Prof. Massimo MoscariniProf. Massimo Moscarini Dipartimento di Scienze Ginecologiche,

Perinatologia e Puericultura

Dolore Pelvico Cronico (CPP)“Esperienza

sensoriale soggettiva definita come spiacevole localizzata alla pelvi, ricorrente o costante di durata maggiore ai 6 mesi”

Epidemiologia del dolore pelvico cronicoDati Epidemiologici discordanti

Prevalenza tra il 3,8% e il 40% nella popolazione generale

Costi stimati (USA) negli Outpatients 881,5 milioni di dollari annui

Zondervan KT, Yudkin PL, Vessey MP, Jenkinson CP, Dawes MG, Barlow DH, Kennedy SH. Chronic pelvic pain in the community—

Symptoms, investigations,and diagnoses. Am J Obstet Gynecol. 2002 Jan;186(1):168.

Mathias SD, Kuppermann M, Liberman RF, Lipschutz RC, Steege JF. Chronic pelvic pain: prevalence, health-related quality of life, and

economic correlates. Obstet Gynecol 1996;87: 321–7

Estrema soggettività del sintomo doloroso

Mancanza di Standardizzazione nella riproducibilità dei dati

Eziologia del CPPCause genitali:Endometriosi associata a CCP ; Aderenze sia endometriosiche sia da esiti di processi flogistici pelvi-

annessiali ;Annessiti; Sindrome vaginale dolorosa; dolore vulvare.

Cause gastro-intestinali: Sindromi ansiogene,colon irritabile, rettocolite ulcerosa; morbo di Chron,

Cause urologiche: Endometriosi vescicale ,calcolosi dell’uretere,cistite interstiziale,

Cause neurologiche: Neuriti,

Cause muscolari: Sindrome miofasciale,

Altre: Vascolari, Cutanee; Psichiatriche,

Epidemiologia del dolore pelvico cronico :EndometriosiSi stima che in Italia 3 milioni di donne siano

affette da endometriosi (dati sottostimati)Circa il 14% di ricoveri ospedalieri per

patologie femminili sono riconducibili all’Endometriosi

Le donne affette da Endometriosi perdono dalle 3 alle 7 giornate lavorative al mese per un costo sociale di 4 miliardi di euro

Prevenzione per il CPP associato ad Endometriosi

La diagnosi certa viene posta dopo 9,3 anni dall’inizio della storia naturale della patologia

La storia naturale è ancora oscura quindi non possiamo attuare una prevenzione primaria

Non abbiamo markers specifici quindi non possiamo attuare una prevenzione secondaria

Non conosciamo il meccanismo patogenetico delle recidive, quindi non possiamo attuare una prevenzione terziaria

Prevenzione per il CPP associato ad Endometriosi

È doverosa la formulazione di linee guida fruibili dai ginecologi, dai vari specialisti coinvolti ed anche dai

medici di base su una malattia di enorme peso sociale.

Fondamentale costituire un gruppo di studio per la formulazione di nuove e aggiornate linee guida

Aumentare la ricerca (attualmente scarsamente finanziata) per comprendere al meglio la patogenesi

Prevenzione per il CPP associato ad EndometriosiLa migliore prevenzione che possiamo

attuare al momento è l’informazione

L’istituzione di campagne informative può aiutare le pazienti che non avevano mai pensato di rivolgersi al medico per CPP

Controllare la malattiaTerapia precoce per rallentare l’evoluzione

fibrotica e la malattia profonda (Dolore Cronico)

Quando Farla?Come Farla?

