Prof. Giovanni Davì sistematica 2/trombofilie.pdf · Prof. Giovanni Davì Facoltà di Medicina e...

Trombofilie

Prof. Giovanni Davì

Facoltà di Medicina e Chirurgia

Corso di Laurea in Medicina a Chirurgia

TrombofiliaTrombofilia

TendenzaTendenza aa svilupparesviluppare trombositrombosi comecome

conseguenzaconseguenza didi fattorifattori predisponentipredisponenti

cheche possonopossono essereessere geneticamentegeneticamente

determinati,determinati, acquisiti,acquisiti, oo entrambientrambi

The balance of hemostasisThe balance of hemostasis

FYBRINOLYSISFYBRINOLYSIS

COAGULATIONCOAGULATION

PLATELETSPLATELETS

GAIN OF FUNCTIONGAIN OF FUNCTION

LOSS OF FUNCTIONLOSS OF FUNCTION

Factors (tPA)Factors (tPA)HyperHyper--Platelet Platelet

FunctionFunction

ThrombocytosisThrombocytosis Factors (IFactors (I--XIII)XIII)

FV LeidenFV Leiden

Prothrombin G20210AProthrombin G20210A

InhibitorsInhibitors

(PAI(PAI--1)1)

PlateletPlatelet

InhibitorsInhibitors

(PGI(PGI22)) Natural AnticoagulantsNatural Anticoagulants

(Prot. C, Prot. S, ATIII)(Prot. C, Prot. S, ATIII)

Condizioni congenite ed acquisite associate al Condizioni congenite ed acquisite associate al

tromboembolismo venosotromboembolismo venoso

•• Condizioni congeniteCondizioni congenite

-- Deficit di Deficit di ATAT

-- Deficit di Deficit di PCPC

-- Deficit di Deficit di PSPS

-- DisfibrinogenemiaDisfibrinogenemia

-- FV LeidenFV Leiden

-- Protrombina G20210AProtrombina G20210A

-- Iperomocisteinemia Iperomocisteinemia associata a deficit congeniti associata a deficit congeniti

di Cdi CbbS, MS, e MTHFRS, MS, e MTHFR

•• Condizioni acquisiteCondizioni acquisite

-- Anticorpi antiAnticorpi anti--fosfolipidifosfolipidi

-- Iperomocisteinemia Iperomocisteinemia associata a carenze vitaminiche o associata a carenze vitaminiche o

altri disordini acquisitialtri disordini acquisiti

-- Resistenza a APC, Resistenza a APC, non associata a mutazioni genetichenon associata a mutazioni genetiche

-- Incremento dei livelli di fattore VIIIIncremento dei livelli di fattore VIII

Trombofilia acquisita associata ad altri disordini cliniciTrombofilia acquisita associata ad altri disordini clinici

NeoplasieNeoplasie

Sindrome nefrosicaSindrome nefrosica

Trombocitopenia eparinoTrombocitopenia eparino--indottaindotta

Disordini mieloproliferativi Disordini mieloproliferativi

Scompenso cardiaco congestizioScompenso cardiaco congestizio

Fibrillazione atrialeFibrillazione atriale

Caratteristiche dei pazienti con tromboembolismo venoso:Caratteristiche dei pazienti con tromboembolismo venoso:

trombofilia “lieve” o “grave”trombofilia “lieve” o “grave”

StoriaStoria clinicaclinica “Lieve”“Lieve” “Grave”“Grave”

EtàEtà primoprimo episodioepisodio << 5050 -- ++

TrombosiTrombosi ricorrentiricorrenti -- ++

AnamnesiAnamnesi familiarefamiliare positivapositiva -- ++

Tromboembolismo venoso (TEV)Tromboembolismo venoso (TEV)

Le dimensioni del problemaLe dimensioni del problema

ImportanteImportante causacausa didi morbiditàmorbidità ee mortalitàmortalità inin pazientipazienti

medicimedici ee chirurgicichirurgici

MenoMeno deldel 5050%% deidei pzpz concon emboliaembolia polmonarepolmonare (EP)(EP)

sopravvivesopravvive adad unun annoanno dall’eventodall’evento

TrombosiTrombosi venosavenosa profondaprofonda (TVP)(TVP)

insufficienzainsufficienza venosavenosa dada sindromesindrome postpost--tromboticatrombotica (SPT)(SPT)

inin ~~ ilil 3030%% deidei pzpz entroentro 88 annianni dall’eventodall’evento

TVPTVP ricorrentericorrente nelnel 3030%% deidei casicasi nellonello stessostesso intervallointervallo didi

tempotempo

Tromboembolismo venoso (TEV)Tromboembolismo venoso (TEV)

Le dimensioni del problemaLe dimensioni del problema

LaLa maggiormaggior parteparte deidei decessidecessi perper EPEP avvieneavviene entroentro 3030’’

dall’eventodall’evento acutoacuto

LaLa SPTSPT sisi sviluppasviluppa indipendentementeindipendentemente daldal trattamentotrattamento

delladella TVPTVP acutaacuta

La La prevenzione primariaprevenzione primaria della TVP rappresenta lo della TVP rappresenta lo

strumento più razionale per ridurne la morbidità e la strumento più razionale per ridurne la morbidità e la

mortalitàmortalità

TEV: terapia standardTEV: terapia standard

Eparina non frazionata (ENF)Eparina non frazionata (ENF)

e.v. a dosi aggiustate per 5e.v. a dosi aggiustate per 5--10 giorni in ospedale10 giorni in ospedale

