QUALI PROBLEMI ANCORA DA RISOLVERE ?

Mauro Codeluppi, U.O. Complessa di Malattie Infettive

Claudia Venturelli, Laboratorio di Microbiologia e Virologia

CRITICITA’FORMAZIONE

1. Scarsa partecipazione di alcune unità operative (sacche di resistenza) (in particolare il personale medico delle specialità chirurgiche)

2. Elevato turn-over del personale infermieristico e dei medici in formazione ha limitato la diffusione intra-aziendale delle conoscenze sulla sepsi.

POSSIBILI SOLUZIONI:• Rendere i corsi sepsi (come già altri corsi

aziendali) formazione obbligatoria per le U.O. ad alta frequentazione di pazienti con sepsi

• Attivare nelle Scuole di Specialità e nei Corsi di Laurea Infermieristica attività specifica di formazione su sepsi (ADE)

CRITICITA’ PROTOCOLLI-TRATTAMENTO:

RICONOSCIMENTO

SOLUZIONE:• Completare attività del Gruppo di Lavoro

allargato per la definizione dei parametri laboratoristici necessari/utili/ridondanti e di profili dedicati

1. Mancanza di riconoscimento clinico di quadri di SEPSI GRAVE in alcune U.O. (quelle meno formate!) (15% chiamte SEPSI TEAM per shock settico, nel 10-15% pazienti con sepsi severa le chiamate rianimatorie avvengono per insufficenza organo e non per sepsi grave)

2. Mancanza di specifci parametri di laboratorio biochimico (ex. PROCALCITONINA) e di standardizzazione richieste (ex. PROFILO SEPSI) per facilitare il riconoscimento in U.O. non INTENSIVE (in particolare PS).

CRITICITA’ PROTOCOLLI-TRATTAMENTO:

LA TERAPIA ANTIBIOTICA

• Non disponiamo ancora di “schemi codificati” di terapia antibiotica della sepsi – Infezioni comunitarie– Infezioni ospedaliere

• Dati storici sugli isolati /reparto

• Dati di sensibilità

POSSIBILI SOLUZIONI

Gruppi di lavoro : infettivologo/micro - internista

infettivologo/micro - chirurgo

infettivologo/micro - intensivista

eziologie Prima linea Alternativa

Sorgente non nota, pericolo di vita

Bacilli aerobi Gram negativiCocchi Gram positivi,Altri

IMIPENEM oMEROPENEM o ERTAPENEM + Vanco

APAG + una delle seguenti:Cefalosporina di 3a-4a Gen.PIP/TAZTICARC/CLAV(Sanford 2005 e successive edizioni):Daptomicina 6 mg/Kg/24 h) +una delle seguenti:Cefalosporina di 3a-4a Gen.PIP/TAZTICARC/CLAV

Linezolid può sostituire Vanco o Dapto, ma è batteriostatica su Stafilococco.

POI… CERCARE, SE POSSIBILE UNA DE- ESCALATION THERAPY !!!

CRITICITA’ PROTOCOLLI-TRATTAMENTO:

LA TERAPIA ANTIBIOTICA

Riporto dal SANFORD (per sepsis, septic shock)adulto non neutropenico

(Sanford 2005 e successive edizioni):

CRITICITA’ PROTOCOLLI-TRATTAMENTO:

LA TERAPIA ANTIBIOTICA

• In farmaci antibiotici recentemente introdotti in commercio hanno un ruolo nel trattamento della sepsi?

CRITICITA’ PROTOCOLLI-TRATTAMENTO:

La terapia antibiotica

• Trial registrativi di non inferiorità, per patologie definite (STCI), Infezioni intra addominali, batteriemie con endocardite destra NON SEPSI

• Ruolo in terapia empirica non definito• “card”• Restrizioni di “budget” per i farmaci, inclusi gli antibiotici

POSSIBILI SOLUZIONI

Inserimento nel Progetto LASER un’attività GRADE per antibiotico-terapia empirica in pazienti con sepsi severa/shock settico

Identificazione dei casi clinici nei quali, in attesa di ulteriori studi, il loro impiego è razionale e con buon razionale per soddisfare criteri di costo – efficacia

CRITICITA’ PROTOCOLLI-TRATTAMENTO:

PAZIENTI CIRROTICI in ATTESA LT

0

20

40

60

80

100

Cirrhosis No cirrhosis

ICU : 1/2005-6/2007

CRITICITA’ PROTOCOLLI-TRATTAMENTO:

PAZIENTI CIRROTICI - ATTESA LT

POSSIBILI SOLUZIONI (percorribili….):• Anticipazione diagnostica-terapuetica ulteriore:

subito in TI! Problema posti letto• Nuovi trattamenti specifici per shock

settico/insufficienza epatica (i.e. trattamenti extra-corporei (plasmaferesi/adsorbimento); rhAPC off-label; altro ?). Problema COSTI ?!

