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Gianmauro Numico - Grandangolo in Oncologia. Focus su terapie di supporto 2016 - Bologna, 10 maggio 2016

Profilassi con inibitori di pompa in corso di chemioterapia?

Gianmauro Numico, Alessandria


Outline

Gastroprotezione e chemioterapia

Altri usi comuni in oncologia

Profilassi dell’ulcera da stress

Steroidi

La tossicità

I costi


Fisiopatologia del danno gastro-duodenale da CT

Azione irritativa diretta

Vascolarizzazione

Gastrite / Erosioni

Sintomi Sanguinamento

Anemizzazione

Perforazione

Mediatori dell’infiammazione


182 pz CMF Fu-Lv

placebo

misoprostolo

misoprostolo+ omeprazolo

EGDS 1 EGDS 2

End point n.

erosioni/ ulcere

Sartori S, Cancer 1996


Alterazioni EGDS 2

52% 48%

56%

44%

81%

19%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

EGDS 2 indenne EGDS 2 peggiorata

Placebo

Misoprostolo

Omeprazolo

p < 0,001


Sintomi

32%

56%

16%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Sintomi

Placebo

Misoprostolo

Omeprazolo

p < 0,01


228 pz CMF Fu-Lv

placebo

ranitidina

omeprazolo

EGDS 1 EGDS 2

End point n.

erosioni/ ulcere

Sartori S, J Clin Oncol 2000


Alterazioni EGDS 2

43% 48%

57%

34%

72%

22%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

EGDS indenne EGDS peggiorata

Placebo

Ranitidina

Omeprazolo

p: 0,0001


Sintomi

32%

17%

14%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

Sintomi

Placebo

Ranitidina

Omeprazolo

p: 0,012


Altri studi

Autore Ref # Confronto Risultati

Contu Minerva Dietol Gastr

1989 60 Placebo

Pirenzepina Riduzione di ulcere/erosioni Riduzione dei sintomi

Mori J Cancer Res Clin Oncol

1995 55 Placebo

Famotidina Riduzione delle lesioni gastriche

Polloni Chemioterapia

1996 38 Pirenzepina

Ranitidina Uguale attività di gastroprotezione


Quali conclusioni?

La chemioterapia è causa di alterazioni EGDS in un numero elevato di casi (gastrite ed erosioni)

La gastroprotezione determina una protezione dal danno e una riduzione significativa dei sintomi (pirosi, dolore epigastrico)

Omeprazolo è superiore agli antiH2 e agli altri gastroprotettori

Le conseguenze del danno da chemioterapia non sono mai gravi

Non è documentato un impatto della gastroprotezione su eventi severi

La gastroprotezione di routine non è giustificata


Altri usi dei PPI


L’ulcera da stress in terapia intensiva

Incidenza 10-25% all’ingresso in ICU 90% dopo il 3° giorno

Sanguinamento gastrointestinale

1,5 – 8,5%

Fattori di rischio Ventilazione meccanica > 48 ore Coagulopatia La nutrizione enterale (o per os) è protettiva

Prognosi Il sanguinamento gastrointestinale è associato ad un aumento della mortalità Non è segnalata la possibilità di perforazione

Profilassi PPI efficaci nella prevenzione del danno mucoso ma non influenti sugli eventi severi

Krag M Acta Anesthesiol Scand 2013


Fisiopatologia dell’ulcera da stress


Gastrotossicità da CT e ulcera da stress: stesso meccanismo fisiopatologico?

