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FERTILITY CENTER

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Programma di Procreazionemedico-assistita

istruzioni per la coppia

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1. INTRODUZIONE

2. La PMa IN HUMaNITas

3. PERCHÈ La MEDICINa DELLa RIPRODUZIONE?3.1 Le fasi del programma di assistenza medica

alla procreazione in Humanitas

4. CasIsTICa DEL PROGRaMMa DI RIPRODUZIONE assIsTITa

5. LE PaROLE CHIaVE DELLa FERTILITÀ

6. La MEDICINa DELLa RIPRODUZIONE IN ITaLIa: sTORIa E asPETTI LEGIsLaTIVI

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INDICE

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Nel 1996, Humanitas ha aperto le porte alla Medicina della Riproduzione ed all’applicazione delle tecniche di assistenza riproduttiva (ART Assisted Reproduction Techniques), termine tradotto nel nostro Paese in Procreazione Medicalmente Assistita (PMA). Nell’ottobre di quell’anno sono stati eseguiti i primi prelievi di ovociti e, nel luglio del 1997, è nata la prima bimba concepita in Humanitas. Da allora, le gravidanze sono state più di 5.000: ottenute solo per le tecniche di riproduzione assistita di I livello (in vivo) e II livello (in vitro), oltre alle centinaia di coppie che hanno ottenuto un risultato positivo grazie ad una terapia medica o chirurgica che creava ostacoli al concepimento o grazie solo al supporto dell’équipe per superare un momento difficile per la donna o la coppia. Ogni anno più di 1.000 nuove coppie (oltre 1400 nel 2012) si rivolgono al nostro Centro per una consulenza.

La coppia al centroLa struttura è stata organizzata per offrire un’assistenza completa alle coppie, con un percorso pensato per garantire le più moderne tecnologie, ma anche serenità e riservatezza, grazie alla costante disponibilità di tutto il personale (medici, biologi, infermieri e personale amministrativo) in ogni fase del percorso diagnostico e di cura. Humanitas Fertility Center opera, infatti, a ciclo continuo, con sette giorni di apertura settimanale.

Questo ci permette di essere pronti a fornire l’assistenza necessaria al percorso di cura e di poter rispondere in ogni momento alle esigenze della coppia. Le strutture, come la nostra, che forniscono cure ad alto livello di complessità (III livello) sono tenute ad assicurare condizioni particolari, non previste per altre condizioni cliniche. Inoltre, lavorando in una grande struttura ospedaliera e grazie alla presenza di numerosi specialisti di altre discipline e strumenti diagnostici innovativi, possiamo offrire ogni consulenza, accertamento o intervento che si renda utile alla coppia. Infine possiamo garantire, attraverso il Nostro Dipartimento di Emergenza, la possibilità di affrontare e risolvere ogni complicanza o problematica che dovesse insorgere anche se non collegata al trattamento.

Siamo consapevoli del fatto che la coppia con difficoltà riproduttive, quando decide di avere un figlio, ha bisogno di ricevere risposte chiare ed esaustive in ogni momento del percorso che intraprende, dal primo incontro con lo specialista fino al concepimento e alle prime fasi della gravidanza. Per questo, da molti anni abbiamo deciso di raccogliere in una guida tutte le informazioni utili a conoscere ed approfondire i temi della fertilità e della gravidanza, descrivere i percorsi terapeutici e le procedure, presentare l’organizzazione del Centro, i servizi e le tecnologie disponibili. In questa guida sono descritte inoltre le modalità per effettuare controlli e visite necessari per accedere alle terapie in assoluta serenità.

Nel nostro Centro prestiamo particolare attenzione alle coppie che provengono da altre Province o Regioni, al fine di concentrare ed ottimizzare la fase dei controlli e ridurre la permanenza a Milano: chi risiede in città lontane deve programmare poco più di una settimana di permanenza. Una sezione dedicata di questa guida contiene tutte le informazioni necessarie a questo proposito.

1. INTRODUZIONE

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La nostra Carta d’IdentitàDa più di sedici anni Humanitas è al fianco delle coppie per sostenerle nel desiderio più grande, quello di avere un figlio. Offriamo agli aspiranti genitori una struttura creata intorno alle loro esigenze, assicurando personale altamente specializzato, tecnologie innovative ed ambienti confortevoli.

A questo scopo abbiamo costituito un’équipe composta da professionisti - ginecologi, andrologi, anestesisti, genetisti, psicologi, biologi, infermieri -che hanno assistito oltre 21.000 coppie, hanno risposto alle loro domandeed hanno condiviso un unico obiettivo: costruire insieme un percorso fattodi competenza e serenità, consapevoli dell’importanza e della complessitàdel traguardo da raggiungere.

In casi particolari, o per problematiche specialistiche, allo staff di Humanitas Fertility Center si affiancano i professionisti di Humanitas, che è riconosciuto dal Ministero della Salute quale Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) ed è quindi un ospedale di eccellenza per la qualità delle cure e la validità delle tecnologie utilizzate.

Nel 1996 viene creato un archivio di gestione dei dati delle coppie e dei cicli di terapia che ottiene, all’interno di un progetto di Ospedale senza carta (Paperless Project), riconoscimenti Nazionali ed Internazionali per il suo carattere innovativo e di aumento dell’efficienza organizzativa e della sicurezza dei dati clinici. Oggi, un sistema di archiviazione digitale integrato nel Sistema Informatico dell’Istituto, implementato grazie ad un Grant di Regione Lombardia, è accessibile unicamente agli operatori del Fertility Center e monitora ogni passaggio e accesso della coppia alla struttura, consentendo allo staff di essere aggiornato in tempo reale sull’andamento delle terapie.

Il Centro si avvale di un sistema di monitoraggio continuo e di un programma di controllo qualità che garantiscono gli alti standard richiesti dalla normativa CEE e dalla certificazione Joint Commission International (JCI).

Il team di Humanitas Fertility Center

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2. La PMa IN HUMaNITas

MIssION Quando nel 1996 abbiamo creato all’interno di Humanitas un Centro completamente dedicato alla coppia, ai problemi della fertilità e della riproduzione, abbiamo ritenuto necessario guardare ai migliori modelli di assistenza esistenti al mondo.

a misura di coppiaIl nostro Centro garantisce ad ogni coppia di essere seguita in tutte le fasi del programma, dal primo contatto per una consulenza, alla diagnostica, ai trattamenti, alla gravidanza, ai controlli successivi e alla ricerca di un secondo o terzo bambino, con uno standard assistenziale avanzato, le migliori tecnologiee ambienti pensati per essere confortevoli, accoglienti e sicuri. Oggi, dopol’incontro con oltre 1.000 coppie ogni anno (finora più di 21.000, che da allorahanno scelto la nostra struttura per una consulenza), più di 9.000 coppie trattate,oltre 5.000 gravidanze e tanti fiocchi rosa e azzurri con bambini diventati grandie sani, questa struttura è come l’avevamo immaginata sin dal principio.

Humanitas ospita oggi uno dei più importanti servizi di assistenza alla coppia infertile in Italia e in Europa. Per numeri e qualità delle prestazioni - oltre 30.000 ogni anno - il Centro è paragonabile alle più grandi strutture straniere, ha uno staff medico e sanitario con esperienze internazionali maturate nelle migliori Università italiane e straniere.

La RICERCa, PUNTO DI FORZaIl lavoro come polo didattico universitario ed i rapporti con molte prestigiose realtà di insegnamento e ricerca nazionali e internazionali supportano il nostro ruolo come Teaching Hospital, nella convinzione che, attraverso la formazione, la ricerca clinica e lo sviluppo di nuove tecnologie, si attui un corretto e continuo sforzo di miglioramento del processo di cura.

PIù HUMaNITas DaLLa NasCITa Il nostro impegno non si ferma al momento del concepimento: il nostro staff medico offre la possibilità di seguire, in collaborazione con i curanti, le strutture ostetriche di riferimento e gli altri specialisti di Humanitas, ogni fase della gravidanza, dalle prime settimane della gestazione, alla diagnosi prenatale, allo sviluppo e benessere della madre e del bambino.

Quest’assistenza continua dopo il parto: oltre alla gioia di conoscere i dati alla nascita e condividere l’andamento dello sviluppo neonatale e postnatale di figli anche un po’ nostri, abbiamo creato nel 2004 un progetto di follow up denominato “Humanitas for Couples and Children Care Project” per monitorare nel tempo il benessere dei bambini e dei loro genitori. Questo progetto interamente finanziato dalla Fondazione Humanitas, ci consente di adempiere nel modo più corretto, agli obblighi Istituzionali previsti dalla Legge per chi si occupa di procedure di ART, come il flusso aggregato e anonimo dei dati verso il Registro Nazionale delle Procedure di PMA, tenuto presso l’Istituto Superiore di Sanità e il Registro


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delle procedure di crioconservazione embrionaria, che monitora gli embrioni in attesa di trasferimento e gli embrioni considerati in stato di abbandono.

Inoltre ci consente di condurre un prezioso lavoro di monitoraggio della salute non solo dei nati, ma delle donne e delle coppie che si sottopongono a terapie di assistenza medica per il raggiungimento della gravidanza. Questo lavoro difficile, ma prezioso, ci ha consentito negli anni di presentare e pubblicare in ambito nazionale e Internazionale dati importanti per le coppie e la comunità scientifica sul benessere e sull’assenza di effetti collaterali o complicanze a distanza delle terapie eseguite e delle tecniche impiegate.

Humanitas Fertility Center coordina un progetto pilota finanziato da Regione Lombardia per la creazione di un network di strutture di assistenza che effettuano procedure di procreazione medico assistita (Art Assisted Reproductive Technology Lombardia Network).

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aiutare la vita, l’obiettivo più belloLa storia di Humanitas Fertility Center inizia nel 1996, con la creazione del Comitato Etico che realizza le linee guida sulla patologia riproduttiva, regole che assicurano un percorso diagnostico e terapeutico rigoroso e uguale per tutte le coppie. Le tecniche di Procreazione assistita hanno subito un costante processo di perfezionamento nel corso degli ultimi anni e in Humanitas siamo convinti che la ricerca clinica e lo sviluppo di nuove tecnologie siano le sole condizioni in grado di assicurare ai pazienti le metodiche più attuali, permettendo la scelta del percorso adatto per ogni singolo caso, con le maggiori probabilità di successo in rapporto alla prognosi della coppia.

Nell’ottobre 1996 si eseguono i primi prelievi di ovociti e, nel luglio del 1997, nasce la prima bimba concepita in Humanitas. Già dal luglio del 1997 inizia l’attività di assistenza in convenzione con il Sistema Sanitario Nazionale anche per le procedure più complesse (ICSI e crioconservazione).

Nel 2000 facciamo un passo ulteriore, dando vita ad un supporto specifico per la patologia maschile grazie alla presenza di andrologi che integrano l’équipe di ginecologi e biologi. Negli anni successivi, l’équipe si arricchisce di un gruppo di psicologhe che affianca i medici e sostiene le coppie che ne facciano richiesta.

Nel gennaio 2008 si inaugura il nuovo centro dedicato all’attività di PMA: una struttura di Day Surgery con due sale operatorie collegate ai laboratori di embriologia, seminologia e crioconservazione.

La sentenza 151 della Corte Costituzionale del maggio 2009 modifica alcuni aspetti particolarmente restrittivi della normativa sulla procreazione assistita (legge 40 del 19/2/2004), consentendoci di offrire condizioni di efficienza ed efficacia, anche nelle patologie più complesse, paragonabili a quanto avviene nelle maggiori strutture internazionali.

Nel 2010 viene inaugurato il Centro Donna, una struttura ambulatoriale interamente dedicata alla prevenzione, diagnosi precoce e assistenza della donna e della coppia, in cui vengono concentrate le attività del Dipartimento di Ginecologia.

Nel giugno 2013 nasce Humanitas Fertility Center: un nuovo importante passo a supporto delle coppie con difficoltà riproduttive.

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Perché Humanitas Fertility CenterPerché possiamo personalizzare il trasferimento embrionario attraverso l’uso intensivo della selezione embrionaria con l’utilizzo del time lapse imaging (embryoscope) e di altri strumenti innovativi di osservazione dello sviluppo embrionario.

Perché attraverso l’utilizzo di nuovi incubatori (trigas) possiamo favorire lo sviluppo embrionario, anche per colture prolungate, con un aumento della sicurezza (un incubatore per paziente).

Perché possiamo ipotizzare un ulteriore sviluppo del congelamento per aumentare il numero di gravidanze per singolo prelievo degli ovociti.

Perché possiamo personalizzare le terapie attraverso strumenti prognostici in grado di meglio determinare la risposta della paziente.

Perché possiamo ridurre il numero di embrioni trasferiti aumentando le probabilità di trasferire embrioni ad alto potenziale di sviluppo.

Perché possiamo aumentare le probabilità di gravidanza, riducendo ulteriormente il numero di gravidanze multiple che rappresentano un grave rischio per la madre e il nascituro (Humanitas 2012: 15% bigemine e 0% trigemine) e ridurre il rischio di iperstimolazione ovarica, che seppur modesto, rappresenta un rischio elevato per la salute della donna.

Perché siamo orgogliosi della nostra storia e, dopo anni di “migrazione” delle coppie Italiane, sappiamo di poter offrire oggi (quando non è prevista una donazione di gameti), non solo alle coppie italiane ma a quelle di molti altri paesi Europei ed extra Europei, livelli di assistenza, tecnologia e risultati certamente non inferiori e spesso superiori a quelli che possono ottenere nei loro Paesi di origine.

