Prof. Paola Minghetti Facoltà di Farmacia Università degli Studi di Milano.

Prof. Paola Minghetti

Facoltà di Farmacia

Università degli Studi di Milano

SPERIMENTAZIONESPERIMENTAZIONESPERIMENTAZIONESPERIMENTAZIONE

Studio del farmaco per PRECISE PATOLOGIEPRECISE PATOLOGIE e a DETERMINATI DOSAGGIDETERMINATI DOSAGGI

su gruppi di PAZIENTI CON MEDESIME PAZIENTI CON MEDESIME CARATTERISTICHECARATTERISTICHE

AUTORIZZAZIONE AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AUTORIZZAZIONE AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

IL MEDICINALE VIENE COMMERCIALIZZATO PER IL MEDICINALE VIENE COMMERCIALIZZATO PER LE MEDESIME PATOLOGIE E AGLI STESSI DOSAGGILE MEDESIME PATOLOGIE E AGLI STESSI DOSAGGI

IL MEDICINALE VIENE COMMERCIALIZZATO PER IL MEDICINALE VIENE COMMERCIALIZZATO PER LE MEDESIME PATOLOGIE E AGLI STESSI DOSAGGILE MEDESIME PATOLOGIE E AGLI STESSI DOSAGGI

FARMACO IMMESSO IN COMMERCIO FARMACO IMMESSO IN COMMERCIO (autorizzato per una particolare patologia)(autorizzato per una particolare patologia)

FARMACO IMMESSO IN COMMERCIO FARMACO IMMESSO IN COMMERCIO (autorizzato per una particolare patologia)(autorizzato per una particolare patologia)

ALLA NORMATIVA ALLA NORMATIVA (Dlvo 219/06)(Dlvo 219/06)

ALLA NORMATIVA ALLA NORMATIVA (Dlvo 219/06)(Dlvo 219/06)

ALLE INDICAZIONI ALLE INDICAZIONI TERAPEUTICHE E AI TERAPEUTICHE E AI

DOSAGGI ANALIZZATI NEGLI DOSAGGI ANALIZZATI NEGLI STUDI CLINICISTUDI CLINICI

ALLE INDICAZIONI ALLE INDICAZIONI TERAPEUTICHE E AI TERAPEUTICHE E AI

DOSAGGI ANALIZZATI NEGLI DOSAGGI ANALIZZATI NEGLI STUDI CLINICISTUDI CLINICI

E’ DOTATO DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, DELL’

ETICHETTATTURA E DEL FOGLIETTO ILLUSTRATIVO CONFORMI

E’ DOTATO DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, DELL’

ETICHETTATTURA E DEL FOGLIETTO ILLUSTRATIVO CONFORMI

Il medicoIl medico

nel prescrivere un medicinale…si attiene alle indicazioni alle indicazioni terapeuticheterapeutiche,

alle vie e alle modalità di somministrazionealle vie e alle modalità di somministrazione previste dall’autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata dal Ministero della sanità (oggi AIFA)

(art. 3, c. 1, L. 8 aprile 1998, n. 94)

Medicinale autorizzato al commercio in Italia per questa patologia??

Medicinale autorizzato al commercio in Italia per questa patologia??

SI SI

il medico sceglie il medicinale più idoneo alla cura

del paziente

NO NO

PATOLOGIA PATOLOGIA PARTICOLAREPARTICOLARE

Medicinale autorizzato al commercio in Italia per questa patologia??Medicinale autorizzato al commercio in Italia per questa patologia??

NO NO

Uso compassionevole

ImportazionePreparazionigaleniche

SperimentazioneSperimentazione

Uso off-label

SE NESSUNA VIA E’ PERCORRIBILE SI APRE SE NESSUNA VIA E’ PERCORRIBILE SI APRE

Elenco Legge n.648

Preparazionigaleniche

Preparazionigaleniche

PreparazioniPreparazionigalenichegaleniche

ASSICURANO AL PAZIENTEASSICURANO AL PAZIENTE LA POSSIBILITA’ DI OTTENERE UN MEDICINALE CHE NON E’MEDICINALE CHE NON E’ DISPONIBILEDISPONIBILE COME PRODOTTO DI ORIGINE

INDUSTRIALE.