79 7982

43

91

53

0

20

40

60

80

100

Cirrhosis No cirrhosis

30-days mortality

In-hospital mortality

Implemented interventionper patient

* p < .05

**

Septic shock + cirrhosis in ICU: Mortality 70-

100%

Thsai et al., Hepatology 2006

Da Aprile 2008 riduzione dei posti letto TI Policlinico da 18 a 15 (- 17%) per riduzione attività (?!) (NB: nel

2005 prima dell’apertura di Baggiovara 21 posti letto). Non più possibilità di anticipazione trattamento…….

CRITICITA’ PROTOCOLLI-TRATTAMENTO:

RIDUZIONE POSTI LETTO TI

+17%

CRITICITA’MISURA DELLA PERFORMANCE

1. Difficile individuazione dei pazienti per studi epidemiologici, costi, etc. per mancanza di codifica specifica DRG per sepsi severa e shock settico

POSSIBILI SOLUZIONI:• Attivazione in via sperimentale di codice DRG

dedicato per paziente con sepsi severa e shock settico

“PERCORSI SANITARI”

CRITICITA’:diagnostica micro rapida

1. Necessità di migliorare la ricerca dei patogeni da sangue nei pazienti con sepsi, endocardite e febbre di ndd soprattutto nei casi di emocolture con assenza di crescita per falsa negatività.

POSSIBILI SOLUZIONI:• Introduzione nella diagnostica microbiologica del

Sistema septiFast: metodo rapido molecolare per il rilevamento del DNA dei principali batteri e miceti da sangue e da liquidi sterili

CRITICITA’:diagnostica micro rapida

• Attualmente, il metodo diagnostico di riferimento per le sepsi è l’emocoltura

• Puo’ essere falsamente negativa per terapia antibiotica in atto, bassa carica microbica rilevabile, intermittenza dell’agente patogeno in circolo, microrganismi non coltivabili

• Inoltre i tempi necessari per giungere alla identificazione del patogeno e al rilevamento delle relative resistenze, implicano una terapia antibiotica empirica ad ampio spettro basata sull’epidemiologia del reparto e sui fattori di rischio del paziente.

• Questa opzione di trattamento ha diversi svantaggi : aumentato rischio di effetti collaterali avversi, favorisce l’insorgenza di resistenza ai farmaci antibatterici, induce un generale incremento della mortalità ed aumenta i costi di gestione dei pazienti

Emocolture: diagramma di flusso

Paziente “settico”

Esecuzione dei prelievi

Invio al laboratorio

Incubazione delle bottiglie

Emocoltura positiva

Semina su terreno

Crescita su piastra

Identificazione ed antibiogramma

Risultato diagnostico

Colorazione di Gram

Mediamente 96 ore

Mediamente 48 h prima del risultato diagnostico

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72Incubation time (hrs)

% P

osi

tive

sam

ple

s

BACTEC 9240

BacT/Alert

Day 4Day 3Day 2Day 1

Gram Speciesemocolture Resistance

Species

6 h6 h

SeptiFast

Culture

PCR

Note: PCR is not NOT intended to replace culture

optionally: mecA Resistance (+2.5 h)

CRITICITA’:diagnostica micro rapida

Diagnosing blood stream infectionsEarlier with SeptiFast

• Sono necessari nuovi approcci diagnostici: le tecniche di ricerca del DNA aprono nuove prospettive per la gestione clinico-terapeutica del paziente con infezione del sangue.

SeptiFAST (Roche Diagnostics)Metodo basato sulla tecnologia multiplex Real-time PCR è in grado di identificare il DNA di batteri e funghi dei principali agenti eziologici di sepsi in campioni di sangue .La sensibilità minima è di 30 UFC/ml di sangue trattato per tutte le specie ad eccezione degli Stafilococchi e Streptococchi

CRITICITA’:diagnostica micro rapida

1° studio europeo Alpha2 del 2004: • 355 pz con sepsi • Tasso di positività del 18,2% per BC e del 29,5% per

PCR• 174 campioni positivi per PCR, 124 (72%) non sono

stati rilevati da BC.

