INTOLLERANZE ALIMENTARI: I FATTORI SOTTOVALUTATI CHE POTREBBERO COMPROMETTERE L'EFFICACIA E LA CONSISTENZA D'USO DEI CONTRACCETTIVI ORMONALI

Alessandra GraziottinDirettore del Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica

dell'Ospedale San Raffaele Resnati di Milano

Celiachia: caratteristiche cliniche che influenzano l'efficacia del contraccettivo ormonale

1. Fatti e cifre: un inquadramento epidemiologico

2. Segni, sintomi e caratteristiche

3. Infiammazione intestinale, atrofia dei villi intestinali, sindrome da malassorbimento

4. Diagnosi e terapia

5. Contraccezione ormonale: quali sono le alternative alla via orale?

1. Fatti e cifre: un inquadramento epidemiologico

Quali sono i fattori che scatenano l'intolleranza? • Il fattore ambientale principale è il

glutine. • Altri eventi che possono favorirne

lo sviluppo sono: una gravidanza,

un intervento chirurgico, un parto,

un’infezione virale o altre occasioni

di stress acuto.

E’ un’intolleranza permanente al glutine.Ovvero, una malattia infiammatoria cronica dell’intestino che si verifica in soggettigeneticamente sensibili e predisposti.

Cos'è il glutine?E’ un complesso proteico contenuto in molti cereali: avena, frumento, farro, kamut, orzo, segale, spelta e triticale. Di conseguenza è presente nella pasta, nel pane, nei biscotti, ecc.

Le responsabili dell’effetto tossico infiammatorio per il celiaco sono le prolamine di cui è fatto il glutine (o frazioni proteiche simili in altri cereali).

Gliadina nel frumentoOrdeina nell’orzoSegalina nella segaleecc.

Cos’è la celiachia?

Incapacità di digerire ed assorbire le proteine del glutine

Risposta immunitaria importante a livello dell'intestino

Infiammazione cronica e danneggiamento dei tessuti

dell’intestino tenue

Atrofizzazione e scomparsa dei villi intestinali

Cosa succede ad un soggetto intollerante?

Una persona celiaca presentaquadro intestinale infiammatorio danneggiamento dei tessuti dell'intestino: atrofizzazione dei villisindrome da malassorbimento

Conseguenzeincapacità di assorbire sostanze nutritivepossibile ridotta capacità di assorbire farmaci per via orale

La malattia interessa 1 persona su 133.

La diagnosi invece viene effettuata mediamente solo sul 3% dei malati.

7 MALATI SU 10 NON RICEVONO DIAGNOSI

La prevalenza della celiachia: Stati Uniti

La stima della prevalenza della malattia celiachia a livello mondiale è dell’1%.

Tra le persone che hanno un parente di primo grado celiaco, la percentuale di malattia sale moltissimo, con una incidenza della malattia di 1 caso su 22 persone.

Dati del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases: 1 caso ogni 250 persone.

Dati della Associazione Italiana Celiachia (Aic): 1 caso ogni 100-150 persone.

Diagnosi di celiachia in Italia:circa 60.000 l’anno.

Persone con celiachia in Italia:circa 500-600.000.

La prevalenza della celiachia: Italia

Ogni anno vengono effettuate 5.000 nuove diagnosi e nascono 2.800 nuovi celiaci, con un

incremento annuo di circa il 10%.

MOLTE PERSONE CHE SOFFRONO DI QUESTO DISTURBO NON RICEVONO DIAGNOSI DI CELIACHIA

Si tratta di una popolazione sommersa di potenziali celiaci non ancora conclamati, asintomatici o con problemi, ma non correttamente identificati.

Riconoscere le manifestazioni cliniche che caratterizzano la

celiachia permette di chiedersi se la paziente potrebbe avere il

disturbo, pur non presentando una diagnosi.