ASSICURANO AL PAZIENTEASSICURANO AL PAZIENTE LA POSSIBILITA’ DI OTTENERE UN MEDICINALE CHE NON E’MEDICINALE CHE NON E’ DISPONIBILEDISPONIBILE COME PRODOTTO DI ORIGINE

INDUSTRIALE.

Preparato magistralePreparato magistrale: medicinale preparato in farmacia in

base ad una prescrizione medica destinata ad un determinato

paziente (art. 3, c.1, lett. a, DLvo 219/06).

Preparato officinalePreparato officinale: medicinale preparato in farmacia in

base alle indicazioni della F.U.I. e destinato ad

essere fornito direttamente ai clienti di tale farmacia

(art.3 , c.1, lett. b, DLvo 219/06).

Preparato ospedalieroPreparato ospedaliero: medicinale preparato nella farmacia

ospedaliera e destinato ad essere impiegato all’interno

dell’ospedale (art.1, c.4, lett. a, DLvo 178/91).

PreparazioniPreparazionigalenichegaleniche

Il medicoIl medicoIl medicoIl medico

puo’ utilizzare principi attivi

soltanto se la loro tossicita’ e’ nota alla

pubblica amministrazione

OVVERO…OVVERO…

PRESCRIVE PREPARATI MAGISTRALI A BASE DI PRINCIPI ATTIVI:

contenuti in medicinali

industriali

descritti nelle farmacopee di paesi

comunitari.

con AIC revocata o non confermata per motivi con AIC revocata o non confermata per motivi non inerenti al rischio d’impiego.non inerenti al rischio d’impiego.

(art. 5, comma 1 e 2L. 94/98)

il cui commercio e’ il cui commercio e’ autorizzatoautorizzato in Italia o in un in Italia o in un

paese comunitario.paese comunitario.


PRESCRIZIONE DI PREPARATI MAGISTRALI

• PER USO ORALE A BASE DI PRINCIPI

ATTIVI CONTENUTI IN PRODOTTI NON

FARMACEUTICI PER USO ORALE IN COMMERCIO IN

PAESI COMUNITARI.

• PER USO TOPICOA BASE DI PRINCIPI ATTIVI CONTENUTI IN PRODOTTI COSMETICI

REGOLARMENTE COMMERCIALIZZATI

IN PAESI COMUNITARI

(art.5, comma 1, L. 94/98)

IL MINISTERO DELLA SALUTE

PUO’, PER ESIGENZE DI TUTELA DELLA

SALUTE PUBBLICA, IMPORRE DIVIETI E

LIMITAZIONI ALLA PRESCRIZIONE DI

PREPARATI MAGISTRALI

(art.5, comma 1)

LEGGE 8 APRILE 1998, N.94la preparazione magistrale avente indicazioni

diverse dal medicinale industriale ma contenente i medesimi principi attivi, richiede

che…

Il medicoSpecifichi sulla ricetta le esigenze particolari

che giustificano il ricorso alla

preparazione estemporanea,

Ottenga il consenso del paziente.

(art.5, comma 3 e 5)

Il farmacistaTrasmetta mensilmente

le ricette in originale o in copia all’ASL o

all’azienda ospedaliera, che provvederà ad

inviarle al Ministero.

(art.5, comma 4 e 5)

Importazione di medicinaliImportazione di medicinali

registrati all’esteroregistrati all’estero

Importazione di medicinaliImportazione di medicinali

registrati all’esteroregistrati all’estero

Importazione di medicinali registrati all’estero Importazione di medicinali registrati all’estero (DM 11.2.1997 modificato dal DM 31.1.2006)(DM 11.2.1997 modificato dal DM 31.1.2006)

Il medico può utilizzare medicinali autorizzati e

commercializzati in Paesi esteri ma non autorizzati in Italia

Il medico può utilizzare medicinali autorizzati e

commercializzati in Paesi esteri ma non autorizzati in Italia

trattamento non superiore a 90 giorni

mancanza di valida alternativa terapeutica

sotto la propria diretta responsabilità

oggettivi caratteri di eccezionalità

Importazione di medicinali registrati all’esteroImportazione di medicinali registrati all’estero