Perché con noi, in questo Centro, dovete e potete trovare supporto e umanità, anche quando la medicina fallisce e la natura si accanisce contro i vostri desideri.

Perché l’Italia è oggi il paese Europeo con l’età media più alta delle donne che partoriscono e il minor numero di bambini. Pur non potendo essere noi a risolvere un tema sociale così grande, faremo la nostra parte.

Paolo Emanuele Levi Setti, Direttore Humanitas

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I PROFEssIONIsTI DEL CENTRODirettore di Humanitas Fertility Center è il professor Paolo Emanuele Levi setti.

In Humanitas dal 1996, precedentemente è stato responsabile del settore Infertilità e Riproduzione Assistita della Clinica Ostetrica

e Ginecologica dell’Ospedale S. Paolo di Milano. Da anni insegna nell’ambito del Corso di Laurea in Medicina

e Chirurgia e di specializzazione in Ginecologia e Ostetricia dell’Università degli Studi di Milano ed è docente in Scuole di Specializzazione e Master di Università italiane e straniere. Nel 2011 è stato insignito del ruolo di adjunct professor presso il Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Science della Yale University, School of Medicine (New Heaven, USA).

Agli inizi della sua carriera si è occupato della diagnosi prenatale delle malattie congenite e delle malformazioni

fetali e allo sviluppo delle tecniche ecografiche in Ostetricia e Ginecologia. Dal 1977 i suoi campi di studio

sono stati la microchirurgia e l’endoscopia ginecologica, con particolare applicazione alla terapia dell’infertilità femminile.

Pioniere nello sviluppo dell’endoscopia ginecologica, laparoscopica e isteroscopica, delle tecniche di riproduzione assistita e preservazione della fertilità, ha avuto in oltre venti anni numerosi allievi che operano con successo in centri per la fertilità e strutture di ricerca in tutto il mondo.

La sua attività si è concentrata negli anni sui meccanismi alla base dell’impianto e del trasferimento intrauterino embrionale che rappresentano momenti cruciali per le tecniche di fecondazione assistita. I suoi interessi scientifici e accademici spaziano dalle malattie sessualmente trasmesse allo studio della cavità uterina nell’età riproduttiva, fino ai processi di crioconservazione di gameti o embrioni.Membro di numerose istituzioni internazionali, tra cui l’American Fertility Society (AFS), l’European Society for Human Reproduction (ESHRE), è stato Presidente della Società Italiana di Fertilità e Sterilità (SIFES) nel periodo 2009-2013, di cui è ora past President. È autore di oltre 100 pubblicazioni scientifiche, capitoli di libri, reviews e prosegue nonostante un rilevante impegno clinico, nell’attività di coordinamento di programmi di studio Nazionali e Internazionali, di didattica, ricerca, organizzazione di eventi formativi e scientifici.


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Responsabile del Laboratorio di Embriologia e Seminologia è la dottoressa Elena albani. Dal 1985 lavora con successo nella diagnostica dell’infertilità maschile, nelle tecniche di coltura dei gameti maschili e femminili, nell’embriologia clinica e nelle tecniche di crioconservazione. Dopo aver lavorato in una delle prime strutture dedicate alla procreazione assistita, ha seguito il prof. Levi Setti, prima come responsabile del Laboratorio di Embriologia dell’Ospedale S. Paolo e quindi in Humanitas dove, dal 1996, dirige le attività che integrano in modo imprescindibile il lavoro dei clinici della fertilità.

È Senior Embriologyst dell’European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE), uno dei titoli più prestigiosi riconosciuti a livello Europeo per gli specialisti del settore.

Responsabile delle attività embriologiche e del percorso clinico-scientifico di uno degli ambiti di maggior fascino e innovazione delle scienze della riproduzione, è stata tutor e ha formato gran parte degli embriologi più noti e apprezzati non solo nel nostro Paese. È autrice di numerose pubblicazioni che spaziano dalle tecniche di riduzione della carica virale nel liquido seminale, alla crioconservazione degli ovociti, allo sviluppo di nuovi sistemi di coltura in vitro degli embrioni, alle tecniche più avanzate di preservazione della fertilità. È impegnata in un’importante attività scientifica, formativa e didattica presso numerose Università e Convegni Nazionali e Internazionali.

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Il team Nel nostro Centro abbiamo voluto creare un team composto non solo da professionisti, ma da donne e uomini che sappiano parlare con competenza e chiarezza di ogni

argomento, accompagnando la coppia in tutti i momenti della propria esperienza.

Equipe Medica (ginecologia) Paolo Emanuele Levi Setti

Annamaria Baggiani Elena Zannoni Raffaella De Cesare Alessia De MitaAlessandra Drovanti Valeria Liprandi Laura Sacchi

Cristina Specchia Maria Parisen Toldin

Irene Zerbetto

Equipe Medica (andrologia) Luciano Negri

Renzo Benaglia

Equipe BiologicaElena AlbaniAmalia Cesana Shanti LeviAlessandra Marras Francesca MenduniGiovanna Morreale Valentina Parini Benedetta PisanoAntonella Smeraldi

Equipe AnestesiologicaDonatella Girardello (coordinatrice)

Equipe Infermieristica Riccardo Feriotto (caposala blocco PMA) Gianluca Solitro (coordinatore strumentisti blocco PMA)

Assistenza psicologicaDott.ssa Elisa Cesaratto

Servizio pazientiDebora Bonvini (coordinatrice)Tatiana Todisco (Segreteria di Reparto)Laura FiumeNives Eleonora LuisiPia MarchesiDebora MolinoPaola Parisi


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Tecnologie e ambienti alll’avanguardia,

certificati JCI

IL CENTROHumanitas Fertility Center comprende ambulatori e laboratori in grado di assicurare il monitoraggio ecografico e ormonale quotidiano dell’ovulazione, l’esecuzione di test di funzionalità spermatica - in vivo e in vitro - e le eventuali preparazioni specifiche del liquido seminale.Si avvale inoltre di una struttura di Day Surgery con 2 sale operatorie dedicate, direttamente collegate ai laboratori di embriologia, seminologia e crioconservazione.

Le consulenze e i controlli degli esami vengono eseguiti presso ambulatori dedicati su prenotazione telefonica.

Sono attivi un laboratorio di seminologia per l’esecuzione degli esami di I e II livello, un servizio di ecografia di II livello ed un servizio di isteroscopia ambulatoriale.

È attivo un servizio di ecografia transvaginale con conta dei follicoli antrali cui è possibile associare un prelievo per il dosaggio ormonale (FSH, Ormone antimulleriano) in fase mestruale, che sono uno standard importante e di sempre maggior ausilio per la valutazione della riserva ovarica.

Gli esami complementari non eseguibili in ambulatorio e di interventi chirurgici in analgesia o sedazione profonda (biopsie endometriali, biopsie testicolari, isteroscopie operative etc.) sono eseguiti in Day Hospital.Presso le sale operatorie del Fertility Center, si eseguono inoltre gli interventi laparoscopici e operativi in anestesia generale.

LE TECNOLOGIEHumanitas Fertility Center fornisce alle coppie la possibilità di eseguire un percorso diagnostico completo per accertare le cause dell’infertilità, con accesso alla terapia medica e chirurgica ritenuta necessaria sia per il partner femminile sia per il partner maschile.

Il Centro si avvale delle migliori tecnologie per le indagini diagnostiche.

È possibile eseguire ecografie bi e tridimensionali (con sonde transaddominali, transvaginali e transrettali), doppler pulsato con color flow imaging, sonoisterografie per la valutazione della pervietà tubarica e della cavità endometriale, isteroscopie diagnostiche e operative, laparoscopie diagnostiche con cromo salpingografia e salpingoscopia, laparoscopie operative.

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3. PERCHÈ La MEDICINaDELLa RIPRODUZIONE?

La PROCREaZIONE NaTURaLELa riproduzione femminileAlla nascita, ogni donna possiede circa 1-2 milioni di ovociti. Al momento dello sviluppo (pubertà), questo numero è già ridotto a 300-500 mila e questo patrimonio di uova (riserva ovarica) andrà via via impoverendosi sino alla menopausa. Le cellule uovo sono immagazzinate nelle due ovaie all’interno di piccole strutture dette follicoli ovarici primordiali. Ad ogni ciclo mestruale in genere un ovocita solo giunge a maturazione (ovulazione) e contemporaneamente molti altri (50-100), che erano stati preparati per partecipare alla competizione che ha scelto il vincitore, “vanno in atresia” (ossia scompaiono), sino a che l’intera riserva ovarica si annulla o quasi. A questo punto la donna entra in menopausa (assenza di mestruazione da almeno sei mesi), sebbene sia uscita dall’età fertile circa sette anni prima di questo fenomeno.

Negli anni che precedono la menopausa, infatti, la donna, pur avendo un ciclo mestruale regolare o abbastanza regolare, ha scarsissime possibilità di concepire a causa di un ridotto numero e qualità degli ovociti residui. Il fenomeno del consumo mensile degli ovociti è il vero fenomeno limitante della fertilità femminile e appare un elemento inarrestabile. Non si ferma infatti nel periodo della gravidanza, o per l’assunzione di estroprogestinici (pillola contraccettiva) o altri farmaci. Il numero iniziale di ovociti è determinato nel corso della vitaintrauterina (attorno alla ventesima settimana di gravidanza) ed è diversoalla nascita da donna a donna. Condizioni genetiche, familiari o altri fattori comealcune sostanze tossiche ambientali o farmacologiche possono ridurre, modificareo accelerare il consumo di questa riserva di ovociti giustificando quindi un’epocadiversa per ogni donna sull’insorgere della menopausa.

Durante la fase fertile della vita di una donna, il rilascio dell’ovocita maturo (ovulazione) avviene all’incirca ogni quattro settimane. Avvenuta l’ovulazione, l’ovocita viene catturato da strutture simili a dita localizzate sulla parte terminale delle tube di Faloppio, denominate “fimbrie”.

È proprio all’interno delle fimbrie tubariche che gli ovociti possono essere fecondati dagli spermatozoi. Dopo la fecondazione, l’ovocita fecondato (zigote) percorre le tube, grazie a ciglia vibratili che ne permettono il movimento e lo sospingono verso l’utero. Nel corso di questo percorso l’ovocita fecondato si sviluppa in modo progressivo dalle due cellule (blastomeri) che compongono l’embrione nelle fasi iniziali della divisione cellulare (embrione allo stadio di clivaggio), sino alle oltre 100 cellule raggiunte dopo cinque giorni di sviluppo. A questo stadio avviene la divisione tra cellule che daranno origine all’embrione e cellule che daranno origine alla placenta (embrione allo stadio di blastocisti). È a questo grado di sviluppo che l’embrione entra nella cavità uterina, dove il rivestimento interno dell’utero (endometrio) si ispessisce e acquisisce le caratteristiche adatte all’impianto dell’embrione stesso.

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Se l’ovocita non viene fecondato, oppure l’embrione ha subito un arresto nel suo sviluppo o non riesce ad impiantarsi nella cavità uterina, l’endometrio si sfalda, staccandosi dalle pareti uterine e provocando quindi la mestruazione.

Il ciclo mestrualeNella maggior parte delle donne, un ciclo mestruale dura 28 giorni, ma ci possono essere variazioni da donna a donna e, talvolta, da ciclo a ciclo anche nella stessa persona.

La prima parte del ciclo prende il nome di fase follicolare e inizia quando nel sangue si abbassano i livelli di ormoni femminili (estrogeni e progesterone). Il giorno di arrivo della mestruazione è convenzionalmente indicato come 1° giorno del ciclo. Questa diminuzione degli estrogeni che avviene nella fase mestruale e premestruale fa sì che l’ipotalamo, una ghiandola localizzata alla base del cervello, rilasci una molecola ormonale chiamata GnRH che, a sua volta, stimola l’ipofisi (una seconda piccola ghiandola localizzata nel cervello) a produrre altri due ormoni (gonadotropine), detti FsH (ormone follicolo stimolante) ed LH (ormone luteinizzante), responsabili dello sviluppo e maturazione degli ovociti.

L’FSH stimola lo sviluppo di molti follicoli ovarici che, dopo un lungo percorso durato mesi, giungono a essere sensibili a questa sostanza (follicoli antrali). Le cellule dei follicoli antrali (cellule della granulosa) producono gli estrogeni necessari affinché l’endometrio cresca per accogliere l‘embrione nella cavità dell’utero, una volta raggiunto il corretto grado di sviluppo e il giusto momento di maturazione endometriale (finestra di impianto). Grazie ad un sistema di feedback, l’aumento degli estrogeni è un segnale per il cervello, che riduce la produzione di GnRH e, di conseguenza, quella di FSH. A questo punto lo sviluppo dei follicoli si arresta e tutti si fermano, tranne uno, in genere, il follicolo dominante.

Questi meccanismi che regolano l’attività dell’ipotalamo, ipofisi e ovaio (follicologenesi) sono straordinariamente complessi e regolati da numerose altre molecole e condizioni e sono tuttora oggetto di studi e ricerche per il loro meraviglioso interesse non solo in campo riproduttivo.