Numero Erosioni multiple e superficiali

Sede Cardiale ++

Rischio di perforazione Basso

Efficacia dei PPI Incerta


Gastroprotezione e steroidi

Lo steroide da solo non induce ulcerazione e sanguinamento

Un aumento del rischio compare per dosi > 1mg/Kg di prednisone per periodi prolungati

Lo steroide aumenta di 3-6 volte il rischio di sanguinamento da FANS

The myth of steroids ulcers still survives. M Guslandi WJGPT 2013

Conn HO, J Int Med 1994

Nella maggior parte dei casi non c’è indicazione alla gastroprofilassi


Conn HO, J Int Med 1994


Meta-analisi di 159 studi e 33.250 pazienti

804 eventi (2,4%): sanguinamento o perforazione: OR 1,43

L’aumento è significativo solo per i pazienti ospedalizzati

Setting ambulatoriale: 11 eventi (0,13%)

Narum S, BMJ 2014

https://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjVm7WPj7bMAhUEShQKHe2kDD8QjRwIBw&url=http://www.frackfreefernhurst.com/news/2014/4/28/the-british-medical-journal-bmj-disagrees-with-public-health-englands-assessment-of-health-risks-associated-with-fracking&psig=AFQjCNFH6dt5QK8dagbayjXa4pGK0ZUlrA&ust=1462097259642328


PPI: quali problemi?


↑ Rischio di IRA (Nefrite interstiziale acuta)

↑ Rischio di IRC

Ipomagnesemia

↑ Infezione da Clostridum difficile

↑ Polmonite (CAP)

↓ Attivazione del clopidrogel e aumento eventi ischemici

↓ Assorbimento di Calcio e ↑ rischio di fratture

Schoenfeld AJ, JAMA Int Med 2016


Rapporto tra uso di PPI e infezione ospedaliera da Clostridium difficile

Howell MD, Arch Int Med 2010


PPI e terapie antitumorali

Farmaco Studio # Patologia Risultati

Sunitinib Ha VH 2015 231 Rene avanzato ↓PFS e OS

Erlotinib Chu MP 2015 507 NSCLC avanzato ↓PFS e OS

Capecitabina Sun J 2015 298 Colon adiuvante ↓DFS

Smelick GS, Mol Pharm 2013


I COSTI


Spesa per farmaci in Italia nel 2014

Classi di farmaci Milioni € % su spesa farmaci

Inibitori di Pompa Protonica 961,7 4,8%

Ac monoclonali (onco) 753,3 3,8%

Statine 646,2 3,2%

Antibiotici 602,8 3,0%

TKI 593,3 3,0%

Beta-2-agonisti 503,0 2,5%

Chemioterapici 470,3 2,4%

Rapporto OSMED 2014

https://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwiz8fyKkbbMAhULPxQKHRQhBHMQjRwIBw&url=http://www.quotidianosanita.it/scienza-e-farmaci/articolo.php?articolo_id=25581&bvm=bv.121070826,d.d24&psig=AFQjCNFYZ5f1ugZzhyLpu3u1Jfui6ksWGg&ust=1462097767012114


Le indicazioni dei PPI

Nota 48: terapia eradicante dell’HP; terapia dell’ulcera peptica

Nota 48: terapia della malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica

Nota 1: Prevenzione delle ulcere gastroduodenali indotte da FANS (uso continuativo) o con ASA associati a

Storia di pregresse emorragie digestive o ulcera peptica

Concomitante terapia con anticoagulanti e cortisonici

Età > 75

https://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwj3ztDj8rXMAhVFxRQKHRViASQQjRwIBw&url=http://www.fedaiisf.it/aifa-elenco-aggiornato-farmaci-innovativi-al-24052015/&psig=AFQjCNEmzLrPcIabMrcbR8dIXGbnPtRa-Q&ust=1462089692112050


Quali conclusioni?

I PPI non dovrebbero essere prescritti come profilassi in corso di chemioterapia. Eccezioni:

Terapia dei sintomi di pirosi, dolore epigastrico

Pazienti con indicazioni specifiche alla gastroprotezione

I PPI non dovrebbero essere prescritti come profilassi dell’ulcera da stress. Eccezioni:

Ventilazione meccanica

Alterazioni della coagulazione

Nutrizione parenterale totale prolungata

Gli IPP non dovrebbero essere prescritti come profilassi in corso di terapia steroidea. Eccezioni:

Terapia concomitante con FANS

Uso a dosaggio elevato e per periodi di tempo prolungato, pazienti anziani

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