Invia al Ministero della sanità – Ufficio di sanità marittima,

aerea, di confine e di dogana interna

DocumentazioneDocumentazione:Nome del medicinale; ditta produttrice;

titolare AIC; dichiarazione che il medicinale è regolarmente autorizzato; quantitativo e durata terapia;

mancanza di valida alternativa; dichiarazione di responsabilità

Importazione di medicinali registrati all’esteroImportazione di medicinali registrati all’estero

La doganaLa doganaLa doganaLa dogana Parere favorevole del Ministero della

salute

Acquisito

Consente l’importazione nel territorio nazionale del quantitativo del medicinale proveniente da Paese non

appartenente all’Unione europea

Consente l’importazione nel territorio nazionale del quantitativo del medicinale proveniente da Paese non

appartenente all’Unione europea

Occorre semplice nulla osta da parte del competente Ufficio di sanità marittima, aerea, di confine o di dogana se proviene da

Paesi europei

Ogni 3 mesi comunica al Dipartimento per la

valutazione dei medicinali e

la farmacovigilanzadel Ministero l’elenco

dei medicinali ed i relativi quantitativi

Uso compassionevoleUso compassionevoleUso compassionevoleUso compassionevole

Uso compassionevole - DM 8.5.2003Uso compassionevole - DM 8.5.2003

Medicinalein fase di sperimentazione

Può essere richiesto

Azienda produttrice

Per uso al di fuori

della sperimentazione

Non esiste valida alternativa terapeutica

per malattie rare o che pongano il paziente in

pericolo di vita

AIC

Sulla base di un protocollo

approvato dal C.E. notificato al Ministero della salute

Uso compassionevole - DM 8.5.2003Uso compassionevole - DM 8.5.2003

L’autorizzazione all’uso del medicinale

Viene rilasciataViene rilasciata

Il medicinale è oggetto, nella medesima

indicazione terapeutica di studi sperimentali in corso o conclusi, di

fase 3, o in casi particolari di fase 2

I dati disponibili sulla sperimentazione

sono sufficienti per formulare

un favorevole giudizio

IL MEDICINALE E’ FORNITO GRATUITAMENTE

Uso compassionevole -DLvo 219/06Uso compassionevole -DLvo 219/06

Con decreto del Ministro della salute, da adottarsi entro centoventi giorni dall’entrata in vigore del presente decreto, tenuto conto anche delle linee guida EMEA per l’uso compassionevole dei medicinali, sono stabiliti i criteri e le modalità per l’uso di medicinali privi di AIC in Italia, incluso l’utilizzo al di fuori del riassunto delle caratteristiche del prodotto autorizzato nel paese di provenienza e l’uso compassionevole di medicinali non ancora registrati. Fino all’entrata in vigore del predetto decreto ministeriale, resta in vigore il decreto ministeriale 8 maggio 2003, pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana del 28 luglio 2003, n.173.

Art. 158, c. 10

PRESCRIZIONE OFF-LABELPRESCRIZIONE OFF-LABELPRESCRIZIONE OFF-LABELPRESCRIZIONE OFF-LABEL

RIFERIMENTI NORMATIVIRIFERIMENTI NORMATIVIRIFERIMENTI NORMATIVIRIFERIMENTI NORMATIVI

CODICE DI DEONTOLOGIA MEDICACODICE DI DEONTOLOGIA MEDICA

LEGGE 8 APRILE 1998, n. 94LEGGE 8 APRILE 1998, n. 94

LEGGE 8 APRILE 1998, N.94

L’IMPIEGO DEI MEDICINALI INDUSTRIALIL’IMPIEGO DEI MEDICINALI INDUSTRIALI

PRESCRIZIONE DI PREPARATI MAGISTRALIPRESCRIZIONE DI PREPARATI MAGISTRALI

SPERIMENTAZIONE CLINICA IN CAMPO SPERIMENTAZIONE CLINICA IN CAMPO ONCOLOGICOONCOLOGICO

RISERVATEZZA DEI DATI PERSONALI DEL PAZIENTE

REGOLAMENTAREGOLAMENTA



Può impiegare un medicinale prodotto industrialmente per un indicazione o una via di somministrazione,

o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata…diversa da quella autorizzata…