Limiti ENF Limiti ENF necessità di strategie alternativenecessità di strategie alternative

TAOTAO

per almeno 3 mesiper almeno 3 mesi

EparinaEparina

Heparin

AntithrombinThrombin

WarfarinWarfarin

Eparina a basso peso molecolare (EBPM)Eparina a basso peso molecolare (EBPM)

Vantaggi rispetto a ENFVantaggi rispetto a ENF

•• Emivita più lungaEmivita più lunga

•• DoseDose--risposta più prevedibilerisposta più prevedibile

•• rischio di trombocitopenia da eparinarischio di trombocitopenia da eparina

•• 1 o 2 somministrazioni al dì a dose fissa 1 o 2 somministrazioni al dì a dose fissa

•• non necessario monitoraggio PTTnon necessario monitoraggio PTT

•• necessità di monitorizzare la conta piastrinicanecessità di monitorizzare la conta piastrinica

•• via di somministrazione s.c.via di somministrazione s.c.

Confronto enoxaparina a domicilio vs ENF in ospedaleConfronto enoxaparina a domicilio vs ENF in ospedale

per il trattamento a breve termine della TVPper il trattamento a breve termine della TVP

enoxaparinaenoxaparina ENFENF RRRR PP

a domicilioa domicilio in ospedalein ospedale

(n=247)(n=247) (n=253)(n=253)

TVPTVP 12 (4.9%)12 (4.9%) 15 (5.9%) 16.915 (5.9%) 16.9 0.70.7

EPEP 2 (0.8%)2 (0.8%) 2 (0.8%)2 (0.8%) 0.0 1.00.0 1.0

TEVTEV 13 (5.3%)13 (5.3%) 17 (6.7%) 20.917 (6.7%) 20.9 0.60.6

Emorr. magg. 5 (2.0%)Emorr. magg. 5 (2.0%) 3 (1.2%)3 (1.2%) 66.766.7 0.50.5

MortalitàMortalità 10 (4.0%)10 (4.0%) 16 (6.3%)16 (6.3%) 36.536.5 0.60.6

Mod. da Levine et al. Mod. da Levine et al. N Engl J MedN Engl J Med 1996;334:6771996;334:677

VantaggiVantaggi

Assunzione per os per periodi anche prolungatiAssunzione per os per periodi anche prolungati

Basso costo del farmacoBasso costo del farmaco

Basso costo del test di monitoraggioBasso costo del test di monitoraggio

SvantaggiSvantaggi

Intervallo di tempo per manifestare l’effettoIntervallo di tempo per manifestare l’effetto

Intervallo di tempo per eliminare l’effetto Intervallo di tempo per eliminare l’effetto

Rischio emorragicoRischio emorragico

Diversa sensibilità individuale al farmacoDiversa sensibilità individuale al farmaco

Anticoagulanti oraliAnticoagulanti orali

Anticoagulanti oraliAnticoagulanti orali

•• VariazioniVariazioni individualiindividuali didi affinitàaffinità recettorialerecettoriale

•• VariazioniVariazioni individualiindividuali didi disponibilitàdisponibilità vitvit.. KK

•• VariazioniVariazioni farmacocinetichefarmacocinetiche perper condizionicondizioni fisiopatologichefisiopatologiche

(malattie(malattie epatiche,epatiche, etàetà avanzata,avanzata, statistati ipermetabolici)ipermetabolici)

•• VariazioniVariazioni farmacodinamichefarmacodinamiche perper farmacifarmaci associatiassociati

(“spiazzamento”(“spiazzamento” dada proteineproteine didi trasporto,trasporto, effettieffetti susu recettorirecettori

oo sulsul metabolismometabolismo deldel farmaco)farmaco)

Necessità di adattare individualmente la posologiaNecessità di adattare individualmente la posologiaNecessità di adattare individualmente la posologiaNecessità di adattare individualmente la posologia

Terapia anticoagulante orale:Terapia anticoagulante orale:

controindicazionicontroindicazioni

GravidanzaGravidanza

RecenteRecente emorragiaemorragia ((22 annianni precedenti)precedenti)

UlceraUlcera pepticapeptica inin fasefase attivaattiva

RecenteRecente interventointervento neurochirurgiconeurochirurgico

VersamentoVersamento pericardico,pericardico, alcoolismo,alcoolismo, demenzademenza

EtàEtà avanzataavanzata (?)(?)