2° studio europeo Beta del 2005:• 381 pz con sepsi• Tasso di positività del 9,2% per BC e del 27% per

PCR• TAT emocolture :2,8 gg , TAT PCR: 6 ore

CRITICITA’:diagnostica micro rapida

3° studio Clinical utility : in fase finale• 467 pz con sepsi • Tasso di positività del 27% per PCR• Dei 126 pz positivi in PCR : 45,2% erano coperti da

trattamento empirico corretto.• Dei 69 pz non correttamente trattati : 8 (6,3%) contaminanti, 11 (8,7%) trattamento inutile, 10 (7,9%) risultato terapeutico modificato poco prima

dei risulati della PCR, 40 (31,7% fra tutte le PCR + o 8,6% tra tutti i test

eseguiti ) hanno dimostrato la possibilità di un trattamento antibiotico mirato piu’ tempestivo (media 2,5 gg prima)

CRITICITA’:diagnostica micro rapida

1. Non adesione al protocollo per le emocolture per il 25 % dei pazienti con sepsi .

POSSIBILI SOLUZIONI:• Competenza e Responsabilità: I campioni di sangue

per emocoltura devono essere eseguiti “solo” da operatori sanitari che hanno eseguito un TRAINING FORMATIVO sulla corretta procedura

• Estensione del Gruppo operativo sulle emocolture a tutti i reparti

CRITICITA’:EMOCOLTURE

CRITICITA’:EMOCOLTURE

1. Inadeguati processi per conservazione e consegna dei prelievi per le indagini microbiologiche dal paziente al laboratorio

POSSIBILI SOLUZIONI:• Migliorare l’organizzazione della pre-analitica: Recepimento CLSI M47-A 2007 , nonché

indicazioni del protocollo regionale : “Conservare i flaconi contenenti i camp. di sangue a Temperatura ambiente per max 2 ore”

1. Obiettivi limitati, necessità di promuovere l’eccellenza e di consolidare la diagnostica innovativa di 2°/3° livello per la casistica di pazienti trapiantati , complessi.

POSSIBILI SOLUZIONI:• Disponibilità delle risorse in relazione agli obiettivi• Risorse adeguate ai progetti• Obiettivi del laboratorio in coerenza con gli

obiettivi aziendali ed interaziendali

CRITICITA’:MICRO II LIVELLO

I NOSTRI UOMINI

….uno non deluderli (ci), han (abbiam) fede in te (voi)…….(G. MORANDI- 1970)

Rapido Routine

TAT (medio) – ore 39.2 44.4 p < 0.0001

Mortalità 7.9% 9.6% p < 0.45

Degenza (media) 10.7 gg 12.6 gg p < 0.006

Costi variabili (medi) $ 4.927 $ 6.677 p < 0.001

“LightCycler Bacteria & Fungi Test Parameter specific kits:

target regions

primer e probes sono derivati dalla regione “Internal transcribed spacer” del genoma del patogeno (ITS e ITS1, 2 )

sono regioni ben studiate e specifiche per batteri e funghi , e sono coperte da brevetti

16 S 23 SITS

18 S 28 SITS 15.8 SITS 2

Il test si esegue secondo tre passaggi analitici principali:• Preparazione del campione mediante lisi meccanica e

purificazione del DNA da sangue intero• Reazioni ( 3 separate per batteri G+,G-, miceti) di

amplificazione con tecnologia Real time PCR e successiva identificazione di ampliconi eventualmente presenti mediante sonde specifiche

• Analisi dei risultati con software dedicato• In particolare, il software analitico consente, (grazie ad

una valutazione combinata delle temperature di melting, dei picchi e delle aree relative alle curve di melting) di stabilire se la presenza di DNA si CoNS (Stafilococchi coaugulasi negativi)sia da interpretarsi come una contaminazione del campione ed il risultato non sia da considerarsi dal punto di vista clinico

all Bergamo Frankfurt BonnCopenhage

n

Patients 278 101 65 48 64

Samples 768 212 173 269 114

Results 820 223 196 284 117

Positive

BC9.4 % 11.7 % 13.8 % 6.7 % 4.3 %

Pos. PCR 27.0 % 24.7 % 43.4 % 23.2 % 12.8 %

SeptiFast beta-trial Overview

CRITICITA’:diagnostica

SeptiFast beta-trial Results by species

Both Methods PCR-only BC-only All microorganisms

56 165 21

Staph. aureus 10 17 --- Staph. spp. (CoNS) 3 14 9 Strep. pneumoniae --- 4 2 Strep. spp 4 4 0 Enterococcus faecalis

8 9 4

Enterococcus faecium

1 7 3

Acinetobacter baumanii

--- --- ---

Enterob. aerog./cloacae

8 23 2

E. coli 10 22 1 Klebs. pneum./oxytoca

2 22 1

Proteus mirabilis --- 1 1 P. aeruginosa 3 8 --- S. marcescens 1 4 2 Steno. maltophilia 3 1 1 Asp. fumigatus --- 25 --- C. albicans 3 3 2 C. glabrata --- --- 2 C. krusei --- 1 --- C. parapsilosis --- --- --- C. tropicalis --- --- ---

• I segni e sintomi clinici di sepsi si manifestano spesso in assenza di positività all’emocoltura che ha dimostrato livelli di sensibilità analitica variabili tra l’8% e l’88%.

CRITICITA’:diagnostica