Prof. Massimo Andreoni

Cattedra di Malattie Infettive

Università Tor Vergata Roma

Strategie di induzione nel late presenter

Roma 11 marzo 2011

<50 cp/ml RNA

0

Mesi di terapia

HIV

-RN

A c

op

ie/m

l

CD4+

???Andreoni 11/2010

Strategia di terapia antiretrovirale

Ind

uzio

ne

??4

farmaci ??

Quali pazienti Quali pazienti potrebbero potrebbero

beneficiare di beneficiare di una induzione?una induzione?

CASCADE: Nadir CD4 count predicts AIDS and non-AIDS events

• CASCADE collaboration cohort (n = 9858)

Marin et al. IAS 2007. Abstract WEPEB019

1.000.01 1.00 100.00

Nadir CD4+ cell countAIDS-related death

0.01 100.00

200–349 vs ≥ 35050–199 vs ≥ 350

< 50 vs ≥ 350

Non-AIDS-related death

1.000.01 100.00

Non-AIDS cancer death

1.000.01 100.00

Liver disease death

200–349 vs ≥ 35050–199 vs ≥ 350

< 50 vs ≥ 350

200–349 vs ≥ 35050–199 vs ≥ 350

< 50 vs ≥ 350

200–349 vs ≥ 35050–199 vs ≥ 350

< 50 vs ≥ 350

Guidelines

N Engl J Med 2003;349:2304-15.

N Engl J Med 2003;349:2304-15.

JAMA. 2006;296:769-781

Gulick 2006

Gulick 2006

Gulick 2006

Gulick 2006

ACTG 384DDI/d4T/EFV/NFVAZT/3TC/EFV/NFV

ACTG 5095AZT/3TC/ABC/EFV

ma.....

Sono queste le strategie che potremmo utilizzare oggi???

Considerations for First-line Therapy

Pt Factors Antiretroviral Drug Factors

Readiness/commitment Baseline drug resistance

Baseline CD4+ cell count/HIV-1 RNA

Tolerability

Age Long-term toxicity

Sex Drug interactions

Occupation Dosing frequency

Comorbid conditions Pill burden

Plans for pregnancy Pharmacokinetics

Access to care Cost

Concurrent medications

Adherence to other medications

Adjusted risk of triple class virologic failure after the

start of cART

Lodwick R, for COHERE, 16th CROI; Montreal (CA), 2009

Boosted-PIs are associated with lower risk of HIV resistance at any level of adherence

Lima VD et al, JID 2008

*Plasma vira load log

* *

PI Efficacy at Higher and Lower Baseline HIV-1 RNA

• Systematic review of 21 treatment arms from 12 treatment-naive clinical trials reported from January 2000 - March 2008 (N = 4895)

• Conclusion: significantly ↑ rates of HIV-1 RNA < 50 copies/mL at 48 wks with TDF/FTC vs ABC/3TC by ITT-TLOVR or nearest equivalent endpoint

Hill A, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 1254.

< 100,000 copies/mL

≥ 100,000 copies/mL

40 50 60 70 80 90 100

HIV-1 RNA < 50 copies/mL at 48 Wks (%)

LPV/RTV

ATV/RTV

FPV/RTV

DRV/RTV

TDF (n = 1798)ABC (n = 787)

TDF (n = 440)ABC (n = 433)

TDF (n = 53)ABC (n = 756)

TDF (n = 343)

Giorni di HAART

Vir

em

ia

pla

sm

ati

ca

Emergenza di resistenza e ricombinazione virale

Ricombinazione intracellulare del materiale genetico di HIV

CD4

Patient with detectable minority quasispecies of drug-resistant HIV-1

at baseline and selection of drug-resistant variants during initial

months of 1st ART

K103N variant (RNA copies/ml)M184V variant (RNA copies/ml)

Time after ART initiation (months)

Vir

al l

oad

(R

NA

co

pie

s/m

l p

lasm

a)

Giorni di HAART

Vir

em

ia

pla

sm

ati

ca

Emergenza di resistenza e ricombinazione virale

Ricombinazione intracellulare del materiale genetico di HIV

CD4

Murray, AIDS 2007

EFV 36 → 30 patients

RTG150→ 121 patients

Decay of viral load with RTG vs. EFV in study P004

PROGRESS 48 week results – XVIII IAC19-Jul-10

PROGRESS: Primary Efficacy Endpoint at Week 48:

LPV/r + RAL was non-inferior to LPV/r+TDF/FTC in treatment-naïve subjects at 48 weeks

IAC July 22, 2010: SPARTAN: THLBB204

SPARTAN : Response Rate (HIV RNA < 50 c/mL) through Week 48 VR-OC

ATV+RAL: N=63 62 62 61 62 59 57 52 56 51 51 48 47 45 ATV+RTV+TDF/FTC: N=30 29 28 29 28 27 23 25 26 26 25 27 25 25

Weeks

ATV+RAL

ATV+RTV + TDF/FTC

Pe

rce

nt

Re

spo

nd

ers

(9

5% C

I)

82.2%

76.0%

0

20

40

60

80

100

B/L 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

VR-OC is an on-treatment method. It classifies subjects as responders according to a single on-treatment HIV RNA measurement < 50 c/mL closest to the planned visit and within a pre-defined visit window. The denominator is based on subjects with an on-treatment HIV RNA measurement in that visit window.