ProblemiProblemi fisici,fisici, psicologicipsicologici oo logisticilogistici perper

l’effettuazionel’effettuazione oo perper ilil monitoraggiomonitoraggio delladella terapiaterapia

Mod. da Mod. da ChestChest 2001;119:176s2001;119:176s

______________________________________________________________________________________________________________

IndicazioneIndicazione INRINR______________________________________________________________________________________________________________

Terapia TVPTerapia TVP

Terapia EPTerapia EP

Prevenzione embolia sistemicaPrevenzione embolia sistemica 2.02.0--3.03.0

Valvole cardiache tissutaliValvole cardiache tissutali

IMA (prevenzione embolia)IMA (prevenzione embolia)

Valvulopatia cardiacaValvulopatia cardiaca

FAFA

Protesi valvolari meccaniche (alto rischio)Protesi valvolari meccaniche (alto rischio) 2.52.5--3.53.5

Valvola meccanica a doppio disco aorticaValvola meccanica a doppio disco aortica 2.02.0--3.03.0______________________________________________________________________________________________________________

TAO: range terapeutico raccomandatoTAO: range terapeutico raccomandato

Mod. da Mod. da ChestChest 20012001

Problema della “finestra terapeutica”Problema della “finestra terapeutica”

Adattato da Hylek EM, et al. Adattato da Hylek EM, et al. New Engl J Med New Engl J Med 1993;120:8971993;120:897

http://bmj.com/content/vol326/issue7381/images/large/anti14.f4.jpeg

Porpora,Porpora, petecchie,petecchie, ematomiematomi

secondarisecondari adad eccessivaeccessiva

anticoagulazioneanticoagulazione

EmorragiaEmorragia intracerebraleintracerebrale

Esempi di complicanze emorragiche secondarie a TAOEsempi di complicanze emorragiche secondarie a TAO

Complicanze emorragiche secondarie a TAOComplicanze emorragiche secondarie a TAO

fattori favorentifattori favorenti

AnticoagulazioneAnticoagulazione didi intensitàintensità elevataelevata

PatologiaPatologia sottostantesottostante

AssunzioneAssunzione didi ASA,ASA, FANS,FANS, farmacifarmaci attiviattivi sullesulle piastrine,piastrine,

farmacifarmaci gastrogastro--lesivi,lesivi, inibentiinibenti lala sintesisintesi deidei fattorifattori vitvit.. KK--

dipendentidipendenti

EtàEtà >> 6565 annianni

StoriaStoria didi strokestroke oo emorragiaemorragia GIGI

PatologiePatologie concomitanticoncomitanti qualiquali insufficienzainsufficienza renalerenale oo anemiaanemia

Fattori con effetto addittivoFattori con effetto addittivoFattori con effetto addittivoFattori con effetto addittivo

Durata ottimale della TAO dipende dal bilancio Durata ottimale della TAO dipende dal bilancio

tra rischio di sanguinamento e rischio di TEV tra rischio di sanguinamento e rischio di TEV

ricorrentericorrente

Durata ottimale della TAO dipende dal bilancio Durata ottimale della TAO dipende dal bilancio

tra rischio di sanguinamento e rischio di TEV tra rischio di sanguinamento e rischio di TEV

ricorrentericorrente

RischioRischio didi emorragiaemorragia maggioremaggiore ~~ 33%% perper annoanno

(mortalità(mortalità ~~ 00..66%% perper anno)anno)

TassoTasso didi mortalitàmortalità perper TEVTEV ricorrentericorrente ~~ 55--77%% perper

annoanno (maggiore(maggiore inin pzpz concon EP)EP)

Terapia della TVP nella fase postTerapia della TVP nella fase post--acuta:acuta:

durata della TAOdurata della TAO

33--66 mesimesi Primo episodio in presenza di fattori di Primo episodio in presenza di fattori di

rischio transitori (chirurgia, traumi, rischio transitori (chirurgia, traumi,

estroestro--progestinici); V Leiden, G20210A progestinici); V Leiden, G20210A

protrombinaprotrombina

>>66 mesimesi TEV idiopatico, primo episodioTEV idiopatico, primo episodio

12 mesi 12 mesi ––

indefinitaindefinitaPrimo episodio, con cancro, APS, deficit Primo episodio, con cancro, APS, deficit

ATIII/PC/PS, V Leiden omoz.;ATIII/PC/PS, V Leiden omoz.;

eventi recidivanti idiopatici eventi recidivanti idiopatici

Mod. da Mod. da Chest Chest 2001;119:176s2001;119:176s

Frequenza (%) delle sindromi trombofiliche ereditarie nella Frequenza (%) delle sindromi trombofiliche ereditarie nella

popolazione generale e nei pazienti con trombosi venosa popolazione generale e nei pazienti con trombosi venosa

PopolazionePopolazione pz non selezionati pz selezionati pz non selezionati pz selezionati

AlterazioneAlterazione generale con trombosi venosa con trombosi venosagenerale con trombosi venosa con trombosi venosa

Deficit Deficit AT AT 0.020.02--0.170.17 1.11.1 0.50.5--4.94.9

Deficit Deficit PC PC 0.140.14--0.50.5 3.23.2 1.41.4--8.68.6

Deficit Deficit PSPS -- 2.22.2 1.41.4--7.57.5

ResistenzaResistenza APC APC 3.63.6--66 2121 1010--6464

ANTITROMBINA IIIANTITROMBINA III (cofattore eparinico I)(cofattore eparinico I)

-- Sintesi epaticaSintesi epatica

-- Gene sul braccio lungo del cromosoma 1Gene sul braccio lungo del cromosoma 1

--Principali bersagli: Trombina e FXa, ma anche FIXa, FXIa e FXIIaPrincipali bersagli: Trombina e FXa, ma anche FIXa, FXIa e FXIIa