Celiachia: un problema sotto diagnosticato

La popolazione femminile in età fertile al 31 dicembre 2008

Età Popolazione femminile

15/19 1.447.857

20/24 1.531.286

25/29 1.772.248

30/34 2.165.816

35/39 2.392.744

40/44 2.468.242

45/49 2.226.398

TOTALE 14.004.591

14.000.000le donne in età fertile residenti

in Italia

1 persona su 100

incidenza della celiachia

140.000donne in età fertile

potenzialmente celiache

2. Segni, sintomi e caratteristiche

La celiachia, che può colpire qualsiasi fascia d’età, tuttavia, è ancora considerata un disturbo tipico dell’età pediatrica, motivo per cui spesso in età adulta neppure negli ambienti specialistici viene presa in considerazione.

L’intolleranza può comparire, più o meno acutamente, in un periodo qualsiasi della vita, spesso dopo un evento stressante quale una gravidanza, un intervento chirurgico o un'infezione intestinale.

La malattia è due o tre volte più comune nelle donne che negli uomini ma questa prevalenza diminuisce dopo i 65

anni.

Sono di natura molto diversa e possono o meno manifestarsi a livello dell'apparato digerente, pur restando il caratteristico danneggiamento dei villi intestinali.

Sintomidolori addominali ricorrentidiarrea cronicaperdita di peso e crescita ritardatafeci chiareanemiaproduzione di gasdolori ossei e articolari, insensibilità agli articambiamenti comportamentali (ad esempio, irritabilità nei bambini)crampi muscolaristanchezzaulcere dolorose nella boccairritazioni della pelle (dermatiti herpetiformi)danneggiamento dello smalto e del colore dei dentiirregolarità dei cicli mestruali.

Tra questi, l’anemia, la perdita di peso e il ritardo nella crescita sono il risultato di un insufficiente assorbimento di nutrienti e quindi di una forma di malnutrizione.

Quali sono i sintomi della celiachia?

Sintomi che dovrebbero allertare il ginecologo

dolori addominali ricorrentidiarrea cronicaperdita di peso irregolarità dei cicli mestruali

SilenteLa persona non lamenta sintomi e non consulta un medico. La maggior parte di questi pazienti è parente di persone con malattia celiaca o appartiene alla popolazione che risulta positiva alla ricerca di anticorpi anti-endomisio o hTTG.

MinoreI pazienti lamentano sintomi banali, transitori o apparentemente non correlati alla celiachia o sintomi isolati di malattie autoimmuni spesso segnalati in associazione con la malattia celiaca. La maggior parte di questi pazienti viene sottoposta a biopsia dopo la ricerca positiva di anticorpi antiendomisio o hTTG.

Maggiore I pazienti lamentano chiari sintomi di malassorbimento (diarrea, spesso notturna e con incontinenza, steatorrea, perdita di peso e altre caratteristiche di malnutrizione, crampi, tetania ed edema periferico). Possono inoltre presentare in associazione sintomi di altre malattie autoimmuni.La maggior parte di questi pazienti è sottoposta a biopsia solo sulla base dei sintomi.

Classificazione della celiachia

3. Infiammazione intestinale, atrofia dei villi intestinali, sindrome da

malassorbimento

In un celiaco, l'ingestione di alimenti che contengono glutine porta alla produzione di una serie di auto-anticorpi, come gli AGA (anticorpi antigliadina di classe IgA e IgG) e gli EMA (anticorpi antiendomisio di classe IgA), che indicano rispettivamente la predisposizione e la capacità dell'organismo ad attaccare la mucosa dell'intestino tenue, con una conseguente infiammazione a livello dei villi - le strutture implicate nell'assorbimento dei cibi digeriti - che tendono ad atrofizzarsi.

Auto-autoanticorpi di risposta al glutine

Nel celiaco l'introduzione del glutine determina …

Un quadro clinico infiammatorio a livello gastrointestinale caratterizzato da coliti o enteriti frequenti Un appiattimento totale o semitotale dei villi intestinali, ovvero delle cellule deputate all'assorbimento di principi nutritivi.

Nel celiaco, il contatto a livello intestinale

con i peptidi del glutine innesca sia la

risposta immunitaria acquisita sia la risposta

immunitaria innata.Vengono prodotti autoanticorpi che

sostengono la patogenesi della malattia e che

sono marcatori della malattia stessa.

Il danno della mucosa intestinale e l’atrofia

dei villi comportano infiammazione cronica,

malassorbimento, numerosi sintomi

secondari e una maggior morbidità

attribuibile ad altre patologie autoimmuni.