Quando i livelli di estrogeni sono sufficientemente elevati per un numero minimo di giorni, questo fenomeno induce l’ipofisi ad un aumento improvviso dei livelli di LH (picco di LH) che induce la maturazione finale dell’ovocita e il suo rilascio. Nelle 24-36 ore successive ha luogo l’ovulazione, che non è altro che la rottura del follicolo e il rilascio del liquido in esso contenuto e dell’ovocita nella cavità addominale. Dato che il picco di LH si realizza intorno al 12° giorno di un ciclo mestruale tipico, il giorno dell’ovulazione è all’incirca il 14°.

Con l’ovulazione ha inizio la 2° parte del ciclo mestruale (fase luteale), che prosegue fino alla comparsa della mestruazione. In questa fase, mentre l’ovocita o l’embrione percorrono una delle due tube di Falloppio per raggiungere l’utero,ma anche in assenza di questo fenomeno, il follicolo ovarico, rimasto vuoto, sitrasforma in corpo luteo (formazione cistica chiamata così per il colore giallastro)che, oltre a continuare la produzione di estrogeni, è responsabile dell’aumento del

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progesterone. Questi due ormoni (estrogeni e progesterone) conducono alle modifiche dell’endometrio per renderlo adatto a un eventuale impianto di gravidanza e, contemporaneamente (attraverso un meccanismo di feedback) sopprimono la sintesi di gonadotropine da parte dell’ipofisi.

Se l’ovocita non viene fecondato, dopo circa 10 giorni il corpo luteo inizia a regredire. Di conseguenza, i livelli di estrogeni e di progesterone diminuiscono drasticamente, portando al progressivo sfaldamento dell’endometrio, con comparsa della mestruazione. In una donna con cicli regolari, ogni mestruazione avviene 28 giorni dopo la precedente. Con l’arrivo del flusso mestruale, ricomincia la produzione di GnRH da parte dell’ipotalamo e un altro ciclo ha inizio.

Il sistema riproduttivo maschileCome abbiamo visto, la donna, dopo la nascita, non può più aumentare la sua riserva ovarica; per l’uomo, invece, le cose vanno in modo diverso. La produzione degli spermatozoi inizia, infatti, con la pubertà e continua per tutto il resto della vita. A controllarla sono gli stessi ormoni che regolano il ciclo mestruale femminile: GnRH, LH e FSH.

La successiva maturazione delle cellule spermatiche è resa possibile dal testosterone, l’ormone prodotto dagli organi sessuali maschili, responsabile del passaggio verso la pubertà e l’età fertile matura nel sesso maschile. I suoi livelli sono attentamente controllati dal cervello: quando sono sufficienti, la produzione di GnRH e, di conseguenza, di LH e FSH diminuisce, ma se i testicoli producono poco testosterone, il cervello riceve un segnale per aumentare la produzione di GnRH e, quindi, di gonadotropine.La sintesi del testosterone inizia durante la pubertà e raggiunge un picco tra i 30 e i 35 anni, dopo i quali inizia a diminuire.

Il viaggio degli spermatozoiGli spermatozoi sono prodotti da sottili strutture tubulari presenti all’interno dei testicoli (a loro volta contenuti nello scroto) attraverso una serie di divisioni e differenziazioni cellulari che richiedono 2-3 mesi per essere portate a termine. Dato che questo processo inizia in momenti diversi all’interno di migliaia di tubuli, ogni uomo ha sempre a disposizione una riserva di spermatozoi maturi.

Gli spermatozoi sono convogliati all’esterno dei testicoli attraverso una rete di tubuli che giunge all’epididimo, (un groviglio di sottili tubi che raggiungono la lunghezza complessiva di 6-7 metri) che collega il testicolo col dotto deferente. L’epididimo ospita gli spermatozoi per almeno una settimana, periodo durante il quale il loro processo di maturazione continua ed essi acquistano una maggiore capacità di movimento. Al momento dell’eiaculazione gli spermatozoi, passando attraverso il dotto deferente, si uniscono al prodotto di ghiandole accessorie (prostata, vescicole seminali) formando lo sperma.

Il destino finale dello sperma è di essere espulso durante l’eiaculazione attraverso l’uretra, canale che percorre il pene. Un uomo “normospermico” eiacula tra 1,5 e 6 millilitri di sperma, contenente da 20 a 200 milioni di spermatozoi per ogni millilitro.


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La fecondazioneDopo circa mezz’ora dalla sua deposizione, lo sperma denso e viscoso eiaculato in vagina subisce una trasformazione che lo rende più fluido. La maggior parte degli spermatozoi fisiologicamente non riesce a risalire il canale cervicale, l’organo che collega la vagina alla cavità uterina. Infatti, solo durante il periodo periovulatorio della donna, il muco cervicale favorisce la sopravvivenza degli spermatozoi e importanti modificazioni degli stessi, rendendoli capaci di superare l’ambiente cervicale e di iniziare la corsa che li porterà a poter fertilizzare la cellula uovo.A questo punto, solo alcune migliaia di spermatozoi giunti in cavità uterina sono in grado di proseguire il loro percorso attraverso le tube di Falloppio, e circa 200 arrivano a poter incontrare l’ovocita pronto per essere fecondato.

Dopo l’ovulazione e durante la sua permanenza nella tuba l’ovocita ha circa 24 ore di tempo per essere fecondato. Lo spermatozoo, invece, può mantenere le sue capacità fecondanti fino a 3-4 giorni dopo l’eiaculazione. Ciò significa che, ogni mese, una donna ha al massimo 3-4 giorni per rimanere incinta.In questo lasso di tempo lo spermatozoo deve raggiungere la parte terminale della tuba ed entrare nell’ovocita (fecondazione), promuovendone la definitiva maturazione. La cellula risultante da questa fusione (zigote) inizia il suo transito verso l’utero (della durata di 5-6 giorni). Durante questo cammino all’interno della tuba, la cellula uovo fecondata compie una serie di divisioni cellulari, che la porta a diventare una blastocisti. Quest’ultima s’impianta nella mucosa uterina e inizia a secernere un ormone, l’hCG (gonadotropina corionica umana) la cui presenza nelle urine o nel sangue della donna consente di scoprire lo stato di gravidanza.

Durante il primo trimestre di gravidanza, l’hCG stimola il corpo luteo a continuare a produrre estrogeni e progesterone, ormoni che consentono un corretto sviluppo dell’embrione. Il corpo luteo smette di funzionare dopo il terzo mese di gravidanza, quando cioè inizia l’attività della placenta, l’organo che consente gli scambi di sostanze nutrienti tra la madre e il feto e che sostituisce l’attività dell’ovaio per tutto il resto della gravidanza.

PERCHÉ NON sEMPRE FUNZIONa(CaUsE DI INFERTILITÀ)

L’infertilità nella donnaLa specie umana non è molto fertile. Si calcola che, per la donna, la possibilità di essere fecondata, se ha un rapporto nel periodo fertile, non superi il 25% e questa probabilità decresce con l’età dei partner. È classificata come “infertile” o “subfertile” la coppia che non ottiene un concepimento dopo 12 mesi di rapporti liberi e non protetti. È quindi evidente che una coppia debba concedersi un certo “periodo di prova” prima di definirsi infertile o subfertile.

Secondo le linee guida dell’American Society for Reproductive Medicine, è giustificato iniziare accertamenti per determinare la presenza di uno o più ostacoli al concepimento solo dopo almeno 12 mesi di rapporti liberi e non protetti. Questo limite si abbassa a 6 mesi per le donne di età oltre 35 anni ed in presenza di fattori di rischio (pregressi interventi sugli organi pelvici, pregresse gravi infezioni utero ovariche, endometriosi etc.).

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Esistono varie cause d’infertilità o sub-fertilità, che possono essere classificate in poche grandi categorie, frequentemente coesistenti tra loro. Una quota molto piccola di coppie viene definita sterile o affetta da sterilità assoluta (meno del 10%) quando sussistono condizioni che rendono impossibile l’ottenimento di una gravidanza.

Cause di Infertilità, subfertilità o sterilità assoluta • Tubariche/pelviche: ostruzione o chiusura delle tube di Falloppio, aderenze

pelviche• Endometriosi: la presenza o la recidiva di una malattia spesso invalidante

per la donna, ma talora asintomatica, che riduce in modo severo le probabilitàdi concepimento

• Ovulatorie/ormonali: mancanza o irregolarità dell’ovulazione, cicli irregolari,iperprolattinemia, sindrome dell’ovaio micropolicistico, ridotta o assente riservaovarica

• Cervicali: il muco presente nella cervice uterina è ostile al passaggiodegli spermatozoi per una carenza di estrogeni, per la presenza di fattori infettivio per pregressi interventi chirurgici che hanno danneggiato le ghiandole cervicalio molto raramente perché la donna produce degli anticorpi diretti controgli spermatozoi stessi

• Uterine: presenza di malformazioni congenite dell’utero, miomi o aderenzeall’interno della cavità uterina oppure presenza di fattori infiammatoria carico dell’endometrio (la mucosa di rivestimento della cavità uterina)

• sconosciute: Gli accertamenti non sono stati in grado di evidenziare unao più cause specifiche. Tale situazione va sotto il nome d’infertilità idiopatica.È spesso una diagnosi che dovrebbe essere correttamente definita come“insufficientemente indagata”, ma a cui si giunge per il lungo periodo di ricercao l’età dei partner, che non consentono un completamento delle indagini.

L’infertilità nell’uomoL’infertilità maschile corrisponde a una ridotta capacità riproduttiva dell’uomo, per una insufficiente produzione di spermatozoi o per anomalie nella qualità degli spermatozoi prodotti. Essa si divide in primaria quando l’uomo non ha mai indotto una gravidanza, secondaria quando l’uomo ha già indotto una gravidanza precedentemente. Interessa il 7% degli uomini e sempre di più i giovani. Rispetto al passato, oggi si ritiene che in 1 caso su 2 la difficoltà ad ottenere una gravidanza dipenda da problemi riproduttivi maschili. Può avere diverse cause e la ricerca scientifica sta ancora indagando su alcune ancora oscure, come quelle genetiche.

• Cause genetiche: una ridotta produzione degli spermatozoi generalmenteè da imputare ad uno sviluppo imperfetto dei testicoli

• Criptorchidismo: è la mancata discesa dei testicoli nella loro sede entroil primo anno di vita

• Infezioni uro-seminali: gli stati infiammatori e infettivi delle vieseminali possono danneggiare gli spermatozoi, i canali seminali,la prostata e le vescicole seminali per la presenza di germie di globuli bianchi• Febbre: un episodio febbrile sopra i 39°C può interferire

con la capacità riproduttiva per 60-180 giorni

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• Fonti di calore: pantaloni troppo stretti o di tessuto sintetico termoisolantepossono aumentare la temperatura nell’area dei genitali e influenzare la fertilità

• Epididimite: è un’infiammazione acuta o cronica dell’epididimo,un tubicino posto dietro al testicolo, importante per la maturazionee il transito degli spermatozoi

• Varicocele: è una dilatazione delle vene testicolari. Nella maggior partedei casi coinvolge il testicolo sinistro. Può ridurre la produzionedegli spermatozoi e danneggiare il loro DNA

• anticorpi antispermatozoi: la loro presenza riduce la capacità fecondantedegli spermatozoi e può ostacolarne il transito nelle vie genitali femminili

• Disfunzione erettile: le disfunzioni legate all’erezione sono legate al 5%dei casi di infertilità

• Malattie sessualmente trasmesse: il Papillomavirus, Sifilide, Gonorrea, Clamidiapossono provocare infertilità

• Farmaci: oltre agli antitumorali, molti farmaci di uso comune come gli anti-ipertensivi, gli antibiotici, gli antimicotici e la finasteride (usata nei giovanicontro la caduta dei capelli) possono ridurre la fertilità

• Chirurgia: i trattamenti chirurgici dell’apparato genito-urinario, delle ernieinguinali oppure quelli demolitivi in seguito a neoplasie possono modificare,anche in maniera irreversibile, la capacità riproduttiva maschile

• Traumi: traumi e torsioni testicolari possono incidere sulla loro funzionalità• stili di vita: il fumo di tabacco o cannabis danneggia l’integrità del Dna

degli spermatozoi e ne riduce numero e motilità. Altri fattori di rischiosono sedentarietà, sovrappeso, obesità, cattiva alimentazione, assunzionedi alcolici e droghe

• Rischi ambientali: pesticidi, solventi, materie plastiche, vernici e radiazionielettromagnetiche possono ridurre la fertilità.

In circa il 30% dei casi di infertilità maschile non è possibile individuare la causa dell’infertilità e quindi non è possibile adoperare una terapia specifica. Le terapie mediche sono particolarmente efficaci nelle infezioni sintomatiche o asintomatiche dell’apparato riproduttivo (15% delle coppie con difficoltàriproduttiva) e si basano sull’assunzione di antibiotici e antiinfiammatori.

COsa sI PUÒ FaRE QUaNDO sI HaNNO PROBLEMI DI INFERTILITÀCon il termine PMA (procreazione medicalmente assistita) si definiscono le procedure mediche che supportano o vicariano uno o più aspetti della funzione procreativa al fine di consentire o di aumentare le probabilità di concepimento e d’impianto di una gravidanza.

La PMA cerca quindi di offrire una soluzione al problema dell’infertilità di coppia, quando il tempo di ricerca, gli accertamenti e la ricerca di alternative di cura hanno dato esito negativo o non sono percorribili.