-- Tipo ITipo I: deficit sia : deficit sia funzionale funzionale che che antigenicoantigenico

-- Tipo IITipo II: deficit : deficit solo funzionalesolo funzionale

Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione

Forma complessi irreversibili con le molecole Forma complessi irreversibili con le molecole

bersaglio. La presenza di bersaglio. La presenza di eparinaeparina aumenta aumenta

notevolmente la velocità di reazionenotevolmente la velocità di reazione

Deficit di antitrombina IIIDeficit di antitrombina III

Rischio di trombosi venosa più

elevato rispetto ai deficit di proteina

C e S, soprattutto in gravidanza

PROTEINA CPROTEINA C

-- Sintesi epatica e vitamina KSintesi epatica e vitamina K--dipendentedipendente

-- Il suo gene si trova sul braccio lungo del cromosoma 2Il suo gene si trova sul braccio lungo del cromosoma 2

-- Cofattore: PROTEINA SCofattore: PROTEINA S

-- Principali bersagli: Principali bersagli: FVa, FVIIIaFVa, FVIIIa

-- Stimola la fibrinolisiStimola la fibrinolisi, proteggendo il t, proteggendo il t--PA dall’azione inibitrice PA dall’azione inibitrice

del PAIdel PAI


La PC è attivata in presenza di La PC è attivata in presenza di trombina, trombina,

trombomodulina e Catrombomodulina e Ca++++ ed inattiva, a sua ed inattiva, a sua

volta, il FV ed il FVIIIvolta, il FV ed il FVIII

TF

Va

X

XVIIa

X

a

X

aPr

o

T

TMF1+2F1+2 T PCPC

PCPC PCPC

PP

aPaP

CC

Va

aPaP

CCS

Vi

TF

VIII

a

I

X

I

XVIIa

IX

a

IX

a XX

X

a

VIII

a VIIIi

VIII

aV

aPaP

CCS

Deficit di proteina CDeficit di proteina C

Tipo ITipo I: deficit di PC sia : deficit di PC sia funzionale funzionale che che antigenicoantigenico

Tipo IITipo II: deficit di PC : deficit di PC solo funzionalesolo funzionale (numerose varianti)(numerose varianti)

AcquisitoAcquisito: epatopatia, stato settico, CID, ARDS, : epatopatia, stato settico, CID, ARDS,

alcuni farmaci (chemioterapici)alcuni farmaci (chemioterapici)

Deficit di proteina CDeficit di proteina C

Rischio di trombosi venosa 7 volte in

eterozigoti

Purpura fulminans neonatale in omozigoti o

doppi eterozigoti

Necrosi cutanea all’inizio della terapia TAO

PROTEINA SPROTEINA S

-- Proteina vitamina KProteina vitamina K--dipendentedipendente

-- Sintetizzata a livello di fegato, endotelio, megacariociti Sintetizzata a livello di fegato, endotelio, megacariociti

-- Gene sul cromosoma 3Gene sul cromosoma 3

-- Non possiede un sito enzimaticamente attivoNon possiede un sito enzimaticamente attivo

-- Svolge un Svolge un ruolo cofattorialeruolo cofattoriale


La PS elimina il ruolo protettivo che il FXa La PS elimina il ruolo protettivo che il FXa

esercita sul FVaesercita sul FVa

Deficit di proteina SDeficit di proteina S

Tipo ITipo I: deficit di PS sia : deficit di PS sia funzionale funzionale che che antigenicoantigenico

Tipo IITipo II: deficit di PS : deficit di PS solo funzionalesolo funzionale (numerose varianti)(numerose varianti)

Tipo IIITipo III: normale concentrazione di PS totale, ma : normale concentrazione di PS totale, ma

diminuita concentrazione di PS liberadiminuita concentrazione di PS libera

AcquisitoAcquisito: gravidanza, contraccettivi orali, CID: gravidanza, contraccettivi orali, CID

Meno frequente rispetto al deficit di PCMeno frequente rispetto al deficit di PC

Trombosi venosa: associazione più

controversa rispetto a deficit di proteina C

Trombosi arteriosa: dati contrastanti

Deficit di proteina SDeficit di proteina S

Caratteristiche cliniche di pazienti con deficit congeniti Caratteristiche cliniche di pazienti con deficit congeniti

di AT, PC, PS, e Resistenza alla proteina Cdi AT, PC, PS, e Resistenza alla proteina C

Tromboembolismo venoso Tromboembolismo venoso (> 90% di casi)(> 90% di casi)

Trombosi venosa profonda arti inferiori (frequente)Trombosi venosa profonda arti inferiori (frequente)

Embolia polmonare (frequente)Embolia polmonare (frequente)

Tromboflebiti superficialiTromboflebiti superficiali

Trombosi vena mesenterica (rara ma caratteristica)Trombosi vena mesenterica (rara ma caratteristica)

Trombosi vene cerebrali (rare ma caratteristiche)Trombosi vene cerebrali (rare ma caratteristiche)

Anamnesi familiare positiva per episodi tromboticiAnamnesi familiare positiva per episodi trombotici

Primo episodio di trombosi in giovane età Primo episodio di trombosi in giovane età (< 40 aa)(< 40 aa)