Può impiegare un medicinale prodotto industrialmente per un indicazione o una via di somministrazione,

o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata…diversa da quella autorizzata…

Art, 3, c. 2, L. 94/98


consenso informato

consenso informato

Il paziente non può essere trattato con medicinali autorizzati per quella

patologia

Il paziente non può essere trattato con medicinali autorizzati per quella

patologia

L’impiego deve essere noto e conforme

a lavori apparsi su pubblicazioni

scientifiche accreditate

L’impiego deve essere noto e conforme

a lavori apparsi su pubblicazioni

scientifiche accreditate


sotto la propria diretta responsabilità

E’ responsabile del reato di lesioni personali di cui all’art. 582 c.p.v., o nei casi più gravi del reato di cui all’art. 589 c.p.v. (omicidio colposo), il medico che prescrive la somministrazione di farmaci:

sulla base di una terapia applicata al di fuori di qualsiasi protocollo accettato dalla comunità scientifica; in assenza del consenso esplicito alla terapia

Sentenza n. 251 del 21 luglio 2000, Sentenza n. 251 del 21 luglio 2000, Trib. di Milano, Sezione XTrib. di Milano, Sezione X

Sentenza n. 251 del 21 luglio 2000, Trib. di Milano, Sezione X

E’ stato ritenuto colpevole un medico che prescriveva la somministrazione sistematica di insulina a scopo anti-abortivo provocando alla paziente crisi ipoglicemiche, tali da comportare l’incapacità assoluta di attendere le ordinarie occupazioni.

L’insulina è stata utilizzata ad uso “off-label” (fuori dalle indicazioni previste), la terapia, di natura sperimentale, avrebbe dovuto essere adoperata in uno studio clinico controllato

NESSUNA esperienza personale, per quanto autorevole, e’ infatti in grado di sostituire l’esperimento che deve sottostare ai vincoli precisi dello studio randomizzato!

Sentenza n. 1052 del 6 dicembre 2004,Tribunale di Genova

E’ stato ritenuto colpevole, ai sensi dell’art. 589 (omicidio colposo) un ginecologo che prescriveva alla paziente (donna), per imprudenza e imperizia, una terapia ormonale antiandrogena mediante l’assunzione di Flutamide Ipsen (farmaco indicato per il trattamento delle neoplasie della prostata nei pazienti di sesso maschile), nonostante:

la lieve entità della sintomatologia della ragazza; la particolare gravità degli effetti collaterali del farmaco.

Inoltre ometteva, per negligenza, di sottoporre la paziente ad esami (durante la somministrazione del farmaco)

appartiene alla categoria degli antiandrogeni non steroidei

Il FLUTAMIDE è indicato per il trattamento del carcinoma prostatico

deve essere utilizzato nei confronti dei pazienti di sesso maschile

L’autorizzazione all’immissione in commercio in Italia è data

SOLO PER QUESTE INDICAZIONI TERAPEUTICHE!

effettuato controlli sulla paziente durante la somministrazione, verificando anche il possibile

sorgere degli eventuali effetti collaterali che lo stesso foglietto illustrativo riporta sul farmaco;

utilizzato il farmaco secondo le indicazioni autorizzate;

utilizzato (perché non ve ne erano) pubblicazioni Scientifiche accreditate sull’uso di tale medicamento

per altri scopi

IL MEDICO NON HA:

Sentenza n. 440 del 24 novembre 2005,Sentenza n. 440 del 24 novembre 2005,Tribunale di PistoiaTribunale di Pistoia

E’ stata condannata una psichiatra ai sensi degli artt. 582 – 583 c.p.v.