Esistono due livelli di PMA:• 1° livello: comprende le metodiche che hanno come obiettivo quello di

aumentare la probabilità di concepire cercando di ottenere una fecondazione

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“in vivo”, ossia all’interno del corpo femminile. Ne fanno parte:• l’induzione dell’ovulazione per rapporti mirati• l’inseminazione intrauterina (IUI o Intrauterine Insemination), metodica

nella quale, dopo aver stimolato l’ovulazione con farmaci contenenti ormonefollicolo-stimolante e aver monitorato ecograficamente e a volte conprelievi ormonali lo sviluppo dei follicoli, si deposita lo sperma del partner(opportunamente trattato e “capacitato”) direttamente in cavità uterina,al fine di favorire l’incontro con i gameti femminili (ovociti). È una proceduratotalmente ambulatoriale.

• 2°- 3° livello: si tratta della fecondazione in vitro. Con questa procedura,l’incontro tra ovocita e spermatozoo, e quindi la fecondazione, avviene al di fuoridel corpo umano, in laboratorio. Richiede ricoveri in una struttura di Day Hospitalper prelevare gli ovociti e per il successivo trasferimento in utero degli embrioni.

Dopo aver indotto un’ovulazione multipla attraverso la stimolazione delle ovaie, siprocede al prelievo degli ovociti (pick-up ovocitario). Lo stesso giorno del prelievodegli ovociti il partner maschile procede alla raccolta del liquido seminale. Unavolta ottenuti i gameti femminili e maschili, ci sono due possibilità di fecondazione:• FIVET (fecondazione in vitro embryo transfer – IVF - In vitro Fertilization -

è il termine con cui è nota nel mondo): con questa metodica ovociti espermatozoi vengono posti insieme in una piastra con terreno di colturaadatto e si lascia che gli spermatozoi penetrino l’ovocita in modo naturale.

• ICsI (iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo): è la microiniezionedi un singolo spermatozoo direttamente all’interno della cellula uovo.È riservata ai casi in cui si teme che, con la semplice inseminazionedell’ovocita, ci possano essere problemi nell’ottenere la fecondazione.È considerata metodica di PMA di III livello, quando è necessario l’utilizzodi spermatozoi prelevati chirurgicamente dal testicolo.

Dopo la fecondazione, gli ovociti sono tenuti in coltura nel laboratorio di embriologia. Dopo 2-6 giorni dalla fecondazione sono trasferiti nell’utero della donna, mediante un intervento denominato embriotransfer.

Il congelamento degli ovocitiGli ovociti maturi non utilizzati vengono congelati. Dopo scongelamento e ICSI gli embrioni vengono trasferiti in utero. Questa metodica è stata sviluppata e ha trovato i maggiori campi di applicazione nel nostro Paese. Inizialmente pensata per la preservazione della fertilità in pazienti oncologiche, ha trovato applicazione nelle coppie infertili che avessero ostacoli etici al congelamento embrionario e per il lungo periodo (2004-2009) di divieto del congelamento embrionario. Oggi viene utilizzata per ridurre il numero di embrioni crioconservati. È la nuova frontiera per la preservazione di una possibile fertilità futura nelle donne che devono o scelgono di procrastinare la ricerca di una gravidanza.

Il congelamento degli embrioniIl congelamento degli embrioni non trasferiti dopo il prelievo degli ovociti è la chiave per ridurre il numero delle gravidanze multiple, consentendo alla donna una possibilità di successo in caso di esito negativo del trattamento o di ottenere una nuova gravidanza anche in caso di esito positivo del ciclo di induzione.

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Nessun doloreSiamo consci che il percorso della procreazione medicalmente assistita non sia semplice. Il monitoraggio dell’ovulazione è sicuramente impegnativo per la coppia, e in particolare per la partner femminile, richiedendo un controllo ogni 1-3 giorni per un periodo di 10-14 giorni. I farmaci utilizzati per l’induzione della multiovulazione non sono privi di effetti collaterali, ma l’attento monitoraggio da parte del Centro è in grado di minimizzarli. Le procedure chirurgiche necessarie prevedono interventi minimamente invasivi e poco dolorosi e sono considerate a basso rischio chirurgico (le complicanze gravi sono, infatti, molto rare).

Le cose sono un po’ diverse se sono osservate dal punto di vista psicologico. Infatti, il trattamento prevede procedure che richiedono qualche cambiamento nel proprio stile di vita ed è inevitabile che chi si sottoponga a questo iter si senta esposto a un alto livello di stress emotivo e debba confrontarsi con nuove e impreviste insicurezze e preoccupazioni.

Fondamentalmente, l’ansia nasce tutta dalle stesse domande: andrà tutto bene? Riuscirò ad avere una gravidanza? Un bambino? Purtroppo è difficile stabilire a priori le probabilità che un trattamento vada a buon fine. La percentuale di successo dipende in modo importante dall’età della donna, ma altri fattori possono entrare in gioco e a volte è necessario ripetere lo stesso trattamento alcune volte prima di riuscire ad ottenere una gravidanza.

La nostra esperienza ci indica che la probabilità cumulativa di ottenere una gravidanza per le tecniche di II e III livello è superiore al 50% con un numero medio d’induzioni di 2 e potrebbe essere superiore se le coppie non fossero scoraggiate dagli esiti negativi e dallo stress emotivo che è implicito in queste terapie. La probabilità di gravidanza potrebbe essere tuttavia molto inferiore nelle coppie con prognosi non favorevole e di età più avanzata.

Il compito di un Centro di Fertilità è non creare false aspettative ma, anche, non spegnere giustificate speranze. Riteniamo che, laddove si sia fatta una diagnosi d’infertilità, valga la pena di tentare la strada della procreazione medicalmente assistita, ma non è detto che tutte le coppie riescano così ad avere un bambino.

Il nostro compito come medici è di supportare e curare la donna e la coppia, anche perché curare non significa proporre nuovi tentativi o strategie inutili, ma aiutare a comprendere e a volte ad accettare che la medicina “onnipotente” è una visione deviata della medicina moderna.

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3.1 LE FasI DEL PROGRaMMa DI assIsTENZa MEDICa aLLa PROCREaZIONE IN HUMaNITas*

La coppia esegue gli

accertamenti richiesti

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Impostazione della terapia e discussione dei consensi

2° Incontrovisione e valutazione degli esami richiesti

• Diagnosi o richiesta diaccertamenti supplementari

• Se accertamenti completi:impostazione di un

programma terapeutico

3

1° LIVELLO: Inseminazione

intrauterina• Definizione ed istruzioni

sulla terapia di stimolo

• Monitoraggio ecograficoe induzione ovulazione

• Inseminazione intrauterinaambulatoriale

4a 2° LIVELLO: FIVET-ICsI

• Monitoraggio ecograficoed ormonale ed induzione

della multiovulazione

• Prelievo ovociti (pick-up)

• Embriotransfer

• Crioconservazionedei gameti e degli

embrioni

4B

4

Conclusione del primo ciclo

Esito Positivo: gravidanza

• Prosecuzione della terapiadi supporto

• Ecografia dopo 2-3 settimaneper valutare l’evoluzione

della gravidanza

Esito negativo: non gravidanza

• Sospensione della terapia disupporto ed attesa del flusso mestruale

• Programmazione di eventualetrasferimento da scongelamento

embrionario od ovocitario

• Programmazione di un nuovotentativo terapeutico

“a fresco”

1° Incontro ascolto e sostegno.

Decidere insieme il percorso• Raccolta anamnesi

(la “storia” della coppia)

• Visione esami pregressi

• Richiesta nuovi esami

*Per coppie con indicazione alla PMA

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1. Primo incontro: ascolto e sostegno. Decidere insieme il percorsoIl primo incontro è fondamentale per pianificare l’intero percorso del programma,comprendere quali sono le sue fasi, esaminare tutta la documentazione, pianificarei tempi e definire la necessità e le modalità di accesso ai trattamenti. È un momentoimportante per stabilire un legame tra la coppia e i medici di Humanitas FertilityCenter che ne seguiranno passo dopo passo l’esperienza: per questo è utile,anche se non indispensabile, che siano presenti entrambi i partner ed è fondamentaleportare con sé tutti gli accertamenti, le cartelle cliniche e gli esami eseguiti.

Durante il primo contatto, infatti, si raccoglie una dettagliata anamnesi della coppia, si controllano attentamente gli esami già effettuati e le eventuali terapie o procedure eseguite in precedenza. Vengono inoltre richiesti accertamenti supplementari, laddove necessario. Successivamente, alla luce di questi dati e confermata o indicata la necessità di accedere ad un percorso di PMA, vengono discussi con la coppia i passaggi necessari per accedere al programma, le implicazioni etiche e gli obblighi di legge. Sin dal primo incontro è possibile avvalersi di consulenze da parte di altri specialisti che affiancano l’équipe di Humanitas Fertility Center e, se necessario, di un supporto psicologico.

In questa fase viene anche illustrata l’indicazione che ha condotto alla necessità di una terapia di procreazione assistita. Per l’accesso alle tecniche di riproduzione assistita di II livello, uno degli specialisti dell’équipe, deve certificare, ai sensi dell’art.4 della legge 40 e delle linee guida del Ministero della Salute del 16/8/2004, lo stato di infertilità e l’accettazione all’interno del programma.

2. La coppia esegue gli accertamenti richiestiGli accertamenti permettono di stabilire la metodica di PMA più opportuna e, quindi,di ottimizzare le probabilità di un esito positivo per la coppia. Potrebbe, infatti,essere necessario cambiare tecnica, ad esempio preferendo una ICSI rispettoalla fertilizzazione in vitro, nel caso in cui gli esami evidenziassero un peggioramentodelle condizioni del liquido seminale rispetto ai controlli precedenti o altri accertamentio procedure nelle coppie con numerosi precedenti fallimenti in altre strutture.

La coppia deve eseguire alcuni accertamenti per poter essere ammessa al programma. Alcune di queste indagini sono richieste dalla normativa nazionale a tutela della coppia e del nascituro (Ministero della Sanità circolari n.19 del 27/4/87 e n.17 del 10/4/92) e dalle Linee Guida della legge 40/2004. Gli accertamenti consigliati sono stati rivisti nel corso della Consensus Conference dei Responsabili delle strutture Lombarde che erogano servizi di assistenza medica alla procreazione nel febbraio 2007. Gli accertamenti previsti tendono, in accordo con la normativa, ad assimilare la gravidanza da concepimento assistito alla gravidanza spontanea e a ridurre e semplificare gli esami richiesti in sede preconcezionale.

Oltre a questi esami che tutte le coppie devono eseguire, potranno essere richieste altre indagini indicate in base all’esito di questi accertamenti o in relazione all’anamnesi della coppia (cariotipo, microdelezioni del cromosoma y, screening fibrosi cistica della partner femminile, una consulenza genetica, accertamenti per un aumentato rischio di trombosi). Una conoscenza esatta inoltre delle condizioni anatomiche del canale cervicale e della cavità ci consente di ottimizzare il trasferimento dei gameti fecondati e a questo scopo, in base ai precedenti e alle esigenze specifiche

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della coppia in trattamento, potranno essere indicati un trasferimento di prova, una sonoisterografia o un’isteroscopia.

Esami per la partner femminile• Emogruppo e fattore Rh• Emocromo• Elettroforesi delle emoglobine (questo esame si richiede

ad almeno uno dei due partner)• Screening della Fibrosi Cistica (questo esame si richiede ad almeno

uno dei due partner)• Test di Coombs indiretto (in casi di emogruppo Rh negativo)

• Anticorpi anti Rosolia IgG e IgM, anti Toxoplasmosi IgG e IgM, antiCitomegalovirus IgG e IgM (se risultati negativi in precedenti accertamenti)

• HBsAg, HBcAb, HCV, TPHA, HIV Test• II°/III° giorno del ciclo mestruale prelievo per dosaggio: FSH, LH, TSH,

17ß estradiolo, b-Inibina, Ormone antimulleriano, PRL• 2°/3° giorno del ciclo mestruale ecografia transvaginale con morfovolumetria

utero-ovarica, definizione dell’accessibilità delle ovaie al prelievo degli ovocitie conta dei follicoli antrali

• Tampone vaginale + cervicale con ricerca mirata Clamidia e Micoplasma• Prelievo citologico cervico vaginale (Pap test)• Mammografia e/o Ecografia mammaria (in base all’età e alla condizione

di rischio anamnestico)• In casi selezionati: cariotipo su sangue periferico o altri accertamenti specifici

emersi dalla storia clinica

Esami per il partner maschile• Emogruppo e fattore Rh• Elettroforesi delle emoglobine (questo esame si richiede ad almeno

uno dei due partner)• Screening della Fibrosi Cistica (questo esame si richiede ad almeno

uno dei due partner)• HBsAg, HBcAb, HCV, TPHA, HIV Test• Esame liquido seminale con test di capacitazione e Mar test• In casi selezionati:

° test di frammentazione del DNA spermatozoario

° screening delle microdelezioni del cromosoma Y

° cariotipo su sangue periferico

° Testosterone, FSH, LH, Estradiolo

° altri accertamenti specifici emersi dalla storia clinica

Di alcuni di questi accertamenti, è necessario che la coppia presenti una fotocopia che verrà allegata ai consensi e sarà conservata presso l’Archivio Clinico. Alcuni esami (genetici), se già disponibili, non vanno ripetuti:• gruppo sanguigno• fibrosi cistica• elettroforesi delle emoglobine• cariotipo su sangue periferico

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Gli accertamenti permettono

di approfondire la diagnosi e di stabilire

la metodica di PMa più opportuna.