Ricorrenza Ricorrenza

Porpora fulminante neonatalePorpora fulminante neonatale

(Deficit omozigote proteina C e proteina S)(Deficit omozigote proteina C e proteina S)

Mutazione G1691A del gene per il

fattore V (fattore V Leiden)



Incidenza nella popolazione generaleIncidenza nella popolazione generale: 5-10%

Mutazione puntiforme resistenza alla proteina

C attivata (aPCR), che rende il FV meno sensibile

alla degradazione da parte della PC attivata

4-6% dei casi di aPCR: non mutazione G1691A,

ma verosimilmente in altro sito del gene per il

fattore V o per il fattore VIII

Trombosi venosa Trombosi venosa rischio rischio 77 volte per eterozigoti volte per eterozigoti

rischio rischio 8080 volte per omozigotivolte per omozigoti





OMOCISTEINAOMOCISTEINA

-- Aminoacido solforatoAminoacido solforato derivato dal metabolismo derivato dal metabolismo

intracellulare della metioninaintracellulare della metionina

-- Presente in circoloPresente in circolo per il 70% legata a proteine per il 70% legata a proteine

plasmatiche, e per il rimanente 30% liberaplasmatiche, e per il rimanente 30% libera

Specie molecolari dell’omocisteina

Metabolismo della metioninaMetabolismo della metionina

Forme circolanti di omocisteinaForme circolanti di omocisteina

80%80% legato a proteinelegato a proteine

20%20% dimero omocisteinadimero omocisteina

cisteina omocisteinacisteina omocisteina

omocisteina liberaomocisteina libera

Livelli di omocisteinaLivelli di omocisteina

1616--3030 mmmol/L moderatamol/L moderata

IperomocisteinemiaIperomocisteinemia 3131--100100 mmmol/L intermediamol/L intermedia

>100>100 mmmol/L severamol/L severa

Valori normali 5Valori normali 5--15 15 mmmol/Lmol/L

1313 omocisteinaomocisteina

5% popolazione generale5% popolazione generale omocisteinaomocisteina

1313--47% casi di malattia vascolare47% casi di malattia vascolare omocisteinaomocisteina

Cause di iperomocisteinemia ICause di iperomocisteinemia I

Deficit enzimaticiDeficit enzimatici

CCbbSS

MTHFRMTHFR

MSMS

Deficit vitaminiciDeficit vitaminici

FolatiFolati

Vitamine BVitamine B1212, B, B66

Malattie cronicheMalattie croniche

Insufficienza renale, anemia perniciosa, ipotiroidismo, Insufficienza renale, anemia perniciosa, ipotiroidismo,

neoplasie (mammella, ovaio, pancreas, LLA), diabete, neoplasie (mammella, ovaio, pancreas, LLA), diabete,

psoriasi, trapianto, LESpsoriasi, trapianto, LES

FarmaciFarmaci

Antagonisti dei folati (metotrexate, fenitoina, carbamazepina)Antagonisti dei folati (metotrexate, fenitoina, carbamazepina)

Antagonisti della vit. BAntagonisti della vit. B66 (teofillina, colestiramina, colestipolo, (teofillina, colestiramina, colestipolo,

acido nicotinico, tiazide, ciclosporina)acido nicotinico, tiazide, ciclosporina)

Antagonisti della vit. BAntagonisti della vit. B1212

DemograficiDemografici

Età avanzataEtà avanzata

Sesso maschileSesso maschile

MenopausaMenopausa

Cause di iperomocisteinemia IICause di iperomocisteinemia II

Homocyst(e)ineHomocyst(e)ine

Reactive oxygen Reactive oxygen

speciesspecies

HomocysteineHomocysteine

thiolactonethiolactone

LDLLDL--

homocysteinehomocysteine

thiolactonethiolactone

aggregateaggregate

Foam cellsFoam cells

HomocystineHomocystine

LDLLDL

ATHEROTHROMBOSISATHEROTHROMBOSIS

EndothelialEndothelial

dysfunctiondysfunctionLipidLipid

peroxidationperoxidation

Proliferation ofProliferation of

vascular smoothvascular smooth--

muscle cellsmuscle cells

OxidationOxidation

of LDLof LDL

Homocysteine levels and mortality in patients with CADHomocysteine levels and mortality in patients with CAD

Nygard O et al. Nygard O et al. N Engl J MedN Engl J Med 1997;337:2301997;337:230--66

Mutazione Mutazione C677TC677T del gene per la metilendel gene per la metilen--

tetraidrofolatotetraidrofolato--reduttasi (MTHFR)reduttasi (MTHFR)



• Variante termolabile dell’enzima coinvolto nella Variante termolabile dell’enzima coinvolto nella

via metabolica della metioninavia metabolica della metionina

•• Può causarePuò causare iperomocisteinemia lieveiperomocisteinemia lieve--

moderatamoderata,, associata conassociata con rischio di trombosi rischio di trombosi

arteriosa e venosaarteriosa e venosa

•• Prevalenza dell’omozigosi nei Caucasici: Prevalenza dell’omozigosi nei Caucasici:

55--20%20%

Trombosi venosa: Trombosi venosa: iperomocisteinemia lieveiperomocisteinemia lieve--

moderata moderata rischio di rischio di 2.62.6 voltevolte

Malattia coronarica:Malattia coronarica: 10% del rischio nella 10% del rischio nella

popolazione generale attribuibile all’omocisteinapopolazione generale attribuibile all’omocisteina

Vasculopatia periferica:Vasculopatia periferica: significativa correlazione significativa correlazione

con livelli di omocisteina (con livelli di omocisteina (RR 2.2RR 2.2))





Mutazione G20210A del gene della

protrombina


protrombina

Mutazione puntiforme aumento dei

livelli di protrombina in circolo (130%)

Aumentata efficienza di trasduzione o

aumentata stabilità dello RNA trascritto

rispetto al “wild type”

Prevalenza nei Caucasici: 1-4%

Trombosi venosa:Trombosi venosa: rischio rischio 2.82.8 voltevolte


protrombina


protrombina

Leiden Thrombophilia StudyLeiden Thrombophilia StudyRischio relativo ed assoluto di un episodio iniziale di Rischio relativo ed assoluto di un episodio iniziale di

trombosi venosa nella popolazione generaletrombosi venosa nella popolazione generale

Incidenza/Incidenza/

RischioRischio anno (%)anno (%)

NormaleNormale -- 0.0080.008

IperomocisteinemiaIperomocisteinemia 2.5x2.5x 0.020.02

Mutazione Protrombina Mutazione Protrombina 2.8x2.8x 0.0220.022

Contraccettivi oraliContraccettivi orali 4x4x 0.030.03

Eterozigosi Fattore V Leiden Eterozigosi Fattore V Leiden 7x7x 0.060.06

Contraccettivi orali Contraccettivi orali 35x35x 0.30.3

+ Fattore V Leiden+ Fattore V Leiden

Omozigosi Fattore V Leiden Omozigosi Fattore V Leiden 80x80x 0.50.5--11

Inherited dysfibrinogenemiaInherited dysfibrinogenemia

CausedCaused byby mutationsmutations inin thethe codingcoding regionregion ofof

thethe fibrinogenfibrinogen genegene

ApproximatelyApproximately 245245 fibrinogenfibrinogen genegene

abnormalitiesabnormalities reportedreported

PrevalencePrevalence amongamong patientspatients withwith aa historyhistory ofof

venousvenous thrombosisthrombosis:: 00..88%%

InheritanceInheritance almostalmost alwaysalways autosomalautosomal

dominantdominant

AsymptomaticAsymptomatic ((5555%%),), bleedingbleeding ((2525%%),),

thrombosisthrombosis ((2020%%))

Inherited dysfibrinogenemiaInherited dysfibrinogenemia

Pathophysiology of thrombosisPathophysiology of thrombosis

1.1. ImpairedImpaired anticoagulantanticoagulant functionfunction (defective(defective thrombinthrombin

bindingbinding toto lowlow--affinityaffinity nonsubstratenonsubstrate bindingbinding sitessites onon

fibrin,fibrin, andand releaserelease ofof thrombinthrombin intointo thethe circulation)circulation)

2.2. ImpairedImpaired profibrinolyticprofibrinolytic functionfunction (defective(defective bindingbinding ofof

profibrinolyticprofibrinolytic proteinsproteins –– tPA,tPA, plasminogenplasminogen –– toto fibrinfibrin

oror resistanceresistance ofof fibrinfibrin toto thethe digestivedigestive actionaction ofof

plasmin)plasmin)

Acquired dysfibrinogenemiaAcquired dysfibrinogenemia

UsuallyUsually causedcaused byby diseasedisease ofof thethe liverliver oror

biliarybiliary tracttract (cirrhosis,(cirrhosis, chronicchronic activeactive liverliver

disease,disease, acuteacute liverliver failure,failure, obstructiveobstructive jaundice,jaundice,

……))

ItIt isis alsoalso aa paraneoplasticparaneoplastic markermarker (hepatoma,(hepatoma,

renalrenal cellcell carcinoma)carcinoma)

Altre cause di trombofilia Altre cause di trombofilia

congenitacongenita

-- Deficit di Deficit di PLASMINOGENOPLASMINOGENO

-- Deficit di Deficit di COFATTORE EPARINICO IICOFATTORE EPARINICO II

-- Deficit di Deficit di TROMBOMODULINATROMBOMODULINA

-- Deficit di Deficit di FATTORE XIIFATTORE XII

Management dei pazienti con difetti protromboticiManagement dei pazienti con difetti protrombotici

Classificazione del rischioClassificazione del rischio ManagementManagement

Rischio ModeratoRischio Moderato

1 evento con una causa1 evento con una causa Profilassi vigorosaProfilassi vigorosascatenante notascatenante nota in situazioni ad alto rischio in situazioni ad alto rischio

AsintomaticoAsintomatico

Management dei pazienti con difetti protromboticiManagement dei pazienti con difetti protrombotici

Classificazione del rischioClassificazione del rischio ManagementManagement

Alto rischioAlto rischio

2 o più eventi spontanei2 o più eventi spontanei Trattamento anticoagulanteTrattamento anticoagulantedi duratadi durata indefinitaindefinita