IAC July 22, 2010: SPARTAN: THLBB204

Mean CD4 change from baseline through week 48

Weeks

Mea

n C

D4

Ch

ang

ece

lls/m

m3

(SE

)

ATV+RAL

ATV+RTV + TDF/FTC

ATV+RAL: N=63 59 62 60 62 58 58 55 55 49 51 47 47 41 ATV+RTV+TDF/FTC: N=30 26 27 29 28 27 24 24 26 26 24 27 24 23

0

50

100

150

200

250

300

B/L 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

235

197

ATV+RAL: Mean CD4 change from baseline at week 24: 166ATV/RTV + TDF/FTC: Mean CD4 change from baseline at week 24: 127

There was 6.4% of CXCR4-using HIV-1 in plasma during primary infection. The HIV-1 RNA load and CD4+ T-cell count during primary infection were not related to virus tropism.

Raymond S, 2010

Raymond S, 2010

In untreated patients with primary infection the detection of CXCR4-using virus was associated with an accelerated rate of disease progression

Kaplan–Meier curves of the association of clinical progression with quantity of X4 and R5 (QXR) at baseline of 1 ( ) and < 1 ( ) Weiser B, AIDS 2008

CXCR4-specific viral load predicts disease progression

during ART

Caso clinico : consulenza Caso clinico : consulenza infettivologica in neurologia infettivologica in neurologia

• Uomo 38 anni, ricoverato (1/10/200) presso il Uomo 38 anni, ricoverato (1/10/200) presso il reparto di neurologia per rallentamento ideo reparto di neurologia per rallentamento ideo motorio e disturbi neuro-psichiatrici.motorio e disturbi neuro-psichiatrici.

• Condizioni generali scadute,paziente febbrile Condizioni generali scadute,paziente febbrile (38°C), parametri emodinamici stabili.(38°C), parametri emodinamici stabili.

• Tono dell’umore fortemente depresso.Tono dell’umore fortemente depresso.

Anamnesi Anamnesi A febbraio 2009 riduzione tono A febbraio 2009 riduzione tono

dell’umore, apatia con ritiro sociale, dell’umore, apatia con ritiro sociale, ideazioni a carattere paranoideo, ideazioni a carattere paranoideo, insonnia.insonnia.

Marzo 2009 ricovero per “Marzo 2009 ricovero per “sindrome sindrome depressiva severa con idee depressiva severa con idee melanconichemelanconiche“ in clinica psichiatrica a “ in clinica psichiatrica a Monaco. Viene consigliata terapia Monaco. Viene consigliata terapia antipsicotica e antidepressiva.antipsicotica e antidepressiva.

Esame obiettivoEsame obiettivo

• Rallentamento nei movimenti e nell’eloquio, Rallentamento nei movimenti e nell’eloquio, vigile, non orientato nel tempo e nello spazio, vigile, non orientato nel tempo e nello spazio, no deficit neurologici sensitivo-motori. no deficit neurologici sensitivo-motori.

• CD4+:27 CD4+:27 /μ/μLL (6%), HIV RNA 2.641.832 cp/ml (6%), HIV RNA 2.641.832 cp/ml

Test HIV Test HIV ELISA E ELISA E

Western Blot Western Blot positivopositivo

Test HIV Test HIV ELISA E ELISA E

Western Blot Western Blot positivopositivo

RMN EncefaloRMN Encefalo

……..aree di alterata aree di alterata intensità del segnale, intensità del segnale, iperintense in iperintense in corrispondenza della corrispondenza della sostanza bianca sostanza bianca periventricolare delle periventricolare delle corona radiata e dei corona radiata e dei centri semiovali centri semiovali bilateralmente …..bilateralmente …..

…….circoscritta area di .circoscritta area di alterata intensità del alterata intensità del segnale in sede fronto segnale in sede fronto basale sinistra …basale sinistra …

TC ToraceTC Torace……aspetto a vetro aspetto a vetro

smerigliato, più smerigliato, più evidente a livello evidente a livello dei lobi superiori dei lobi superiori

in sede mantellare in sede mantellare

Fibroncoscopia con Fibroncoscopia con BroncolavaggioBroncolavaggio

Pneumocystis jirovecii esame microscopico, Pneumocystis jirovecii esame microscopico, ricerca diretta e PCR: positvoricerca diretta e PCR: positvo

Stadiazione dell’infezioneStadiazione dell’infezione

CD4+:27 CD4+:27 /μ/μLL (6%) (6%)

HIV-RNA: 2.641.832 HIV-RNA: 2.641.832 cp/mlcp/ml

CDC : C3CDC : C3

Genotypic resistance Genotypic resistance testing for HIV: wild-testing for HIV: wild-typetype

TEST HLA B5701 TEST HLA B5701 negativonegativo

PunturaPuntura Lombare Lombare

HIV RNA liquor: HIV RNA liquor: 16.000.000 cp/ml16.000.000 cp/ml

07/10/09

3TC/AZT +ATZ/R

CPE: 8

23/10/09

3TC/AZT +LPV/R+RAL

CPE :12

Leucopenia, neutropenia,

trombocitopenia

30/10/09:

3TC/ABC +LPV/R+RAL

CPE: 11

potenziamentopotenziamento

Ag CMV 25cell, CMV Pcr Dna 36000

cp/ml

05/11/09:

3TC/ABC +LPV/R+Maraviroc

CPE: 11

rabdomiolisirabdomiolisi

TERAPIA TERAPIA HAARTHAART

ParametriParametri immuno-virologici immuno-virologici II

HIV RNA LIQUORHIV RNA LIQUORHIV RNA PLASMA HIV RNA PLASMA

Parametri immuno-virologici IIParametri immuno-virologici II