Gli esami infettivologici non devono essere ripetuti se eseguiti nei 3 mesi precedenti l’inizio del primo ciclo di terapia e sono validi sino a 6 mesi per i cicli successivi (Normativa Europea Banche delle Cellule e Tessuti). Altri accertamenti eseguiti hanno una validità variabile tra i 12 e i 24 mesi.

Sono necessari, inoltre, alcuni accertamenti per stabilire la possibilità di sottoporsi ad anestesia e analgesia previste per il prelievo degli ovociti. Questi esami vengono eseguiti in regime di prericovero durante il monitoraggio dell’ovulazione.

3. secondo incontroNel successivo incontro vengono raccolti e controllati dallo specialista di HumanitasFertility Center gli accertamenti richiesti, viene discussa la necessità di accederead una procedura di PMA, se l’indicazione non era emersa già nel primo incontroe si formula la prognosi, stimando le probabilità di raggiungere la gravidanza.Con i medici dell’équipe è possibile affrontare le eventuali alternative terapeutichealla fecondazione in vitro, l’impatto psicologico per la coppia e la famigliae l’eventualità di ricorrere a una adozione.

altri accertamentiIn alcune condizioni vengono richiesti accertamenti aggiuntivi, che permettono una migliore conoscenza delle condizioni anatomiche del canale cervicale e della cavità uterina, consentendo di ottimizzare il trasferimento dei gameti fecondati. Alcuni accertamenti si rendono necessari per la presenza di difetti congeniti o acquisiti della cavità uterina o per difficoltà riscontrate in transfer precedenti.

Le indagini aggiuntive richieste con maggior frequenza sono: • ecografia 3D• sonoisterografia• isteroscopia diagnostica od operativa• biopsia dell’endometrio• transfer di prova

In presenza di difetti della pervietà tubarica o patologie degli annessi (tube ed ovaie), potrebbe essere necessario eseguire un intervento di laparoscopia diagnostico od operativa, prima di intraprendere il successivo trattamento di PMA.

4. Impostazione della terapia di PMa e discussione dei consensiUna volta terminati gli accertamenti richiesti, vengono stabiliti modalità e tempidella procedura. Vengono inoltre illustrati e spiegati i consensi previsti perle procedure in vivo o in vitro di secondo e terzo livello e l’eventuale necessitàdi un prelievo chirurgico degli spermatozoi (in caso di fattori maschili gravi).La firma dei consensi deve precedere di almeno 7 giorni l’inizio della terapia.

Infine, vengono specificati i costi della procedura sia per chi accede alla terapia privatamente sia per le pazienti assistite in convenzione con il Servizio Sanitario Nazionale (SSN), indicando i farmaci non prescrivibili a carico del SSN, i ticket e le eventuali prestazioni non incluse in convenzione.

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4a. Primo livello: inseminazione intrauterinaCome precedentemente accennato, l’inseminazione intrauterina è una tecnica attraverso la quale si cerca di aumentare le possibilità di incontro tra i gameti (ovociti e spermatozoi) all’interno della tuba. È quindi una tecnica di fecondazione in vivo.

Si induce una blanda crescita follicolare multipla (massimo 3-4 follicoli) attraverso l’iniezione sottocutanea di basse dosi di gonadotropine (ormone follicolo-stimolante) o, in casi selezionati, l’assunzione orale di citrato di clomifene. Dopo alcuni giorni di terapia, la donna inizia un monitoraggio ecografico dell’ovulazione che ha lo scopo di valutare il numero e le dimensioni dei follicoli e ove ritenuto indispensabile un dosaggio di estradiolo e progesterone plasmatico.

Dopo aver raggiunto un diametro follicolare corretto (intorno ai 18 mm), si induce l’ovulazione mediante l’iniezione sottocutanea od intramuscolare di HCG e si procede (circa 36 ore dopo) alla inseminazione, ossia al trasferimento in utero degli spematozoi, precedentemente trattati in laboratorio al fine di renderli più idonei al raggiungimento dell’ovocita.L’inseminazione avviene in ambulatorio, attraverso l’utilizzo di un catetere morbido introdotto attraverso la vagina e il collo dell’utero.

Avvenuta l’inseminazione, la donna rimane sdraiata sul lettino ginecologico qualche minuto, poi si alza e può riprendere le normali attività. In genere, dalla sera dell’inseminazione si inizia una terapia di supporto della fase luteale mediante l’assunzione di progesterone per i 14 giorni successivi all’inseminazione stessa. L’assunzione del progesterone ha lo scopo di sostenere l’endometrio (la mucosa di rivestimento della cavità uterina) e renderlo maggiormente adatto all’eventuale impianto di una gravidanza. 14 giorni dopo l’esecuzione della procedura, viene richiesto alla donna di eseguire un prelievo ematico per la rilevazione dell’HGG e valutare quindi un eventuale stato di gravidanza.

In caso di negatività del test di gravidanza, la procedura può essere ripetuta più volte, senza pausa tra un ciclo di stimolo ed il successivo, purché si esegua un’ecografia di controllo che verifichi l’assenza di ostacoli a procedere.

4B. secondo livello: FIVET/ICsIInduzione e monitoraggio dell’ovulazioneIl raggiungimento di un risultato positivo dipende dalla risposta ovarica ottenuta (numero di follicoli, livello di estrogeni) e dalla possibilità di prelevare un numero

adeguato (almeno 3-4) di ovociti maturi.

Per stimolare la produzione di più follicoli (e quindi di più ovociti) viene prescritta una terapia tramite iniezioni sottocutanee (o talvolta intramuscolari) di gonadotropine ipofisiarie (induzione della multi ovulazione), al fine di indurre la maturazione contemporanea di più follicoli (fisiologicamente, infatti, ogni mese solo uno dei 15/20 che l’ovaio prepara giunge a maturazione).

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In alcuni casi è prescritta una terapia preliminare con un farmaco analogo del GNRH e/o un estro progestinico (pillola), per prevenire interferenze ormonali negative sulla risposta ovarica (picco spontaneo di LH), mentre in altri viene associato alle gonadotropine un antagonista del GNRH. Dopo circa 5-6 giorni dall’inizio della terapia di stimolazione s’inizia un controllo periodico dei livelli ormonali e del numero e diametro dei follicoli, per seguire costantemente la risposta ovarica e decidere il momento più adeguato al prelievo degli ovociti (pick-up ovocitario).

La risposta alla stimolazione e il controllo della terapia sono fondamentali per la buona riuscita del ciclo di terapia. L’uso della pillola (estroprogestinico) è consigliato in molti casi nella preparazione della terapia d’induzione, perché consente di sincronizzare il ciclo al periodo previsto per l’inizio della cura, favorire una risposta omogenea dell’ovaio, e ridurre o annullare eventuali effetti collaterali dei farmaci a base di analoghi del GnRH.

L’induzione della multiovulazione si avvale, in base all’esperienza maturata nel mondo scientifico, di alcuni schemi di terapia che si possono sintetizzare in 2 grandi categorie: a. il primo protocollo prevede una inibizione della risposta ipofisaria precedente

l’inizio della terapia di induzione.b. il secondo protocollo non prevede questo passaggio e la terapia inizia

dal 1°- 2° giorno del flusso mestruale di un ciclo spontaneo o sincronizzatocon l’assunzione di un estroprogestinico.

Effetti collaterali della terapia di stimoloGli effetti collaterali sono in genere modesti e di breve durata: si può andare da una lieve ritenzione idrica ad un aumento di peso corporeo non diverso da quanto avviene nelle prime fasi di una gravidanza.

Il rischio più grave è l’insorgere di una sindrome da iperstimolazione ovarica. Questo fenomeno, descritto raramente anche in donne non sottoposte alle terapie di procreazione assistita, comporta un discreto aumento volumetrico delle ovaie, con produzione di liquido all’interno dell’addome e comparsa di sintomi soggettivi a volte importanti (dolore, senso di peso, difficoltà alla respirazione, diminuzione della diuresi). In rari casi, la sindrome da iperstimolazione ovarica può essere estremamente grave e per questo viene condotto ogni sforzo per limitarne l’incidenza.

A seguito di stimolazione ovarica, non sono stati descritti, invece, effetti a distanza di tempo, ossia collegati all’aumento di rischio per l’insorgenza di malattie, oppure che possano interferire con l’andamento di patologie preesistenti in modo differente da quelli a cui è esposta normalmente la donna in gravidanza.

La risposta all’induzione per la crescita follicolare multipla può anche essere assente. È possibile che la terapia d’induzione non induca la crescita di un numero adeguato di follicoli o che il monitoraggio condotto sui livelli ormonali faccia ritenere di non poter prelevare ovociti maturi. In questi casi, limitati a meno del 15% dei cicli iniziati, sarà necessario sospendere il trattamento.

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I farmaci utilizzati nell’induzione della multiovulazioneI farmaci necessari in questa fase del programma vengono selezionati in base alle specifiche condizioni della coppia e alle esigenze del ciclo. È importante per l’équipe di Humanitas Fertility Center condividere con la coppia tutte le informazioni di cui ha bisogno sul loro impiego, illustrando con precisione le linee guida che vengono seguite nella prescrizione farmacologica.

La disponibilità di trattamenti farmacologici per la fertilità è in continua evoluzione: da questo punto di vista, Humanitas assicura un costante aggiornamento, introducendo nuovi farmaci, in base alle revisioni della letteratura specializzata e partecipando a protocolli clinici di ricerca, condivisi con la coppia.

I farmaci utilizzati per la soppressione del picco spontaneo di LH e la sincronizzazione del ciclo Favorire la risposta ovarica è fondamentale per incrementare le possibilità di gravidanza. A questo scopo è fondamentale prevenire ed evitare le interferenze ormonali che possano ostacolare il buon esito della procedura. L‘introduzione di analoghi del GnRH, l’ormone di rilascio delle gonadotropine, e più recentemente degli antagonisti del GnRH hanno rappresentato un elemento di grande importanza nella possibilità di ridurre l‘incidenza dei picchi spontanei di Lh, l’ormone luteinizzante che svolge diverse funzioni, ma deve essere controllato nelle terapie di induzione dell’ovulazione per consentire una maturazione regolare e sincronizzata di più ovociti contemporaneamente.

Gli analoghi del GnRH possono essere utilizzati in formulazioni deposito (nelle pazienti in cui è attesa una normale risposta ovarica) o giornaliere e vengono in genere impiegati nelle procedure che prevedono la soppressione dell’ipofisi prima di iniziare la stimolazione.

Recentemente questa tipologia di farmaci può venire prescritto in associazione ad un estroprogestinico (pillola), perché consente di ridurre il periodo di somministrazione, il grado di soppressione ipofisaria ed i sintomi ad essa collegati,

nonché l’iniziale effetto di stimolo, con lo scopo di poter impiegare dosaggi inferiori senza ridurne l’efficacia.

Nelle pazienti con una risposta pregressa non adeguata o ridotta, o in cui si sospetti questa condizione, gli analoghi del GnRHpossono essere utilizzati in associazione alle gonadotropineper aumentare nei primi giorni la risposta ovarica, attraversoun effetto sinergico delle due molecole (effetto flare up).

Gli antagonisti del GnRH vengono proposti alla donna che presenta una previsione di risposta ridotta o, al contrario, eccessiva alla terapia

di somministrazione. Vengono associati ad un estroprogestinico per la sincronizzazione del ciclo e generalmente rendono più breve

il periodo di induzione della multiovulazione.

Nelle paziente in cui si preveda una “normale” risposta ovarica, la scelta tra agonisti ed antagonisti o se vi sia una sostanziale sovrapposizione dei protocolli in termini di probabilità di successo, è ancora oggetto di riflessione e di studio.

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I farmaci utilizzati per l’induzione dell’ovulazione Le gonadotropine (FSH ed LH) sono state una rivoluzione nelle possibilità terapeutiche sia nell’induzione nelle pazienti anovulatorie, sia quale terapia per la stimolazione della multiovulazione delle procedure di procreazione assistita. Oggi, grazie all’introduzione di molecole derivanti dalla tecnologia del DNA ricombinante, disponiamo di prodotti più sicuri ed efficaci.

Tra i vantaggi resi possibili dalle nuove molecole ricombinanti, ci sono una maggiore omogeneità dei farmaci, una maggior efficacia clinica e la possibilità di ricorrere a dosi inferiori di farmaco per gravidanza ottenuta, considerando anche un basilare principio di precauzione che ci ha orientato in modo sempre più deciso verso questa categoria di molecole. I dosaggi impiegati vengono decisi sulla base della valutazione della riserva ovarica (conta dei follicoli antrali ed Ormone Antimulleriano), delle risposte a stimoli precedenti, dell’età della paziente e dell’indice di massa corporea (BMI).

I dosaggi giornalieri variano da 75-100 UI in pazienti giovani con eccellente riserva ovarica, sottopeso e con tratto policistico ad un massimo di 450 UI/die, limite che non viene in genere superato, anche in pazienti con riserva ovarica compromessa, perché ritenuto inefficace. Il monitoraggio ecografico ed ormonale ha lo scopo di definire la risposta e ridurre per quanto possibile la quantità di gonadotropine somministrate ed il rischio di iperstimolazione ovarica.

La recente introduzione di penne apposite o farmaci long active per l’autosomministrazione delle gonadotropine ha reso più agevole e ridotto gli effetti collaterali per la paziente. Esiste nella nostra esperienza un rapporto diretto tra numero di ovociti recuperati e probabilità di successo (bimbi nati), anche senza considerare le gravidanze da crioconservazione, che giunge a ridurre l’effetto negativo dell’età.

