PSICHE

F. Bottaccioli, Psiconeuroendocrinoimmunologia, Milano 2005

1.  L’immunologia: dai margini al centro 2.  Il sistema immunitario in movimento 3.  Immunità naturale e immunità acquisita:

cielo anteriore e cielo posteriore 4.  La rete informatica del sistema: citochine

e chemiochine 5.  Attivazione e controllo: dentro la

complessità del sistema 6.  La rete immunologica all’interno del

network psiconeuroendocrinoimmunitario 7.  Comportamenti e immunità:

alimentazione, attività fisica, gestione dello stress, terapie naturali

F. Bottaccioli, Il sistema immunitario: la bilancia della vita. Come è fatto, come funziona in salute e in malattia. Tecniche nuove, Milano 2002, pp.330

NUOVA EDIZIONE APRILE 2008

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Il cervello non è un luogo immunologicamente privilegiato. Linfociti T memoria penetrano nel plesso corioideo e con la linfa possono raggiungere diverse aree cerebrali. In presenza di cellule T, le microgliali rilasciano citochine che fungono da fattori di crescita soprattutto per la neurogenesi ippocampale. Schwartz ha dimostrato nell’animale che un deficit immunitario correla con un deficit della neurogenesi ippocampale.

Ziv, Schwartz, Immune-based regulation of adult neurogenenesis, Brain, Behavior and Immunity 2008;22: 167-76

LINFOCITI A SPASSO NEL CERVELLO

SCLEROSI MULTIPLA

LA RETE SEGNALETICA DELL’INFIAMMAZIONE

Olanow C.W., Ann Rev Med 2004; 55:51 (modificata)

Degenerazione assonale Sclerosi Multipla

Alimentazione Stress Attività fisica Stili di vita

Parkinson Alzheimer

DUE MODELLI NELLA PATOGENESI

•  OCCORRE STUDIARE I GENI PER COMPRENDERE LE CAUSE DELL’ALTERAZIONE CHE PORTA AI DEPOSITI E ALLA DEMEMNZA

•  OCCORRE STUDIARE LE PLACCHE NEL DETTAGLIO DEI MECCANISMI CHE LE FORMANO

Designazione Locus Gene Modello di eredità Proteina codificata

AD1 21q21.2 APP AD, AR Proteina precursore del peptide amiloide

AD3 14q24.3 PSEN1 AD

Presenilina 1: componente del complesso multiproteico γ-secretasi

AD4 1q31-q42 PSEN2 AD

Presenilina 2: componente del complesso multiproteico γ-secretasi

Tabella 1. Geni causativi della malattia di Alzheimer Fonte: Migliore e Coppedè 2009.1 AD = autosomico dominante; AR = autosomico recessivo

3 geni a trasmissione per lo più autosomico dominante che riguardano meno del 10% dei malati di Alzheimer

ALZHEIMER FAMILIARE < 10%

Gene Proteina Polimorfismo Rischio Relativo (95%CI)

APOE apolipoprotein E ε4 (ε4 vs. ε3) 3.68 (3.30-4.11) CLU clusterin rs 11136000 (T vs.C) 0.88 (0.86-0.91)

PICALM phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein

rs 3851179 (T vs.C) 0.88 (0.85-0.91)

EXOC3L2 exocyst complex component 3-like 2

rs 597668 (C vs. T) 1.17 (1.12-1.23)

BIN1 bridging integrator 1 rs 744373 (G vs. A) 1.15 (1.03-1.33) CR1 complement receptor

1 Rs 3818361 (T vs. C) 1.14 (1.08-1.20)

SORL1 Sortilin-related receptor

rs 2282649 (T vs.C) 1.10 (1.03-1.17)

GWA_14q32.13 Sconosciuta rs 11622883 (A vs.T) 0.84 (0.77-0.93) TNK1 tyrosine kinase, non-

receptor, 1 rs 1554948 (A vs.T) 0.84 (0.76-0.93)

IL8 interleukin 8 rs 4073 (A vs.T) 1.27 (1.08-1.50)

Tabella 2. Alcuni dei geni di suscettibilità per la malattia di Alzheimer Fonte: AlzGene database (www.alzgene.org) in data 05/11/2010. Cortesia di Fabio Coppedè

ALZHEIMER SPORADICO >90%

Non bastano le placche a produrre la demenza.

Savva GM et al. N Engl J Med 2009;360:2302-2309.