Patogenesi della malattia celiaca: immagine

Da Schuppan D et al, 2009

I peptidi del glutine, altamente resistenti alle proteasi intestinali, raggiungono la lamina propria, sia passando attraverso le cellule epiteliali, sia grazie ad una maggior permeabilità delle giunzioni fra una cellula intestinale e l’altra.

Lo stretto legame, e soprattutto la deamidazione di questi peptidi da parte della transglutaminasi 2 (TG2), fanno sì che si creino dei potenti epitopi immunostimolanti che vengono mostrati sulle cellule presentanti l'antigene mediante il complesso HLA-DQ2 (human leukocyte antigen, HLA) o HLA-DQ8.

In conseguenza a ciò si attiva la risposta dei linfociti T CD4+, con la produzione di citochine per i linfociti T helper di tipo 1(Th1) - interferone gamma (IFN)-γ - che a loro volta inducono il rilascio e l'attivazione delle Metalloproteinasi di matrice (MMP) da parte dei miofibroblasti. Le conseguenze finali di questo processo sono modificazioni della struttura della mucosa e atrofia dei villi. Inoltre, vengono prodotte anche citochine per i linfociti T helper di tipo 2 (Th2) che guidano la produzione di (auto-)anticorpi per il glutine e per la TG2. Altre citochine quali l'interleuchina (IL)-18, l'IFN-alfa, o l'IL-21 sembrano svolgere un ruolo nel mantenimento della risposta Th1.

Patogenesi della malattia celiaca: didascalia

Il glutine, attraversando l'epitelio verso la lamina propria, attiva una risposta immunitaria che porta allo sviluppo delle lesioni celiache:

maggiore permeabilità intestinaleiperplasia delle cripteatrofia dei villi

Figura 1. Classificazione delle lesioni

Grado A (A), lesioni infiltrative non-atroficheGrado B1 (B), lesioni atrofiche, con i villi ridotti ma ancora rilevabiliGrado B2 (C), lesioni atrofiche con villi non osservabili (Adattata da: Di Sabatino A et al 2009)

Danneggiamento della mucosa intestinale

L'atrofia dei villi intestinali definisce clinicamente il quadro di una sindrome da malassorbimento.

Patologie autoimmuni Lievi anomalie epaticheCompresenza di disturbi neurologici e psichiatriciNelle donne: aborti spontanei ricorrenti, menarca ritardato, menopausa precoce, e amenorreaSia nell'uomini sia nelle donne: problemi di fertilità e di perdita di libidoPerdita di massa ossea grossolanamente proporzionale al grado di malassorbimento.

Comorbilità

Intolleranza al lattosio

In alcuni soggetti affetti da celiachia si riscontra anche un’intolleranza agli zuccheri contenuti nel latte e in generale nei prodotti caseari, con la possibilità di sviluppare anche un'intolleranza al lattosio secondaria.Nella maggior parte dei casi, l'adozione di una dieta priva di glutine sembra portare ad una regressione dell'intolleranza al lattosio, fino alla completa scomparsa.

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4. Diagnosi e terapia

Quando procedere agli accertamenti?In presenza di sintomi compatibili con la celiachia. In soggetti affetti da malattie autoimmuni, Sindrome di Down o appartenenti ad altre categorie a rischio. In caso di diagnosi della malattia, in tutti i parenti di primo grado del malato.

Accertamenti sierologici Si misurano i livelli nel sangue di anticorpi prodotti in risposta alla presenza di glutine: antigliadina, IgA e IgG, e anticorpi anti-transglutaminasi tissutale (tTG). La positività di questi esami deve far sospettare fortemente la celiachia.

Test istologicoNei soggetti risultati positivi ai test sierologici, deve essere effettuata una biopsia intestinale per valutare l'esistenza e l'entità del danneggiamento e l'atrofia dei villi intestinali.

Diagnosi

Fare una corretta diagnosi di celiachia sulla base dei sintomi è molto difficile

• In molti casi la celiachia non sviluppa alcun sintomo evidente, pur comportando danno ai tessuti intestinali.

• I sintomi specifici sono simili a quelli di altri disturbi a carico dell'apparato gastrointestinale.