Per questo motivo siamo al momento poco favorevoli a regimi di ‘mild o minimal stimulation’ proposti soprattutto dai Paesi del Nord Europa, in cui l’età media delle pazienti è notevolmente inferiore quella delle nostre donne ed in cui lo stesso tasso di gravidanza viene riportato solo attraverso un aumento del numero delle induzioni.

Il prelievo degli ovociti Il prelievo del liquido follicolare per la ricerca degli ovociti è una tappa obbligata sia per la fertilizzazione in vitro sia per la microiniezione degli ovociti (ICSI).

Il prelievo (pick-up ovocitario) avviene per via transvaginale sotto guida ecografica in analgesia/anestesia, in un ambiente controllato atto a prevenire ogni possibile contaminazione o danno a strutture unicellulari (gli ovociti) estremamente sensibili a fattori tossici ambientali, alla luce e ai cambiamenti di temperatura.Il prelievo avviene 34-36 ore dopo la somministrazione dell’HCG (gonadotropina corionica), farmaco che ha lo scopo di completare la maturazione dell’oocita. Il prelievo degli ovociti avviene in regime di Day Hospital: la paziente viene ricoverata al mattino, a digiuno, dopo aver eseguito tutti gli esami preoperatori.

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Come vengono raccolti gli ovociti?La punzione dei follicoli è effettuata per via transvaginale sotto guida ecografica in analgo anestesia (sedazione profonda), al fine di eliminare ogni possibile dolore. Il prelievo viene assistito in continuo da un anestesista e monitorato come per interventi di chirurgia maggiore, anche nei rari casi in cui non viene effettuata anestesia (generalmente su desiderio della paziente).

Il liquido follicolare recuperato viene immediatamente esaminato al microscopio, nel laboratorio dedicato

adiacente alla sala operatoria, per la ricerca degli ovociti e per l’analisi della loro maturità. Il ginecologo che effettua

il prelievo degli ovociti può controllare l’attività del laboratorio su uno schermo ed essere quindi informato in tempo reale sul numero

degli ovociti recuperati. Il prelievo ha una durata media di 10-20 minuti e nel 99% delle pazienti è possibile recuperare almeno 1 ovocita. Dopo l’intervento, la paziente viene tenuta in osservazione e dimessa dopo circa 3 ore.

È comunque auspicabile che, raggiunto il domicilio, la paziente (che, ricordiamo, non deve guidare e deve avere un accompagnatore) rimanga a riposo sino al mattino successivo.

Cosa deve fare l’uomoIl partner maschile deve essere disponibile il mattino dell’intervento: è infatti necessario un campione di liquido seminale, che deve essere raccolto in Humanitas e consegnato al Laboratorio Biologico per la preparazione degli spermatozoi.

Le istruzioni che il partner maschile deve osservare per la raccolta del liquido seminale sono poche ma fondamentali: • astinenza sessuale per 3-4 giorni prima del prelievo ovociti• accurata disinfezione dei genitali il mattino della raccolta• raccolta completa in un contenitore sterile che viene fornito in Humanitas

Tutti i contenitori vengono registrati e custoditi dopo avervi riportato i dati identificativi della coppia.In presenza di una condizione maschile che ha reso necessario un prelievo chirurgico o una crioconservazione degli spermatozoi, è possibile che non sia necessario procedere a un esame del campione seminale a fresco.

Tutti i passaggi sono monitoratiÈ indispensabile la compilazione di una scheda di consegna del campione e di una autocertificazione che fanno parte integrante del protocollo previsto di sicurezza e controllo di qualità e sono requisiti stabiliti dalle Linee Guida previste dal Ministero della Salute.

Il sistema di controllo traccia, infatti, tutti i passaggi (dal contenitore per la raccolta a chi lo ritira e a chi lo riceve) della procedura di prelievo e sviluppo dei gameti sia maschili che femminili, degli embrioni sviluppati e trasferiti, dei gameti crioconservati (decreti legislativi 191/2007 e 16/2010).

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31

Fertilizzazione in vitro (FIVET)Gli ovociti prelevati vengono immediatamente trasferiti al Laboratorio per la valutazione del loro grado di maturazione e la decisione dei tempi e della possibilità di fertilizzazione. Gli ovociti migliori vengono inseminati in piastra con gli spermatozoi trattati del partner 2-6 ore dopo il prelievo.

Dopo circa 16-18 ore vengono nuovamente osservati e gli ovociti che risultano fecondati fisiologicamente (ossia quelli che presentano la formazione di 2 pronuclei) vengono trasferiti in un nuovo mezzo di coltura e valutati dopo 24-48 ore per evidenziare lo sviluppo di 2 o più blastomeri (2-8 blastomeri a 48-72 ore dall’inseminazione).

Viene redatta la scheda analitica del laboratorio di embriologia che descrive il grado di maturità degli ovociti secondo 2 criteri: la morfologia del complesso cumulo corona dell’ovocita e lo stato di maturità dell’ovocita stesso dopo la rimozione del cumulo ooforo. Viene descritta inoltre la morfologia macroscopica degli embrioni (regolarità dei blastomeri, presenza di frammenti citoplasmatici), cui viene attribuito un punteggio (score da 1 a 5).

In alcuni casi, è possibile che si decida di proseguire la coltura in vitro degli embrioni sino alla 5°- 6° giornata successiva al prelievo ovocitario e che il trasferimento avvenga quindi allo stadio di blastocisti.

In meno del 5% dei casi è possibile che non avvenga la fecondazione e/o la divisione dei gameti e non si possa quindi procedere al trasferimento. Questo fenomeno è principalmente legato alle caratteristiche del liquido seminale al momento dell’inseminazione, oltre che ai caratteri maturativi e al numero degli ovociti.

Come riportato sopra, la visualizzazione dell’avvenuta fertilizzazione avviene al microscopio dopo 16-18 ore dall’inseminazione/iniezione degli ovociti. In qualche caso viene osservata una fertilizzazione anomala, la presenza cioè, nello zigote, di un numero alterato di pronuclei, che fisiologicamente è 2. Qualora questi zigoti dovessero procedere nello sviluppo e divenire un embrione potenzialmente evolutivo (ossia si visualizzerà la divisione dei blastomeri), la coppia verrà informata di questa condizione e potrà decidere se procedere o meno al trasferimento di questi embrioni (articolo 14, comma 5, legge 40/2004).

È possibile esprimere preventivamente (prima cioè dell’inizio della terapia di stimolo) il proprio consenso a non trasferire questi embrioni, firmando un’apposita sezione del consenso informato.

Iniezione intracitoplasmatica dei gameti (ICsI)In condizioni di particolare gravità del liquido seminale (in genere meno di 500.000 spermatozoi con buona motilità post trattamento) o di precedenti fallimenti di fertilizzazione (scarsa o nulla percentuale di fecondazione), viene eseguita l’iniezione di un singolo spermatozoo all’interno dell’ovocita. In questo caso, gli ovociti iniettati saranno solo quelli che hanno raggiunto un completo stadio maturativo (metafase II).

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Alcuni ovociti (il 2% circa) vengono inevitabilmente danneggiati dalla procedura di iniezione e sono destinati a non fertilizzarsi con questa procedura. Il 70% circa degli ovociti iniettati, invece, porterà ad una normale fertilizzazione.

Le fasi successive di divisione in blastomeri sono le stesse di quelle previste per la fertilizzazione in vitro. La ICSI è uno strumento di straordinaria efficacia, che ha consentito a molte

coppie, in cui il numero degli spermatozoi era estremamente ridotto o in cui gli spermatozoi dovevano essere prelevati dal testicolo o dall’epididimo, di poter accedere con successo ai programmi di riproduzione assistita. Questa tecnica è inoltre indispensabile per la fecondazione degli ovociti crioconservati. In particolari condizioni cliniche o qualora il campione seminale raccolto il giorno del prelievo degli ovociti non risulti idoneo, è possibile, come previsto

nel consenso firmato dalla coppia, procedere ad una ICSI anche in condizioni in cui originariamente veniva prospettata una FIVET.

Le complicanze del prelievo ovociti: i nostri numeriIl prelievo ovocitario è una metodica che presenta una incidenza di complicanze molto bassa. Le più frequenti sono il sanguinamento vaginale, l’emorragia intraaddominale (emoperitoneo) e le complicanze infettive (sepsi, ascessi). Più raramente, si possono verificare torsioni dell’ovaio, lesioni degli organi urologici (uretere o vescica) o lesioni intestinali.

Su 15.017 prelievi ovocitari eseguiti presso il Fertility Center di Humanitas dal gennaio 2001 al dicembre 2012, le complicanze che hanno richiesto il ricovero della paziente sono state solo 36 (0,24%). Tra queste, la complicanza più frequente è risultata essere il sanguinamento peritoneale (20 casi: pari al 0,13%). In 7 casi di emoperitoneo, si è dovuto eseguire un intervento laparoscopico per risolvere l’emorragia, mentre nei rimanenti 13 casi, la paziente è stata semplicemente monitorizzata senza che si rendesse necessario un intervento chirurgico. 6 pazienti (0,04%) sono state ricoverate per dolore pelvico non associato ad anemizzazione o a visualizzazione ecografica di versamento ematico peritoneale. In un solo caso(0,006%) si è avuta una lesione vaginale da speculum, che ha richiesto la successivasutura chirurgica. Infine, 9 pazienti (0,06%) sono state ricoverate per complicanzeanestesiologiche (7 casi per lipotimia post prelievo, 1 caso di fibrillazione atrialeed 1 caso di insufficienza cardiorespiratoria).Nel periodo considerato, nella nostra struttura non si sono registrate lesioniureterali, vescicali, intestinali o di grandi vasi pelvici, che vengono invece descrittein letteratura come possibili complicanze del prelievo ovocitario.

I nostri numeri (sovrapponibili a quanto accade in altri Centri PMA di alto livello) confermano che la procedura di prelievo ovocitario debba essere considerata sicura. È importante però che le pazienti siano adeguatamente informate sulle possibili complicanze a essa correlate e che la struttura dove vengono eseguiti i prelievi sia in grado di diagnosticarle tempestivamente, fronteggiando eventuali emergenze, in modo da salvaguardare la salute e l’integrità riproduttiva della donna.

Trasferimento embrionarioAl fine di ridurre al massimo la possibilità di gravidanze gemellari, l’équipe medica agisce secondo le indicazioni del Practice Committee of the Society for Assisted

Il trasferimento embrionario

è un passaggio molto importante e delicato.

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3332

Reproductive Technology e del Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (Fertil Steril 2013;99:44-6), in base alle quali in genere si suggerisce di trasferire 2 embrioni nelle pazienti di età inferiore a 38 anni con buona prognosi e in condizioni particolari potrà essere proposto il trasferimento di 1 solo embrione.

Il trasferimento avviene in una sala dedicata, integrata nel laboratorio di embriologia per garantire il massimo delle precauzioni ambientali - temperatura, umidità, luce, tossici ambientali - necessarie a far sì che l’impianto dei singoli embrioni conservi il massimo del potenziale. Viene utilizzato un sottile catetere che, sotto controllo ecografico transaddominale, deposita gli embrioni nella cavità uterina. Si tratta di un procedimento indolore che non necessita di anestesia.

Dedichiamo al momento del trasferimento embrionario, una particolare attenzione e cura, ritenendo sia un passaggio molto importante dell’intera procedura.

Terapia di supporto della fase luteale Le terapie di procreazione medica assistita comportano la necessità di sostenere la fase luteale, quella successiva, cioè, al prelievo degli ovociti e al trasferimento degli embrioni.

Nei cicli stimolati, infatti, la fase luteale è certamente deficitaria e deve essere sostenuta farmacologicamente, al fine di garantire una condizione ottimale dell’endometrio a favorire l’impianto e lo sviluppo della gravidanza.

La fase luteale viene supportata, dal giorno del prelievo degli ovociti, con progesterone naturale assunto per intravaginale o intramuscolare. Il supporto della fase luteale deve essere mantenuto sino al dosaggio dell’HCG, che indica la presenza o assenza di un impianto ed, in caso di esito positivo, sino ad almeno 8 settimane di gestazione, venendo poi sospesa in modo graduale.

Dopo 12-14 giorni dal transfer è possibile, attraverso un semplice esame del sangue dosare le ß-HCG (Gonadotropina Corionica Umana) e verificare quindi l’inizio della gravidanza.

Dopo circa 21 giorni dal transfer, è possibile evidenziare ecograficamente la camera gestazionale in utero.

In circa l’1-2% dei casi, è possibile che venga deciso di non trasferire gli embrioni ma di procedere alla loro crioconservazione.

La sospensione del trasferimento viene decisa per ridurre i rischi per la paziente e per la gestazione, ed è prevalentemente legata al rischio di iperstimolazione ovarica o alle rare complicanze correlate al prelievo ovocitario.

Sulla base dell’esperienza maturata da Humanitas Fertility Center, circa il 25% delle coppie ottiene una gravidanza alla conclusione di un ciclo di trattamento. Questa probabilità media non è, tuttavia, generalizzabile e può variare sino a percentuali al di sotto del 5% in rapporto alla singola coppia.

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Qualora, dopo il primo tentativo, non si verifichi una gravidanza, verranno valutate le varie fasi della procedura e decise eventuali modifiche della terapia e/o del tipo di trattamento. In presenza di una normale risposta alla terapia, di un numero adeguato di ovociti recuperati e di una adeguata percentuale di fertilizzazione e divisione, verrà consigliato di ripetere la procedura con modalità analoghe al ciclo precedente.