Controllare la malattiaLaparoscopia:Pro- Migliori Risultati terapeutici a lungo termine- Permette la diagnosi clinica e istologica Contro- Trattamento solo di seconda linea per elevati

costi e per invasività

Controllare la malattiaTerapia Estro-ProgestinicaPro- Basso Costo- Utilizzabile come terapia di prima linea- Migliore controllo dei sintomi acuti (Dismenorrea)- Rallenta l’evoluzione fibrotica Contro Non utilizzabile nelle pazienti desiderose di prole- Diminuisce la sintomatologia a breve termine ma

non valutabile la progressione a lungo termine.- Le Pazienti dovranno comunque essere sottoposte

a laparoscopia con un Timing variabile

Controllare la malattiaDispositivi Intra-Uterini medicati con progestiniciPro- Atrofia indotta dal Progestinico degli impianti

endometrosici (meccanismo inibente le metalloproteasi)

Contro- Consigliabile solo alle donne non desiderose di

prole- Dati ancora controversi

Agonisti del GnRHDanazolo

Controllare la malattiaImmunomodulatoriPro- Agiscono direttamente sulla componente

immunologica della malattia- Dovrebbero rallentare per più tempo

l’evoluzione della malattiaContro- Studi ancora controversi- Troppi aspetti oscuri della patogenesi per

avere un target specifico

Controllare la malattiaI trattamenti sotto studio al momento

comprendono:- Agenti anti TNFα- Inibitori delle Metalloproteasi- Inibitori dell’angiogenesi

Questi farmaci sono ancora in fase sperimentale

Controllare la malattiaL’approccio più facilmente attuabile:Terapia Medica di prima linea per controllare i

sintomi e rallentare il ricorso alla laparoscopia ?

Laparoscopia dopo terapia medica di prima linea per controllo dei sintomi in pazienti che non rispondono più alla terapia ormonale

Controllare la malattiaMaggiore ricerca sulla patogenesi è

fondamentale per trovare un farmaco che possa rallentare l’evoluzione fibrotica della Malattia

Gli studi condotti al momento sono esclusivamente in vitro con tutte le limitazione che essi comportano

Studi su primate o modelli murini?

Patogenesi del DoloreLa pelvi è innervata da

entrambe le divisioni del Sistema Nervoso Autonomo (SNA), il simpatico ed il parasimpatico, nonché dal sistema nervoso somatico, le cui fibre si dipartono dai segmenti toracolombare (T10-L2) e sacrale (S2-S4).

Georgine Lamvu, MD, MPH and Steege J.F, MD. The anatomy and neurophysiology of pelvic pain. Journal of Minimally Invasive Gynecology

2006;13:516-522.

Patogenesi del doloreIl dolore pelvico cronico appartiene alla categoria

dei dolori viscerali ma con 2 componenti

Viscerale propriamente detta: - è un dolore diffuso, difficile da localizzare in un organo specifico - Controllo continuo dal Sistema Autonomico che altera l’esperienza dolore

Somatica riferita alle strutture della pelvi:-Può essere accuratamente localizzato nell’area interessata

Gli stimoli nocicettivi vengono trasmessi da fibre afferenti che mediano gli stimoli sia viscerali che somatici al midollo in modo convergente (convergenza viscero-somatica)

I sintomi si sovrappongono nelle 2 componenti, e quindi il dolore riferito è spesso aspecifico

Georgine Lamvu, MD, MPH and Steege J.F, MD. The anatomy and neurophysiology of pelvic pain. Journal of Minimally Invasive

Gynecology 2006;13:516-522.. Al-Chaer ED, Westlund KN, Willis WD. Spinal pathways for colorectal

input into the solitary nucleus. Neurosci Abst 1997: 2350.

CPP e Qualità della VitaLe donne affette da CPP sono ad altissimo rischio per

problematiche di ordine psicologico e psichiatrico:Bassa autostimaDepressione o AnsiaInsoddisfazione matrimonialeDisfunzioni sessualiProblematiche di coppiaDisturbi somatici

Weijenborg PT, Greeven A, Dekker FW, Peters AA, Ter Kuile MM. Clinical course of chronic pelvic pain in women. Pain 2007; 132

(Suppl. 1): S117–23

McGowan L, Luker K, Creed F, Chew-Graham CA. How do you explain a pain that can’t be seen?: the narratives of women with

chronic pelvic pain and their disengagement with the diagnostic cycle. Br J Health Psychol 2007; 12: 261–74

L’Insoddisfazione verso le cure proposte porta frequentemente la donna all’abbandono nel follow-up anche con la persistenza del sintomo!