(lesioni gravi e volontarie) per aver prescritto ad una minore per la cura dell’obesità l’assunzione del

farmaco Topamax (p.a. topiramato);


Il farmaco è un antiepilettico avente come effetto collaterale la perdita di peso

E stato usato dal medico, come cura contro l’obesità, aumentando le dosi raccomandate

e sfruttando al massimo uno dei possibili effetti collaterali


L’uso off-label del farmaco “è stato del tutto scorretto”

- perché fatto senza adeguata informazione;

- perché, prima di ricorrere al Topamax, potevano esserci altri rimedi per far dimagrire una bambina di appena 12 anni;

- perché all’epoca non c’erano pubblicazioni scientifiche che suffragassero tale uso off-label;

- perché, in ogni caso, scorretta è stata la dose iniziale di 200mg/die, anziché quella prudenziale di 25mg/die, senza una

progressione lenta e senza adeguati controlli sugli effetti collaterali

LEGGE 23 DICEMBRE 1996, N. 648LEGGE 23 DICEMBRE 1996, N. 648LEGGE 23 DICEMBRE 1996, N. 648LEGGE 23 DICEMBRE 1996, N. 648


….Può impiegare un medicinale prodotto industrialmente

per un indicazione o una via di somministrazione, o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzatadiversa da quella autorizzata, ovvero riconosciuta agli , ovvero riconosciuta agli effetti dell’applicazione dell’art. 1, c. 4 della legge 23 effetti dell’applicazione dell’art. 1, c. 4 della legge 23

dicembre 1996, n. 648…dicembre 1996, n. 648…

….Può impiegare un medicinale prodotto industrialmente

per un indicazione o una via di somministrazione, o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzatadiversa da quella autorizzata, ovvero riconosciuta agli , ovvero riconosciuta agli effetti dell’applicazione dell’art. 1, c. 4 della legge 23 effetti dell’applicazione dell’art. 1, c. 4 della legge 23

dicembre 1996, n. 648…dicembre 1996, n. 648…

Art, 3, c. 2, L. 94/98

LEGGE 23 DICEMBRE 1996, N. 648LEGGE 23 DICEMBRE 1996, N. 648

Sono erogabili a carico del Sono erogabili a carico del Servizio Sanitario NazionaleServizio Sanitario Nazionale

Sono erogabili a carico del Sono erogabili a carico del Servizio Sanitario NazionaleServizio Sanitario Nazionale

!!! !!! SE NON ESISTE VALIDA TERAPIA SE NON ESISTE VALIDA TERAPIA TERAPEUTICA!!!TERAPEUTICA!!!

!!! SE INSERITI IN APPOSITO ELENCO!!! SE INSERITI IN APPOSITO ELENCO

PROVVEDIMENTO 20 LUGLIO 2000PROVVEDIMENTO 20 LUGLIO 2000

ISTITUZIONE DELL’ELENCOISTITUZIONE DELL’ELENCO

Monitorato dall’AIFAMonitorato dall’AIFA

I medicinali vengono inseriti dall’AIFA su proposta di associazioni di malati, società

scientifiche, ASL, università, ecc..


Medicinali non ancora autorizzati

ma sottoposti a sperimentazione

Medicinali innovativi autorizzati in altri stati

ma non sul territorio nazionale

Medicinali da impiegare per un indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata


In data 29 maggio 2007 l’AIFA, con determinazione, ha provveduto ad aggiornare l’elenco dei farmaci

erogabili a totale carico del SSN, ai sensi dell’art. 1, comma 4, del L. 648/96

INTEGRANDOLOINTEGRANDOLO mediante una specifica sezione concernente i

medicinali che possono essere utilizzati per una o più indicazioni terapeutiche diverse da quelle autorizzate


Nella determinazione sono state inserite particolari liste relative rispettivamente ai farmaci con uso con uso

consolidato sulla base dei dati della letteratura consolidato sulla base dei dati della letteratura scientificascientifica nel trattamento dei tumori solidi

nell’adulto, nel trattamento dei tumori pediatrici e nel trattamento delle neoplasie ematologiche.