Per le tecniche di assistenza riproduttiva viene sempre considerato un ciclo di trattamenti e non il singolo tentativo. Questo perché, dopo un mese

di rapporti liberi anche una coppia giovane e fertile non ha più del 20% di probabilità di concepire. Le tecniche di assistenza riproduttiva superano un ostacolo al concepimento senza poter modificare in modo sostanziale il potenziale di fertilità. Un eventuale insuccesso della metodica, dunque, è valutabile solo dopo almeno 4 tentativi giunti al transfer.

Nei primi 4 tentativi si concentrano oltre il 50% delle gravidanze, sebbene la percentuale di gravidanza non sia significativamente diversa nei primi 6 cicli

di terapia.

Crioconservazione dei gameti e degli embrioniQuando viene prelevato un elevato numero di ovociti, alla coppia viene data la possibilità di crioconservare gli ovociti soprannumerari, dopo aver raccolto il consenso informato.

La crioconservazione degli ovociti è una metodica cui Humanitas Fertility Center dedica i propri sforzi da anni. Si tratta di una tecnica che solo recentemente non viene più considerata sperimentale: negli Stati Uniti è considerata una tecnica standard solo dal 2013. Inizialmente è stata introdotta nel nostro Istituto per le pazienti che dovevano essere sottoposte ad una chemioterapia, al fine di preservare una possibilità futura di concepire, e per le pazienti che per motivazioni etiche o personali non desideravano accedere alla crioconservazione degli embrioni.

Dopo l’approvazione della legge 40/2004 e fino al maggio del 2009, visto il divieto di congelare embrioni, la crioconservazione degli ovociti è stata proposta come unica possibilità alle coppie che manifestavano l’intenzione di accedere ad un ulteriore tentativo di gravidanza, in modo che la paziente non si dovesse sottoporre ad una nuova terapia farmacologica di stimolazione e a un nuovo prelievo chirurgico degli ovociti.

Dal maggio 2009, dopo la sentenza 151 della Corte Costituzionale, è di nuovo consentita la crioconservazione embrionaria per garantire alla coppia di ottenere le migliori probabilità di successo e ridurre il rischio correlato alle gravidanze multiple. Dopo la sentenza della Corte Costituzionale, il Comitato Etico di Humanitas ha recepito e approvato le linee guida delle Società Italiane della Riproduzione e delle Società Scientifiche Europea e Statunitense, in relazione al numero di ovociti da utilizzare in ogni coppia, degli embrioni da trasferire e sulla possibilità di crioconservazione degli embrioni soprannumerari.

Nei primi 4 tentativi si concentrano oltre

il 50% delle gravidanze.


3534

Humanitas Fertility Center ha conseguentemente modificato i protocolli per aderire alla nuova normativa, ritornando a crioconservare embrioni come avveniva normalmente prima dell’approvazione della legge 40 del 2004. Tali possibilità sono illustrate e discusse durante la spiegazione del consenso.

È previsto che la coppia versi un contributo annuale per sostenere i costi di crioconservazione pari attualmente a 200 euro/anno nel caso del congelamento degli ovociti, mentre al momento non sono previsti costi aggiuntivi per la crioconservazione degli embrioni.

Quando aderisce al consenso informato per la crioconservazione embrionaria, la coppia si impegna all’utilizzo futuro degli embrioni. Qualora la coppia non intenda accettare la possibilità di crioconservazione di embrioni soprannumerari, verranno utilizzati solo i 3 ovociti ritenuti di migliore qualità morfologica e tutti gli embrioni dovranno essere in ogni caso trasferiti. Saranno crioconservati solo in caso di grave e imprevisto impedimento al trasferimento, secondo quanto definito dalla legge 40/2004.

Il giorno stesso del transfer, o al massimo entro 7 giorni dal prelievo degli ovociti, viene consegnata alla coppia una relazione conclusiva della procedura. Questa relazione, collegata alla cartella clinica, contiene i dati ecografici e ormonali del monitoraggio, la scheda con i dati del prelievo degli ovociti, la scheda concernente il trasferimento embrionario e una scheda di laboratorio con i dati riguardanti il trattamento, le caratteristiche degli ovociti e degli embrioni.

I dati personali dei pazienti e tutte le informazioni che consentirebbero di identificare chi si sia sottoposto ad una procedura di PMA e a quale procedura, sono coperti dalla legge a tutela della privacy.

In base alle indicazioni della legge 40/2004, solo dati anonimi, riguardanti il ciclo di terapia, devono essere comunicati, secondo le norme previste, al Registro Nazionale della Procreazione Medicalmente Assistita, tenuto dall’Istituto Superiore di Sanità.

Humanitas Fertility Center partecipa all’European IVF Monitoring Programme (EIM), Registro Europeo per la European Society of Human Reproduction and Embryology (Eshre).

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4. CasIsTICa DELPROGRaMMa DIRIPRODUZIONE assIsTITa*

Sono state trattate 2.041 coppie per un totale di 5.250 induzioni e 4.495 procedure eseguite. 743 induzioni (14,15%) sono state sospese prima della procedura (prevalentemente per risposta eccessiva e rischio aumentato di gravidanze multiple) e 12 (0,23 %) non hanno potuto essere eseguite per mancata raccolta del liquido seminale. Sono state ottenute 498 gravidanze. Tasso cumulativo di gravidanza per coppia 24,4%. Età media della partner femminile 35,5 +\- 4 anni**.

La percentuale di successo non appare ridursi nei tentativi successivi alla prima inseminazione ed essere poco influenzata dall’età della paziente. È tuttavia importante ricordare che solo in poche pazienti è stato sconsigliato di eseguire oltre 3-4 cicli ed in genere è stata data questa indicazione solo in pazienti con prognosifavorevole.

Inseminazione intrauterina capacitata% di gravidanza in relazione al numero di procedure eseguite.

Numero procedure eseguite

% d

i gra

vid

anza

1 2 3 4 65 >6

14

12

10

8

6

4

2

0

12,36

11,60

9,30

8,07

10,479,74

12,20

Probabilità di successo in rapporto all’età della partner femminile

Numero procedure eseguite

% d

i suc

cess

o

1 2 3 4 65 >6

25

20

15

10

5

0

Età ≤36 Età 37-38 Età >38

*In base alle indicazioni dell’American Society for Reproductive Medicine, invitiamo a non considerarele casistiche confrontandole con quelle presentate da altri Centri, dato che le caratteristiche dei pazientitrattati possono influenzare in modo notevole i risultati ottenuti.

**Standard deviation


37

Numero di pazienti sottoposte a più procedure di 1° livello

Numero procedure

Num

ero

paz

ient

i

1

2.041

2

1.460

3

894

4 65 >6

483

94229

49

3.000

2.000

1.000

0

Numero di pazienti che hanno eseguito più cicli di IUI sul totale delle coppie sottoposte a questa procedura. È stata data in genere, dopo 3 tentativi senza esito positivo, un’indicazione a eseguire una procedura diagnostica (laparoscopia + isteroscopia) o un passaggio diretto a cicli ad alta tecnologia (2° livello).

Casistica 1996 - 201217.524 cicli con 3.816 gravidanze cliniche in 8.596 coppie: 44,4% percentuale cumulativa di gravidanza per coppia (368 coppie hanno ottenuto più di una gravidanza), escludendo i trasferimenti dopo crioconservazione (media di tentativi 2,0 deviazione standard 1,3 e range 1-11). Considerando le 288 gravidanze da ovociti crioconservati e le 380 gravidanze da embrioni crioconservati la percentuale cumulativa di gravidanza è il 52,2%.

Cicli sospesi 10,4% Transfer non eseguito 1,5%

Non fertilizzazione 5,0% Gravidanze per ciclo 21,8%

Non ovociti prelevati 1,5% Gravidanze per prelievo 24,3%

Assenza spermatozoi 0,3% Gravidanze per transfer 26,8%

Fertilizzazione in vitro ed iniezione intracitoplasmaticaCasistica Humanitas Fertility Center 1996 – 2012 cicli ad alta tecnologia

Anni

Totale cicli Cicli con congelamento ovociti/embrioni

Num

ero

cic

li

2.000

1.800

1.600

1.400

1.200

1.000

800

600

400

200

0<2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

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I risultati vengono presentati seguendo i criteri utilizzati dal Registro Italiano e dal Registro Europeo delle metodiche di procreazione assistita di II/ III livello, che considerano le gravidanze per ciclo/induzione, per prelievo degli ovociti e per numero di trasferimenti embrionari eseguiti (100 pazienti iniziano la terapia, 22 circa ottengono una gravidanza alla conclusione del tentativo, 24 su 100 pazienti che giungono al prelievo degli ovociti e 27 su 100 che hanno effettuato il trasferimento di almeno 1 embrione).

Sebbene la percentuale di successo non sia significativamente diversa nei vari tentativi e con pazienti di età meno favorevole nel corso dei cicli successivi, un elemento importante della nostra esperienza è l’elevato numero di coppie che abbandonano i cicli di terapia dopo 1 o più esiti negativi: infatti le coppie eseguono mediamente 2 tentativi e le coppie trattate raggiungono una percentuale cumulativa di gravidanza del 44,4% (solo transfer a fresco), mentre il risultato atteso dopo cicli a fresco sarebbe almeno del 54,5%.

Il problema dell’abbandono della terapia è stato più volte discusso nelle maggiori esperienze Italiane ed Internazionali e deve essere attentamente considerato dalle coppie che si approcciano a queste metodiche, valutando i risultati complessivi e non il singolo tentativo.

Percentuale di gravidanza per ciclo, per prelievo e per transfer in rapporto al numero di tentativi

Tentativo

% d

i gra

vid

anza

1 2 3 4 65 >6

35

30

25

20

15

10

5

0

Ciclo Prelievo Transfer

23,99

26,98

29,94

21,54

23,9926,31

17,5019,04

20,8218,67

20,5522,44

17,5119,51

21,86

12,9013,95

16,00 16,24

18,8120,65

Anni

Gravidanza per stimolo Gravidanza per prelievo Gravidanza per transfer

% d

i gra

vid

anza

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0<2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Percentuale di gravidanze ottenute negli anni


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La percentuale di successo nel corso degli anni ha avuto un andamento che merita alcuni commenti.

• Nei primi anni di attività sino al 2002 abbiamo ottenuto un progressivomiglioramento dei risultati grazie all’esperienza maturata nel tempo neltrattamento delle patologie maschili più severe. Nello stesso periodo tuttaviaabbiamo trasferito un elevato numero medio di embrioni che ci ha condotto,per il numero di gravidanze multiple osservate, nel 2003, a un netto cambiodi strategia: a trasferire cioè un massimo di 2 embrioni in pazienti a buonaprognosi sino a 36 anni di età della partner femminile.

• Nel periodo 2004-2009 di applicazione della Legge 40 abbiamo limitatogli effetti negativi correlati ai limiti imposti dalla normativa, sia attraversouna maggiore capacità di selezione degli ovociti migliori, con un aumentodelle % di fertilizzazione, sia grazie all’evoluzione delle tecnichedi congelamento degli ovociti.L’obbligo di trasferire tutti gli embrioni fertilizzati, aumentando le probabilitàdi gravidanza nelle donne più giovani, ha in parte mascherato la diminuzione(4% circa di gravidanze) dei risultati complessivi, portando però, purtroppo,ad un aumento significativo delle gravidanze multiple.

• Dopo le modifiche apportate dalla sentenza della Corte Costituzionale, abbiamoanalizzato in nostri risultati nel periodo 2008-2009, dimostrando un aumentodella percentuale di gravidanza per ciclo iniziato nel periodo maggio/dicembre2009, che è passata dal 20,4 % al 23,4% (p=0,05). La percentuale di coppie chegiunge al trasferimento embrionario è passata dall’82,8% all’85,8% (p=0,05).Il numero di cicli in cui si era ottenuto 1 solo embrione per il trasferimentosi è significativamente ridotta (p=0,001), passando dal 21,7% al 12,9%.La percentuale di gravidanze trigemine si è ridotta, sebbene in modonon significativo, dal 2,5% all’1,6%.

• Nel periodo 2009-2012 abbiamo scelto di ridurre la percentuale di gravidanzemultiple ed i rischi per la salute della madre e del bambino ad esse correlate,attraverso la decisione di trasferire 2 embrioni nelle donne a buona prognosisino a 38 anni, in accordo con le più prestigiose raccomandazioni delle SocietàScientifiche Internazionali e di proporre in condizioni particolari il transferdi 1 solo embrione. Contemporaneamente, abbiamo scelto di crioconservaresolo gli embrioni giunti allo stadio di blastocisti (5-6 giorni dalla fertilizzazione)e congelare quindi un numero molto ridotto di embrioni, a buona prognosidi poter portare ad una gravidanza dopo lo scongelamento. Abbiamo inoltreproseguito con il programma di congelamento degli ovociti, che tantesoddisfazioni ci aveva dato, sommando quindi le gravidanze a frescoe le gravidanze ottenute con le 2 metodiche di congelamento (embrionie ovociti).

• Nell’analisi dei risultati inoltre dobbiamo considerare come l’età media deipartner, ed in particolar modo della partner femminile, sia drammaticamenteaumentata nel corso degli anni e come questa condizione influenzi in modosevero la prognosi.