11 evento spontaneo ad alto rischio per la vitaevento spontaneo ad alto rischio per la vita(embolia polmonare fatale, cerebrale, (embolia polmonare fatale, cerebrale, mesenterica, trombosi vena porta)mesenterica, trombosi vena porta)

1 evento spontaneo in associazione con 1 evento spontaneo in associazione con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, deficit AT III, o più difetti geneticideficit AT III, o più difetti genetici

Elevated factor VIII levelsElevated factor VIII levels

•• FactorFactor VIIIVIII isis anan importantimportant cofactorcofactor inin thethe

activationactivation ofof factorfactor XX byby thethe tenasetenase complexcomplex

•• factorfactor VIIIVIII levelslevels areare potentiallypotentially prothromboticprothrombotic byby

increasingincreasing stabilitystability ofof thethe tenasetenase complexcomplex oror byby

conferringconferring aa relativerelative resistanceresistance toto APCAPC degradationdegradation

•• LeidenLeiden ThrombophiliaThrombophilia StudyStudy factorfactor VIIIVIII levelslevels

areare associatedassociated withwith venousvenous thrombosisthrombosis

Elevated factor VIII levelsElevated factor VIII levels

•• FactorFactor VIIIVIII levelslevels varyvary dependingdepending onon bloodblood groupgroup

type,type, andand familialfamilial clusteringclustering ofof elevatedelevated factorfactor VIIIVIII

levelslevels hashas beenbeen detecteddetected

AA geneticgenetic associationassociation isis likely,likely, butbut notnot firmfirm

geneticgenetic mechanismsmechanisms havehave yetyet beenbeen illuminatedilluminated

Elevated factor XI levelsElevated factor XI levels

•• FactorFactor XIXI isis responsibleresponsible forfor activatingactivating factorfactor IXIX

•• ElevatedElevated factorfactor XIXI levelslevels (>(>9090thth percentile)percentile) havehave

beenbeen reportedreported toto bebe aa riskrisk factorfactor forfor venousvenous

thrombosisthrombosis

•• AA geneticgenetic basisbasis hashas beenbeen postulatedpostulated

SINDROME DA ANTICORPI SINDROME DA ANTICORPI

ANTIFOSFOLIPIDIANTIFOSFOLIPIDI

•• SINDROME DA LUPUS SINDROME DA LUPUS

ANTICOAGULANTEANTICOAGULANTE

•• SINDROME DA ANTICORPI SINDROME DA ANTICORPI

ANTICARDIOLIPINAANTICARDIOLIPINA

•• ALTRI “SOTTOTIPI”ALTRI “SOTTOTIPI”

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDISINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

•• PrimitivaPrimitiva

•• SecondariaSecondaria

Disordini reumatici e del connettivoDisordini reumatici e del connettivo

Infezioni acute o cronicheInfezioni acute o croniche

Sindromi linfoproliferativeSindromi linfoproliferative

FarmaciFarmaci

AltreAltre


Possibili meccanismi patogenetici (1)Possibili meccanismi patogenetici (1)

•• Interferenza con i fosfolipidi endotelialiInterferenza con i fosfolipidi endoteliali

•• Interferenza con il rilascio di prostaciclinaInterferenza con il rilascio di prostaciclina

•• Inibizione della trombomodulina/proteina C e SInibizione della trombomodulina/proteina C e S

•• Induzione della resistenza alla proteina C Induzione della resistenza alla proteina C

attivataattivata

•• Interazione con i fosfolipidi delle piastrineInterazione con i fosfolipidi delle piastrine

•• Inibizione del rilascio di tInibizione del rilascio di t--PA endotelialePA endoteliale

•• Diretta inibizione della proteina C e/o SDiretta inibizione della proteina C e/o S


Possibili meccanismi patogenetici (2)Possibili meccanismi patogenetici (2)

•• Inibizione dell’annessina VInibizione dell’annessina V

•• Interazione/attivazione della protrombinaInterazione/attivazione della protrombina

•• Interazione/attivazione del fattore tissutaleInterazione/attivazione del fattore tissutale

•• Inibizione del TFPIInibizione del TFPI

•• Attivazione del fattore XIAttivazione del fattore XI

•• Inibizione della precallicreina/fibrinolisiInibizione della precallicreina/fibrinolisi


Principali manifestazioni clinichePrincipali manifestazioni cliniche

•• Trombosi venosa senza causa apparenteTrombosi venosa senza causa apparente

•• Aborti ricorrenti Aborti ricorrenti

•• TIA TIA

•• Trombosi cerebrovascolare Trombosi cerebrovascolare

•• Malattia cardiovascolare Malattia cardiovascolare

•• Sindrome catastroficaSindrome catastrofica

(insufficienza multiorgano)(insufficienza multiorgano)


Comuni sedi di trombosi venosa Comuni sedi di trombosi venosa

•• Trombosi venosa profonda art inferioriTrombosi venosa profonda art inferiori

•• Embolia polmonareEmbolia polmonare

•• Trombosi delle vene e dei seni intracraniciTrombosi delle vene e dei seni intracranici

•• Trombosi della vena cava inferioreTrombosi della vena cava inferiore

•• Trombosi della vena epatica (S. BuddTrombosi della vena epatica (S. Budd--Chiari)Chiari)