CPP e Qualità della vita

“Le Donne con Ansia e Depressione hanno una minore tolleranza al dolore, e il dolore aumenta l’incidenza di Ansia e Depressione”

De P.Sepulcri, Do Amaral Depressive symptoms, anxiety, and quality of life in women with pelvic

endometriosis EJOGRB (2009)

Strumenti per la ValutazioneScale del dolore: Importante somministrare

alle pazienti una scala del dolore per quantificarne l’intensità pre e post terapia

Questionari per Qualità della Vita (QoL): Visto l’impatto del dolore sulla qualità della vita è fondamentale standardizzarlo tramite Questionari validati

Strumenti per la valutazione:Scale del DoloreVAS (Visual Analogue Scale): Scala più

utilizzata, più precisa, più semplice da somministrare, più riproducibile

Altre Scale utilizzabili:NRS (Numeric Rating Scale)Wong – Baker Face ScaleMcGill Pain Scale

Strumenti per la valutazione:Questionari per valutazione QoLShort Form Health Survey:SF-36 valuta diversi item di qualità della vita

nei vari ambiti attraverso 36 domande. È estremamente riproducibile e preciso.

SF-12 è l’equivalente del SF-36 ma con solo 12 domande, e quindi più utile in un follow-up intenso e gestibile a livello ambulatoriale.

Endometriosi e CPPCaratteristiche del Dolore:Il dolore è tipicamente diffuso alla pelvi (a volte

riferito all’annesso)Possono essere presenti in vario grado le

seguenti manifestazioni:- Dismenorrea (localizzazioni Superficiali)- Dispareunia (localizzazioni Profonde)- Dischezia

Dolore lieve

Iperalgesia D

OLORE

NEUROPATICO t

Endometriosi e CPPL’endometriosi è stata riscontrata nel 70%

delle pazienti con CPP

“Una delle priorità per la gestione della paziente con endometriosi è alleviare il dolore in quanto indice fondamentale di miglioramento della qualità di vita”

PAIN

Invasive Potential

Inflammation

1. Diagnosi2. Classificazione e

Prognosi3. Trattamento e

Risultati4. Epidemiologia5. Fisiopatologia

Endometriosi e CPPPatogenesi del CPP associato a Endometriosi:- Citochine e fattori di crescita rilasciati dai

macrofagi.- L‘effetto diretto e indiretto dei microsanguinamenti,

che stimolano direttamente i nocicettori pelvici.- L’irritazione o diretta invasione dei nervi del

pavimento pelvico (Deep Infiltrating Endometriosis - DIE)(dolore neuropatico).

- Neo-Innervazione in corrispondenza degli impianti endometriosici profondi.

Wang G.,Tokushige N.et al.Rich innervations of deep infiltrating endometriosis. Human

Reproduction 2009;1(1):1-8.

Anaf V.,Simon P.,Nakadi I.EI et al. Hyperalgesia, nerve infiltration and nerve growth factor

expression in deep adenomyotic nodules, peritoneal and ovarian endometriosis. Human

Reproduction 2002;17(7).1895-1900.