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Percentuale di gravidanza per ciclo, prelievo e transfer in rapporto all’eta della pazienteLa curva mostra in modo evidente la diminuzione delle probabilità di gravidanza in relazione all’età della paziente

Età della paziente

% d

i gra

vid

anza

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0<30 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 4140 42 4443 >44

Gravidanza per ciclo Gravidanza per prelievo Gravidanza per transfer

Esito favorevole (nascita)Il grafico evidenzia come la probabilità di un esito favorevole della gravidanza (nascita di almeno 1 bambino)

sia fortemente correlata all’età della partner femminile

Età della paziente

% d

i gra

vid

anza

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0<=32 33-34 35-38 39-40 43-4441-42 >44

8275

73

61

48

3633

Età della paziente

% d

i nas

cita

35

30

25

20

15

10

5

0

Nascita/induzione Nascita/prelievo Nascita/transfer25

27

29

2021

23

1719

21

911

12

6 7 7

2 2 2 1 2 2

<=32 33-34 35-38 39-40 43-4441-42 >44

Influenza dell'età della paziente sull'esito favorevoleL’età della paziente incide in modo importante sul numero di gravidanze

ad esito favorevole e sulle probabilità di nascita

Età della paziente (media e IC)L’età media delle pazienti è progressivamente aumentata nel corso degli anni nell’attività del Fertility Center.

Nella nostra casistica il 23% dei cicli di trattamento è avvenuto in donne di età superiore o pari a 40 anni

Anni

Età

del

la p

azie

nte

38

37

36

35

34

33

32<2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012


4140

Percentuale di gravidanza in relazione al numero di ovociti prelevatiIl grafico mostra come esita una relazione tra numero di ovociti prelevati e probabilità di gravidanza

(senza considerare il numero di ovociti utilizzati o le gravidanza da congelamento),che riduce spesso il divario di prognosi tra età diverse della partner femminile

Ovociti prelevati

% d

i gra

vid

anza

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Totali >36 <36

<5 5-9 10-14 15-19 20-25 >25

Incidenza delle gravidanza gemellari e trigemineSul totale delle gravidanze

Anni

% in

cid

enze

30

25

20

15

10

5

0<2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Gravidanza gemellare Gravidanza trigemina

Anni

Cicli a fresco Congelamento ovociti Congelamento embrioni

Num

ero

cic

li

2.500

2.000

1.500

1.000

500

0<2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Cicli a fresco e con congelamento embrioni e ovocitiNel corso dell’attività di Humanitas Fertility Center

Anni

Congelamento ovociti

Congelamento embrioni

Num

ero

co

ngel

amen

ti

500

450

400

350

300

250

200

150

100

50

0<2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Numero di congelamenti di embrioni e ovocitiNel corso dell’attività di Humanitas Fertility Center

4342

Anni

Cic

li

600

500

400

300

200

100

0<2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Cicli di scongelamento ovociti/embrioni

239

189

247

460

351

439

530

324346

418

473513 524

Anni

% g

ravi

dan

ze

25

20

15

10

5

0<2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Gravidanza per transfer da scongelamento ovociti/embrioni

1,67

5,29

7,29 7,39

10,2611,39

8,11

13,58 12,7214,29

22,2021,05 20,61

Percentuale di successo dopo transfer a fresco e scongelamento di embrioni% di gravidanza in relazione al numero di procedure eseguite

Anni

% d

i gra

vid

anza

2009

15,39

2010

23,53

2011

25,72

2012

26,6726,2626,29 25,76

40

30

20

10

0

23,66

Cicli scongelamento embrionario Cicli a fresco

Percentuale di successo della crioconservazione e attività del fertility CenterDopo la sentenza della Corte Costituzionale del 5/2009, l’andamento delle probabilità di gravidanza tra cicli a fresco e cicli dopo scongelamento ha mostrato una sostanziale sovrapposizione dei risultati. Ricordiamo che, tuttavia, solo una quota di pazienti giunge a crioconservare e le gravidanze dopo congelamento sono nella maggior parte dopo trasferimento di blastocisti.

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4342

Follow up delle gravidanzeEvoluzione della gravidanza

Nel campione complessivo e in rapporto all’età della partner femminile

% Generale <36 anni ≥36 anni

Nascite 77,3 82,5 70,3

Aborto < 12 settimane 17,3 12,6 23,8

Aborto > 12 settimane 1,4 1,4 1,5

Missing 0,3 0,3 0,3

Gravidanza extrauterina 2,7 2,4 3,1

Aborto terapeutico 1,0 0,9 1,1

Epoca gestazionale alla nascita, peso e sesso* Nel campione complessivo dei bimbi nati da tecniche II e III livello

Settimana di gestazione alla nascita 37,2 ± 3,0

Peso alla nascita 2.712,6 ± 744,5

Maschi 48,4%

Gravidanze singole

Settimana di gestazione 38,6 ± 2,3


Maschi 48,4 %

Gravidanze gemellari



Maschi 49,3 %

Gravidanze trigemine



Maschi 42,6 %

anomalie Cromosomiche e anomalie congenite nei trattamenti di PMa A fresco e dopo crioconservazione di ovociti ed embrioni.

Generale

anomalie Maggiori 3,7%

anomalie Minori 0,5 %

I dati di confronto con la popolazione generale e soprattutto con le gravidanze spontanee in coppie infertili, stratificate per età della coppia, non mostrano nella nostra esperienza un aumento della probabilità di anomalie congenite fetali e neonatali. Questo dato è in accordo con i dati delle maggiori esperienze internazionali sulle gravidanze dopo ART.

*I dati si riferiscono alla media ± deviazione standard

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4544

5. LE PaROLE CHIaVEDELLa FERTILITÀ

EmbrioneL’embrione è il prodotto del concepimento, lo stadio di sviluppo e di differenziamento più precoce di un feto, compreso tra la fecondazione e l’inizio del terzo mese di gravidanza. Le sue prime 2 cellule (blastomeri) rappresentano il nuovo patrimonio genetico. Divisioni successive dei blastomeri conducono allo sviluppo progressivo, dopo circa 5 giorni, di una cellula complessa, denominata blastocisti, in cui le cellule dell’embrione si sono differenziate dalle cellule della futura placenta. Nelle prime fasi di sviluppo dell’embrione (sino a circa 8 cellule) il genoma umano non è attivo, le cellule sono tutte uguali e potrebbero generare altri embrioni.

GametiI gameti sono le cellule che si uniscono durante la riproduzione sessuale per formare una nuova cellula, lo zigote, da cui si svilupperà l’embrione. I gameti maschili prendono il nome di spermatozoi, mentre quelli femminili sono chiamati ovociti, ovuli o cellule uovo. Entrambi vengono prodotti attraverso un particolare tipo di divisione cellulare, la meiosi, al termine della quale conterranno solo metà dei cromosomi rispetto alle altre cellule dell’organismo. Gli spermatozoi sono piccole cellule che riescono a muoversi grazie alla spinta impressa dalla loro coda (il flagello). Gli ovociti sono invece cellule più grosse, non riescono a muoversi da soli ma vengono espulsi dalle ovaie, catturati dalle tube e trasportati dalle ciglia di queste ultime fino nell’utero.

GravidanzaAbbiamo modulato, per maggiore chiarezza, le indicazioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanità e dell’European Society for Human Reproduction and Embryology: Humanitas Fertility Center definisce gravidanza la presenza, ad un esame ecografico, di una camera gestazionale oppure un esame che rilevi una concentrazione ematica di HCG (l’ormone della gravidanza) uguale o superiore a 1.000 mUI/ml.

OvocitaL’ovocita (detto anche oocita o cellula uovo) è la cellula riproduttiva

femminile. Alla nascita le due ovaie ne contengono circa 400 mila e rappresentano una riserva non rinnovabile. Durante la vita

fertile di una donna - dal primo ciclo alla menopausa - ogni mese iniziano a maturare più di 20-40 follicoli,

ma, salvo eccezioni, solo un ovocita arriva al termine della maturazione. L’ovocita, una volta fecondato dallo spermatozoo, dà origine allo zigote, terminando la sua maturazione. In totale gli ovociti espulsi con l’ovulazione durante la vita di una donna sono circa 480. La riduzione o l’esaurimento della riserva ovarica,coincidono con la premenopausa e la menopausadella donna.

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Ovulazione L’ovulazione è il momento del ciclo mestruale in cui uno dei follicoli ovarici rilascia un ovocita. Il rilascio è permesso dall’azione di enzimi che creano un foro attraverso il quale l’ovocita e le cellule ad esso associate fuoriescono dal follicolo per dirigersi verso una tuba di Falloppio. È il periodo fertile della donna ed avviene circa 12-15 giorni prima della successiva mestruazione.

salpingiChiamate anche tube di Falloppio, le salpingi sono due sottili strutture connesse, da un lato, alla cavità dell’utero e, dall’altro, libere nella pelvi (la parte bassa dell’addome). Al loro interno avviene l’incontro tra l’ovocita e lo spermatozoo. Sono circondate da due fasci di muscolatura che ne permettono il movimento e la peristalsi e si occupano di catturare l’ovocita fecondato dopo l’ovulazione e di trasportarlo verso l’utero grazie a milioni di ciglia presenti sulla loro superficie interna. Le stesse ciglia aiutano anche la risalita degli spermatozoi dall’utero verso l’estremità finale delle tube.

spermatozooLo spermatozoo è la cellula riproduttiva maschile. A partire dalla pubertà i testicoli ne producono grandi quantità attraverso una divisione cellulare che prende il nome di meiosi, al termine della quale si ottengono piccole cellule dotate di metà dei cromosomi presenti nelle altre cellule dell’organismo. Fra questi può essere incluso uno solo dei due cromosomi sessuali (X o Y), mentre le cellule riproduttive femminili contengono tutte un cromosoma X. Per questo, dallo spermatozoo dipende il sesso del nascituro. I cromosomi sono contenuti nella testa dello spermatozoo. Alla testa segue una coda (o flagello) che permette allo spermatozoo di muoversi autonomamente nelle vie genitali femminili, dove matura completamente e può arrivare a fecondare l’ovocita.

ZigoteLo zigote è una struttura cellulare composta da 2 componenti (pronuclei) derivante dall’unione di un ovulo con uno spermatozoo. I pronuclei contengono i due patrimoni genetici (23 cromosomi maschili e 23 femminili) che non si sono ancora uniti. I pronuclei sono visibili, nella cellula uovo, dopo circa 16-20 ore dal momento dell’ingresso dello spermatozoo. Lo zigote si divide molto rapidamente attraverso un processo detto mitosi, dando origine alle prime cellule (blastomeri) dell’embrione.

Un glossario più completo è disponibile su www.fertility.it

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4746

La Medicina della Riproduzione e la lunga strada verso la legge 40/2004Anche se la maggior parte della storia della medicina della riproduzione è stata scritta nel XXI secolo, quello dell’infertilità è un problema cui la scienza cerca di porre rimedio da molto più tempo. I primi tentativi di procreazione medicalmente assistita risalgono al XIX secolo e hanno vissuto una vera e propria esplosione durante la Seconda Guerra Mondiale, quando i soldati statunitensi, dal fronte, inviavano il proprio sperma alle mogli perché potessero dar loro, seppur lontani, dei figli. Nonostante difficoltà e critiche, la scienza ha continuato a progredire sino a portare, il 25 luglio 1978, alla nascita di Louise Brown, la prima bambina al mondo concepita con la tecnica della fecondazione in vitro.

In Italia, sino al 2004, in assenza di una legge che definisse l’accesso alle tecniche di Riproduzione Assistita, la materia era disciplinata dalle norme previste dal Codice Deontologico dell’Ordine dei Medici, che sanciva alcuni divieti assoluti come la clonazione, la maternità surrogata e la gravidanza oltre i 51 anni della donna. Alcune pratiche erano invece sancite da norme Ministeriali. Nel marzo 2004, viene approvata la legge 40, che regola l’accesso e le procedure di PMA.

La legge 40 consente l’accesso alle tecniche di procreazione medicalmente assistita alle coppie eterosessuali, sposate o conviventi, cui siano stati diagnosticati problemi di sterilità o di infertilità non risolvibili con altre terapie o cure. Entrambi i componenti della coppia devono essere maggiorenni ed in età fertile. Non sono consentite né la fecondazione eterologa, né la clonazione, la manipolazione del patrimonio genetico degli embrioni o la sperimentazione sugli embrioni stessi, fatta eccezione, in assenza di metodologie alternative, per la ricerca e la sperimentazione finalizzate alla tutela della salute e dello sviluppo dell’embrione. Quando venne alla luce, la legge non consentiva la crioconservazione degli embrioni e obbligava al trasferimento consensuale di un massimo di 3 embrioni.

La Corte Costituzionale nel maggio 2009, abolendo l’articolo 14 della legge 40, ha autorizzato la crioconservazione embrionaria per consentire alla coppia di ottenere le migliori probabilità di successo e ridurre il rischio correlato alle gravidanze multiple, ribadendo “l’autonomia e la responsabilità del medico” nello stabilire quanti embrioni trasferire. Ha inoltre confermato l’abolizione del divieto di diagnosi preimpianto sull’embrione (malattie genetiche).

6. La MEDICINa DELLaRIPRODUZIONEIN ITaLIa: sTORIaE asPETTI LEGIsLaTIVI


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Humanitas Fertility centerDirettore: prof. Paolo E. Levi Setti

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Programma di Procreazione medico-assistita istruzioni per ... · Tel. 02.8224.4646 4 Nel 1996,...

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