•• Trombosi della vena portaTrombosi della vena porta

•• Trombosi della vena splenicaTrombosi della vena splenica

•• Trombosi della vena renaleTrombosi della vena renale

•• Trombosi della vena retinicaTrombosi della vena retinica


Comuni sedi di trombosi arteriose Comuni sedi di trombosi arteriose

•• Arterie coronaricheArterie coronariche

•• Arterie cerebraliArterie cerebrali

•• Arterie carotidiArterie carotidi

•• Arterie retinicheArterie retiniche

•• Arterie brachialiArterie brachiali

•• Arterie mesentericheArterie mesenteriche

•• Arterie perifericheArterie periferiche

•• AortaAorta


Classificazione secondo i distretti interessatiClassificazione secondo i distretti interessati

•• Tipo ITipo I TVP e/o EPTVP e/o EP

•• Tipo IITipo II Trombosi coronarica, carotidea, aorticaTrombosi coronarica, carotidea, aortica

•• Tipo IIITipo III Trombosi cerebrale, retinica, TIATrombosi cerebrale, retinica, TIA

•• Tipo IVTipo IV Combinazione dei Tipi I, II, III (rara)Combinazione dei Tipi I, II, III (rara)

•• Tipo VTipo V Aborti ricorrenti, trombosi placentareAborti ricorrenti, trombosi placentare

•• Tipo VITipo VI aa--PL in assenza di manifestazioni clinichePL in assenza di manifestazioni cliniche

•• Tipo VIITipo VII Vasculiti, trombosi microvasali, ulcere Vasculiti, trombosi microvasali, ulcere

da stasida stasi


Criteri clinici (Diagnosi)Criteri clinici (Diagnosi)

Criteri cliniciCriteri clinici

1.1. Trombosi vascolari:Trombosi vascolari:

uno o più episodi di trombosi arteriosa, venosa o dei uno o più episodi di trombosi arteriosa, venosa o dei

piccoli vasi, in qualsiasi organo o tessuto, confermati piccoli vasi, in qualsiasi organo o tessuto, confermati

da tecniche di imaging, doppler o dall’istopatologia da tecniche di imaging, doppler o dall’istopatologia

2.2. Patologia ostetrica:Patologia ostetrica:

a) una o più morti fetali oltre la 10a) una o più morti fetali oltre la 10°° settimanasettimana

b) uno o più parti prima della 34b) uno o più parti prima della 34°° settimana, con settimana, con

preeclampsia o severa insufficienza placentarepreeclampsia o severa insufficienza placentare

c) tre o più aborti prima della 10c) tre o più aborti prima della 10°° settimana settimana


Criteri di laboratorio (Diagnosi)Criteri di laboratorio (Diagnosi)

1.1. Anticorpi anticardiolipina (aCL) Anticorpi anticardiolipina (aCL) (IgG e/o IgM) a titolo medio(IgG e/o IgM) a titolo medio--

alto, misurati con ELISA, due o più volte con un intervallo di alto, misurati con ELISA, due o più volte con un intervallo di

almeno due mesi.almeno due mesi.

2.2. Lupus Anticoagulant, Lupus Anticoagulant, positivo in due rilevazioni a 8 o più positivo in due rilevazioni a 8 o più

settimane di intervallo, secondo i criteri del Sottocomitato del settimane di intervallo, secondo i criteri del Sottocomitato del

Lupus Anticoagulant/phospholipid Dependent Antibodies:Lupus Anticoagulant/phospholipid Dependent Antibodies:

a)a) prolungamento di un test di coagulazione dipendente dai prolungamento di un test di coagulazione dipendente dai

fosfolipidi (KCT, aPTT, dRVVT, ecc.);fosfolipidi (KCT, aPTT, dRVVT, ecc.);

b)b) mancata correzione con mixing di plasma normale;mancata correzione con mixing di plasma normale;

c)c) correzione ottenuta con aggiunta di fosfolipidi;correzione ottenuta con aggiunta di fosfolipidi;

d)d) esclusione di altre coagulopatie.esclusione di altre coagulopatie.


Criteri clinici e di laboratorio (Diagnosi)Criteri clinici e di laboratorio (Diagnosi)

SonoSono richiestirichiesti unouno oo piùpiù critericriteri

cliniciclinici eded unouno oo piùpiù critericriteri didi

laboratoriolaboratorio nellonello stessostesso pazientepaziente

perper porreporre diagnosidiagnosi didi SindromeSindrome

dada AnticorpiAnticorpi AntifosfolipidiAntifosfolipidi


Terapia anticoagulante oraleTerapia anticoagulante orale

•• Rappresenta la terapia di prima linea Rappresenta la terapia di prima linea

per la profilassi secondaria per la profilassi secondaria

•• Circa il 65% dei pazienti non risponde Circa il 65% dei pazienti non risponde

alla TAO (interferenza farmacologica?)alla TAO (interferenza farmacologica?)

LaLa terapiaterapia dovrebbedovrebbe essereessere interrottainterrotta

soltantosoltanto sese gligli anticorpianticorpi permangonopermangono

assentiassenti perper almenoalmeno 66 mesimesi


Terapia anticoagulante oraleTerapia anticoagulante orale

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