Tutti questi meccanismi possono essere presenti contemporaneamente in una singola paziente

Endometriosi e CPP

Infiammazionecronica

Alterazione del Sistema Immunitario

Meccanismi neurologici

Predisposizione genetica

Endometriosi e Dolore correlato

Endometriosi e CPP

Immunità cellulomediata:

Un’ alterazione nella sua azione non permette la clearance dei detriti cellulari mestruali favorendo così lo sviluppo della malattia

Immunità umorale:La sua alterazione si

esprime provocando un considerevole aumento della concentrazione di anticorpi vaginali e cervicali contro le componenti strutturali delle cellule (auto ab anti-nucleo, anti dna)

Alterazione del Sistema Immunitario:

Endometriosi e CPP

“ L’ alterazione del sistema immunitario, in soggetti geneticamente predisposti, provoca una mutazione o meglio un’ espansione della cascata infiammatoria, reattiva all’ invasione da parte dei detriti mestruali, tanto che

L’endometriosi oggi è considerata una malattia infiammatoria “

Infiammazione e predisposizione genetica

Dmowski W.Paul MD, Braun Donald P. Immunology of endometriosis.Best Practice and Research Clinical Obstetrics and Gynaecology2004;18(2):245-263.

I macrofagi sono i veri protagonisti : sono coinvolti nell’ iniziazione, mantenimento e progressione della lesione nonché nella genesi del dolore

Macrofagi nel liquido peritoneale

TNFα, IL6, IL8

PGE2 PGF2aAumentano la contrattilità uterina causando ischemia a sua volta responsabile della comparsa di dolore; rendono le terminazione nervose più sensibili al dolore

Karck U.,Reister F.et al.PGE2 and PGF2-alpha release by human peritoneal macrophages in endometriosis.Prostaglandins 1996;51(1):49-60

Goodman and Gilman. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition Mc Graw-Hill 2003;26:644-647

Endometriosi e CPP

Endometriosi e CPP

VEGF PRODOTTO DAI MACROFAGI INDUCE ANGIOGENESI E PROTEGGE LE CELLULE DALL’APOPTOSI. LA SUA ESPRESSIONE E’ STIMOLATA NELLE CELLULE APOPTOSICHE DA IL-1 ED IL-6

IL-8 STIMOLA LA PROLIFERAZIONE CELLULARETNF-α PRODOTTO DAI MACROFAGI INDUCE LA

FORMAZIONE DI VASI E STIMOLA ANCHE LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE ENDOMETRIOSICHE

Dmowski W.P.,”Best Pract. Res. Clin. Obst. Gynec.” 2004

Citochine - Angiogenesi

Endometriosi e CPP

IL-8,TNF-α, IL-6 amplificano la crescita cellulare del tessuto ectopico. Le loro concentrazioni sono direttamente proporzionali alla disseminazione della malattia.

IL-6, IL-11 stimolano al crescita cellulare andando ad agire sulla citocromo p450, un’aromatasi presente solo nel tessuto ectopico che catalizza la conversione degli androgeni in estrogeni.

Dmowski W.P.,”Best Pract. Res. Clin. Obst. Gynec.” 2004

Citochine- Progressione ed infiltrazione

Endometriosi e CPP

Infiammazionecronica

Alterazione del Sistema Immunitario

Meccanismi neurologici

Predisposizione genetica

Endometriosi e Dolore correlato

Endometriosi e CPPMeccanismi neurologici

Endometriosi profonda (DIE): dolore più severo poiché l’ innervazione è più ricca

Dolore neurologico: compressione, infiltrazione fibre nervose da parte degli impianti endometriosici e neoinnervazione in corrispondenza di essi

NGF

neoinnervazione

degranulazione mastociti

Attiva fibre C del dolore e rilascio sostanza P

TNFαlo stimola !!

Zhang G.,Dmitrieva N.et al Endometriosis as a neurovascular condition: estrous variations in innervations, vascularization, and growth factor content of ectopic endometrial cysts in the rat. Am J Physiol Regul integr Comp Physiol 2008;294:R162-R171.Apfel, C.S. et al.Neurotrophic factors and pain. Clin.J.pain 2000;16:7-11.

