quando siamo in presenza di un’interazione farmacologica?

• assunzione o sospensione di un altro farmaco determina variazioni dell’INR

•una significativa (+ o – 25%) variazione della dose di AO

E’ sempre provata l’interferenza?

• Spesso segnalazione da pochi casi e non adeguatamente documentati

• Impossibilità o difficoltà nel disegnare studi su singoli farmaci in pazienti o volontari

• Importanza delle patologie concomitanti

Classificazione dell’interazione

• Grado di evidenza clinica – Altamente probabile/probabile/possibile/improbabile

• Intensità modificazione INR ( o )– Severa: sempre adeguamento dose AO– Moderata: adeguamento dose AO caso per caso– Assente o non clinicamente rilevante

• Comparsa/attenuazione dell’effetto– Giorni/ 1 o più settimane

CYP2C9 (S-warfarin) CYP1A2 e CYP3A4 (R-

warfarin)

Meccanismi di interferenza: metabolismo epatico

warfarina Farmaco inibitore

W

W

Farmaco induttore

WLivello di warfarina

nel sangue

+

+

=

=

Meccanismi di interferenza: spiazzamento dal legame

proteico

W libera

attiva

albumina W

albumina W

albumina W

W libera

attiva W libera

attiva W libera

attiva

albumina F

albumina W

albumina FF

Meccanismi di interferenza: Inibizione della produzione di vit K o diminuzione della sua disponibilità

Vitamina K INR

Meccanismi di interferenza: Inibizione della funzione piastrinica

1. Interferiscono con l’INR? NO2. Aumentano il rischio di sanguinamento? SI3. E’ necessario variare il range terapeutico? Qualche volta

aspirina

ticlopidina clopidogrel

Interazioni di maggiore rilevanza clinica

• Farmaci cardiovascolari • Antibiotici e antimicotici• Farmaci neurologici• Anti-infiammatori e analgesici • Farmaci gastrointestinali• Altri

Farmaci cardiovascolari

• Amiodarone (2C9)• Propafenone(2C9

)• Clofibrato (pt)• Fenofibrato (pt)• Diltiazem• Propranololo• Simvastatina(2C9)• Fluvastatina(2C9)

• Colestiramina• Atorvastatina

INR INR

NB: Pravastatina: non interferisce

amiodarone

• Necessità ad inizio trattamento di ridurre la dose di warfarin (23–43%)

• L’entità della riduzione dipende dalla dose di mantenimento di amiodarone

• Utili controlli settimanali dell’INR (picco massimo dopo 7 settimane)

• Anche la sospensione necessita monitoraggio dell’INR

Sanoski et al., 2002 Kurnik et al., 2004)

antibiotici

• Ciprofloxacina• Cotrimossazolo• Eritromicina• Isoniazide• Amoxicillina• Levofloxacina • Claritromicina• Tetracicline

• Rifampicina• Ribavirina• Ritonavir• Dicloxacillina

INR INR

antimicotici

• Fluconazolo• Miconazolo

• Griseofulvina

Attenzione anche alle vie di somministrazione orale e

vaginale

INR INR

Farmaci neurologici

• Fluvoxamina (2C9)• Fluoxetina (2C9)• Citalopram (2C9)• Sertralina (2C9)• Acido valproico

(pt)

• Carbamazepina • Barbiturici • Clordiazepossid

o

INR INR

Anti-infiammatori e analgesici

• Frequente associazione con AO• Interferenza probabile• Gastrolesivi

Trattamento del dolore, senza infiammazione

Anti-infiammatori a minor gastrolesività

Analgesico puroPARACETAMOLO

IBUPROFENE

Paracetamolo

Dosi > 2-3 g al giorno per 7-10 giorni possono aumentare l’INR

Zhang Q et al, 2011; Mahè I et al, 2006.

Farmaci interferenti

• Più facile la gestione anche se l’interferenza può essere importante

• Dose • Durata del trattamento • Risposta individuale non

sempre prevedibile

Assunzioni croniche

Assunzioni occasionali

miscellanea

Omeprazolo

fluorouraciletamoxifene gemcitabina

mercaptopurina

INR

Prodotti di erboristeria

• Intervistati 250 pazienti

42% facevano uso abituale di prodotti di erboristeria

Saw JT et al., 2006

>90% non aveva informatoil medico curante dell’utilizzo di prodotti di erboristeria

Interazioni warfarin-prodotti di erboristeria

• La prevalenza di interazioni tra farmaci e prodotti di erboristeria è sicuramente rilevante anche se non ben dettagliata

• non vengono riportati tutti i componenti e gli eccipienti del prodotto

• non sono descritte le reazioni avverse e le interazioni con altri farmaci

• pochi studi controllati

Interazioni warfarin-prodotti di erboristeria

green tea, ginseng, avocado, soy milk,St. Jhon’s wort (Hypericum perforatum)

garlic, ginko biloba, danshen, devil’s clam, dong quai, vit.E, papaya, fish oil,succo di mirtillo, grapefruitINR

modificata da Greenblatt DJ et al. J Clin Pharmacol 2005;45:127-32

Caso clinico

• paziente con regolare assunzione di warfarin si presenta con INR=1

• A. farmacologica: recente assunzione, giornaliera, di preparato a base di Psyllium(Plantago isphagula) per regolarizzare l’alvo.

• www.pdrhealth.com*: colesterolo e assorbimento di digossina e warfarin: è importante la vicinanza/concomitanza della somministrazione

Acenocumarolo possibili interazioni farmacologiche

CYP2C19 interaction

Drugs Effect on PT

Inhibitor

Trimethoprim-sulfamethoxazolo, amoxicillina-ac.clavulanic, antifungal-azole, rosuvastatin, NSAIDs, **

cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, lansoprazole, ticlopidine

Inducercarbamazepine, prednisone, rifampicine

modificata da: **Clin Pharmacol Ther: ricerca con “acenocoumarol interaction”,*http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm

Cosa deve fare il paziente?

Cosa può fare il medico?

http://reference.medscape.com/ drug-interactionchecker

www.nextbio.com

www.micromedex.com

www.farmacovigilanza.org

1.Scegliere la migliore opzione terapeutica per il malato

2.Prescrivere il farmaco meno interferente 3.Prescrivere farmaci di cui si conosce il

meccanismo di interferenza

Cosa può fare il medico?

Se non si può evitare una terapia interferente:

1. Monitoraggio attento dell’INR dopo introduzione o sospensione di farmaco interferente

2. Prevedere una riduzione/aumento del dosaggio dell’anticoagulante

3. Informare il medico che seguirà il paziente dei provvedimenti terapeutici assunti

Quando monitorare l’INR?Variabile da farmaco a farmacoDipende dall’emivita del farmaco competitoreDipende dal tempo necessario per l’induzione del CYT P450Dopo sospensione, dipende dall’emivita degli enzimi neo-sintetizzati

giorni

OR

Fluconazolo Co-trimoxazolo

H Schelleman et al. Clin Pharm Ther. 2008

Quando monitorare l’INR?

Più frequente controllo dell’INR nelle due settimane successive l’introduzione o la sospensione

di un nuovo farmaco

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