F. BOTTACCIOLI, PSICONEUROENDOCRINOIMMUNOLOGIA, II edizione, II ristampa 2010

IL CARICO ALLOSTATICO

ANSIA DEPRESSIONE

DEFICIT MEMORIA E COGNIZIONE

ALTERAZIONI COGNITIVE E COMPORTAMENTALI

UP DOWN

DOWN

•  Lo stress cronico può non solo danneggiare la memoria ma può anche incrementare la suscettibilità all’Alzheimer. Persone con un più alto livello di stress e in particolare con tratti di personalità caratterizzati da affettività negativa, nevroticismo e incapacità di gestione dello stress hanno un rischio di Alzheimer che è 2,7 volte superiore al normale (Rothman S.M. and Mattson M.P., Neuromolecular Medicine 2010; 12: 56-70).

•  Nel modello animale, la somministrazione di uno stress psicosociale cronico causa alterazioni alla memoria che possono accelerare la comparsa dell’Alzheimer in individui a rischio (Tran TT et al, Neurobiological Disease 2010;37: 756-63)

• 

•  Abbiamo ormai numerose evidenze che una dieta ipercalorica, ricca in grassi saturi e carboidrati raffinati incrementa il rischio della neurodegenerazione. Al contrario di una dieta ricca in antiossidanti e polinsanturi omega-3.

•  Un recentissimo studio prospettico realizzato su oltre 2000 anziani newyorkesi ha potuto identificare una dieta protettiva dell’Alzheimer, con un forte abbattimento del rischio (che viene quasi dimezzato), caratterizzata da elevata assunzione di insalate, semi oleosi, pesce, pomodori, pollo, crucifere, frutti e da bassa assunzione di latticini , carne rossa, burro ( Gu Y et al. Archives of Neurology published online April 12, 2010).

•  Studi sperimentali sul modello animale dimostrano il ruolo protettivo anche di singole sostanze ad elevata attività antiossidativa e antiaging come l’ “epigallocatechina-3-gallato” derivata dal tè verde

(Ki Sung Kang et al. Plos ONE 2010; 5: e11951). • 

•  C’è una relazione diretta tra fitness cardiaca e volume cerebrale: migliore è la cardiofitness e più conservata è la massa cerebrale (Burns JM et al Neurology 2008 Jul 15;71(3):210-6).

•  C’è una relazione diretta tra massa magra e volume cerebrale. La perdita di massa magra è accelerata nell’Alzheimer ed è associata ad atrofia cerebrale e a peggioramento della performance cognitiva (Burns JM et al. Archives of Neurology 2010; 67: 428-433).

•  C’è una relazione diretta tra ippocampo e sistema limbico con la massa ossea, la cui riduzione è tipica della sedentarietà (Loskutova N et al. J. Alzheimer Disease 2010; 20: 313-322).

•  L’attività fisica incrementa la memoria anche nei soggetti a rischio APOEε4 ( Smith J.C. et al. Neuroimage 2011; 54: 635-644)

•  L’alterazione del ritmo sonno/veglia causa una serie di alterazioni che riguardano la cronobiologia dei principali neuro-ormoni, a cominciare dalla melatonina e dal cortisolo, che, a cascata, alterano non solo i principali assi neuroendocrini, ma anche il sistema immunitario con squilibrio della bilancia TH1-TH2 (Bottaccioli F. 2008 e 2009).

•  Rilevante è la prima recente dimostrazione sull’uomo che il disturbo cronico del sonno causa il blocco della neurogenesi ippocampale (Neylan Th.C et al. Biological Psychiatry 2010;68:494–496).

•  Prove sperimentali recenti sul modello animale dimostrano che l’uso di droghe stimolanti con conseguente alterazione del sonno causa un drastica riduzione della neurogenesi ippocampale (Kockman L.J. et al. Eur J Neurosci. 2009 ; 29(11): 2157–2165.

•  Abbiamo evidenze per obesità e diabete. •  L’obesità è ormai considerata una malattia infiammatoria cronica

a carattere sistemico per il continuo rilascio di leptina, ormone attivante il sistema immunitario, e di citochine infiammatorie (TNF-α e IL-6), che sono capaci di passare la Barriera ematoencefalica e di incrementare l’infiammazione cerebrale e quindi l’aggregazione di beta amiloide.

•  È noto che obesità e diabete hanno una stretta relazione mediata dalla resistenza insulinica e dalla conseguente sindrome metabolica. Di qui la conclusione di una recente meta-analisi che ha giudicato l’obesità e il diabete come fattori di rischio per l’ Alzheimer (Profenno L.A. et al. Biological Psychiatry 2010; 67: 505-512).

•  Conclusione drammatica visto l’alto tasso di diffusione delle due malattie.

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