Endometriosi e CPP

Infiammazionecronica

Alterazione del Sistema Immunitario

Meccanismi neurologici

Predisposizione genetica

Endometriosi e Dolore correlato

Endometriosi e CPPDOLORE ACUTOdismenorrea

DOLORE CRONICO COSTANTE O RICORRENTE CPP Endometriosi

t

CPP associato ad Endometriosi : infiammazione cronica

Infiammazione cronicaMacrofagiDolore , fibrosi

FibrosiRazionale di terapia ??

Infiammazione acutaPGF2a PGE2Dolore

Endometriosi e CPPEstensione della

malattia non correlata al dolore

Correlazione dell’intensità del dolore con infiltrazione profonda (>5mm)

Estrema variabilità della sintomatologia dolorosa: Forme estese ma asintomatiche e sintomo con laparoscopia negativa

Fibre nervose in DIE utero-sacrale marcate istologicamente con NGF

Wang G.,Tokushige N.et al.Rich innervations of deep infiltrating endometriosis. Human

Reproduction 2009;1(1):1-8.

Anaf V.,Simon P.,Nakadi I.EI et al. Hyperalgesia, nerve infiltration and nerve growth factor

expression in deep adenomyotic nodules, peritoneal and ovarian endometriosis. Human

Reproduction 2002;17(7).1895-1900.

Endometriosi e CPPOrmoni e DoloreL’estradiolo ha un duplice ruolo nel controllo

del dolore:- Innalza la soglia del dolore, quindi

diminuisce la percezione dolorifica- Agisce come fattore di crescita nei

confronti delle lesioni endometriosiche e quindi porta ad un aumento della sintomatologia algica

Riley JL, Robinson ME, Wise EA, Price DD. A meta-analytic review of pain perception

across the menstrual cycle. Pain 1999;81:225–35

Recidiva e Dolore

Dismenorrea, dispareunia e CPP ricorrono spesso dopo l’intervento oppure persistono ma con un leggero miglioramento.

Il dolore può essere espressione diretta di ripresa di malattia

La terapia chirugica dovrebbe essere considerata il gold standard per il basso tasso di recidiva in confronto alla terapia medica. Il fallimento della terapia (sia medica che chirurgica) però ha ancora percentuali troppo alte di casi di recidiva e di ripresa del dolore con tutte le conseguenze che ha sulla QoL.

La Laparoscopia esita in un miglioramento della sintomatologia dolorosa nell’84,5% dei casi

Terapia Antalgica e CPPLa terapia antalgica del CPP associato ad

endometriosi comprende:Terapia Chirurgica- Terapia Chirurgica convenzionale- Ablazione laparoscopica del Nervo Utero-

Sacrale (LUNA)- Neurectomia Presacrale- Isterectomia

The practice committee of the american society for reproductive medicine-Treatment of Pelvic Pain associated with endometriosis- Fert Ster 2008 Vol 90 s 3

Terapia Antalgica e CPPTerapia Medica- Contraccettivi Orali- Progestinici- Danazolo- Agonisti GnRH - Gestrinone- Inibitori dell’aromatasi- Gabapentin e Amitriptilina ?- Immunomodulatori ?

The practice committee of the american society for reproductive medicine-Treatment of Pelvic Pain associated with endometriosis- Fert Ster 2008 Vol 90 s 3

STUDIO IN ATTOStudio del Dolore e della Qualità della Vita:PreoperatorioImmediato Post- OperatorioFollow-Up a lungo termineQuestionario di Autosomministrazione

comprendente:- Area Conoscitivo-Anamnestico- Valutazione del Dolore Tramite VAS- Questionario QoL SF-12

ConclusioniIl dolore pelvico cronico e l’endometriosi sono ancora oscuri per molti aspetti

Per le problematiche che esse comportano nella donna è Necessario:

Studio approfondito delle patologie

Dare la priorità all’endometriosi come causa di CPP

Obiettivi prioritari per lo studio del CPP ed Endometriosi

“è sempre difficile consolare un dolore che non si conosce”

Alexandre Dumas