L’utilizzo dei medicinali inseriti in questo elenco

comporta l’obbligo di trasmissione di particolari dati


PROVVEDIMENTO 20/7/2000

Art. 4

DETERMINAZIONE AIFA del 29.5.2007

Art. 1, c. 2

I medicinali inseriti in elenco verranno monitorati mediante l’istituzione di appositi registri… La struttura prescrittrice, ogni tre mesi, trasmetterà alla CUF….una relazione ove siano indicati per ciascun paziente i seguenti dati:

- Età e sesso;

- Data di inizio del trattamento;

- Decorso clinico secondo i parametri individuati nel provvedimento;

- Eventi avversi;

- Data e causa dell’eventuale interruzione del trattamento;

- Data dell’eventuale conclusione del piano terapeutico

L’utilizzo dei medicinali di cui all’elenco…non

comporta l’obbligo di trasmissione dei dati individuati dall’art 4 provvedimento CUF

DETERMINAZIONE 16 ottobre 2007 Aggiornamento dell'elenco dei medicinali, istituito con il

provvedimento della Commissione Unica del Farmaco (CUF) 20 luglio 2000, erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, ai sensi dell'articolo 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536,

convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648.

…Ritenuto di integrare ed aggiornare l'elenco dei farmaci erogabili a totale carico del Servizio sanitario

nazionale, predisposto in attuazione dell'art. 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, sopra citato, inserendo in due nuovi distinti allegati i farmaci con uso consolidato nel trattamento di

patologie neurologiche e nel trattamento correlato ai trapianti e integrando due dei tre allegati gia'

presenti per il trattamento delle neoplasie e patologie ematologiche e dei tumori pediatrici, per indicazioni anche differenti da quelle previste dal provvedimento di autorizzazione all'immissione in

commercio; ….

LEGGE 27.12.2006, n. 296

(Legge finanziaria 2007)

La disposizione di cui all’art. 3, comma 2 della legge 94/98

NON NON è applicabile al ricorso a terapie

farmacologiche a carico del SSN, che, nell’ambito dei presidi ospedalieri o di altre

strutture e interventi sanitari

LEGGE 27.12.2006, n. 296

(Legge finanziaria 2007)

assuma carattere diffuso e

sistematico

si configuri, al di fuori delle condizioni di autorizzazione

all’immissioni in commercio, , quale quale alternativa terapeutica rivolta a alternativa terapeutica rivolta a

pazienti portatori di patologie per pazienti portatori di patologie per le quali risultino autorizzati le quali risultino autorizzati

farmaci recanti specifica farmaci recanti specifica indicazione al trattamentoindicazione al trattamento

Legge 31.12.2007, n. 244

Legge finanziaria 2008

1. In nessun caso il medico curante può prescrivere, per il trattamento di una determinata patologia, un medicinale di cui non è autorizzato il commercio quando sul proposto impiego del medicinale non siano disponibili almeno dati favorevoli di sperimentazioni cliniche di fase seconda. Parimenti, è fatto divieto al medico curante di impiegare, ai sensi dell'articolo

3,comma 2,… della legge 8 aprile 1998, n. 94, un medicinale industriale per un'indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata ovvero riconosciuta agli effetti dell'applicazione

dell'articolo 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, qualora

per tale indicazione non siano disponibili almeno dati favorevoli di sperimentazione clinica di fase seconda.

ARTICOLO 2, c. 348(Disposizioni sulla spesa e sull'uso dei farmaci)

2. Ai fini delle decisioni da assumere ai sensi dell'articolo 1, comma 4, …..della legge 23 dicembre

1996, n. 648, e dell'articolo 2, comma 1, ultimo periodo … della legge 8 aprile 1998, n. 94, la

Commissione tecnico-scientifica dell’AIFA valuta, oltre ai profili di sicurezza, la presumibile efficacia del

medicinale, sulla base dei dati disponibili delle sperimentazioni cliniche già concluse, almeno di fase

seconda.

ARTICOLO 2, c. 348 (Disposizioni sulla spesa e sull'uso dei farmaci)

Prof. Paola Minghetti Facoltà di Farmacia Università degli Studi di Milano.

Documents

Transcript of Prof. Paola Minghetti Facoltà di Farmacia Università degli Studi di Milano.