Totale esclusione dalla dieta degli alimenti contenenti glutine (dieta gluten-free).

Eliminazione dei sintomi Ricostruzione dei tessuti intestinaliPrevenzione delle complicanze neoplastiche ed autoimmuni

Secondo il National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, l'eliminazione dei sintomi attraverso una dieta gluten free è possibile:

in 3-6 mesi se la malattia è all’inizioin due anni se la malattia è presente da tempo

Terapia

La capacità di ripresa e di recupero di tessuti danneggiati è funzione del:

l'età in cui la malattia viene diagnosticatail grado di danneggiamento dei tessuti intestinalil'assunzione concomitante di farmaci che possono interferire con il disturbo (es. contengono glutine o tracce di esso)

5. Contraccezione ormonale: quali sono le alternative alla via orale?

Pochi studi hanno indagato le variazioni nell'assorbimento dei contraccettivi ormonali nei pazienti celiaci. Ma, un quadro di infiammazione intestinale, caratterizzato da frequenti episodi di diarrea, può compromettere l'efficacia di un contraccettivo orale.

Da parte del ginecologo, dunque, è necessaria una maggiore consapevolezza delle manifestazioni cliniche che caratterizzano la celiachia per capire se la donna che ha di fronte ha il disturbo e per:

1.Indirizzarla verso un percorso diagnostico appropriato.

1.Guidarla nella scelta di un anticoncezionale che le garantisca la maggiore tutela dal punto di vista contraccettivo.

Il processo infiammatorio cronico che interessa le pareti dell'intestino, e la progressiva atrofizzazione dei villi intestinali, riduce la capacità di assorbire nutrienti, farmaci e, quindi, anche ormoni da parte dell'intestino.

Frequenti episodi di diarrea e un quadro di malassorbimento possono compromettere l'assorbimento e il metabolismo degli ormoni steroidei a livello gastrointestinale.

GARANTIRE UNA MAGGIORE EFFICACIA CONTRACCETTIVA E UNA MIGLIORE CONSISTENZA DI USO

Seppure siano raccomandabili ricerche in questa direzione in modo da colmare le lacune conoscitive, in caso di sospetta celiachia o sindrome da malassorbimento, il medico dovrebbe raccomandare contraccettivi ormonali che prevedano una via di somministrazione diversa da quella orale, come, ad esempio, la via transdermica o vaginale.

Il glutine, presente in alcune pillole, seppure in piccole quantità, può contribuire ad inasprire

la risposta infiammatoria.

Metabolismo degli ormoni

La somministrazione quotidiana richiesta dalla pillola è molto impegnativa e molte donne si trovano a loro agio con metodi sicuri ma più pratici che richiedono una minor frequenza di assunzione: cerotto, anello, spirale e impianti sottocutanei.

Alcune donne non si trovano a loro agio con metodi a più lungo termine, come i dispositivi intrauterini o gli impianti sottocutanei.

Inoltre, quando la flora batterica intestinale non è più in equilibrio, come nel caso delle intolleranze alimentari, è più facile riscontrare anche una maggiore sensibilità alle infezioni vulvovaginali. Questo fa sì che alcuni metodi ormonali che prevedono vie di somministrazione alternative a quella orale, come l'anello, potrebbero essere meno indicati.

Perché il cerotto potrebbe essere più indicato dell'anello?

L'anello vaginale è associato a …Più frequenti infezioni vaginali, probabilmente per la maggiore concentrazione locale di estrogeni liberati dall’anello stesso, che funziona da fattore trofico per Candida ssp. (Camacho DP et al, 2007)Più irritazioni vaginali associate a perdite (Lopez LM et al, 2008)Maggiore presenza di dispareunia: dolore durante i rapporti sessuali, rispetto al cerotto. (Gracia CR et al, 2010)

Perché raccomandare il cerotto contraccettivo?

Salta il primo passaggio di metabolismo epatico (Abrams et al, 2001)

L'efficacia contraccettiva non è ridotta da eventuali episodi di vomito e/o diarrea, che generalmente impediscono un adeguato assorbimento degli ormoni da parte dell'intestino (Abrams et al, 2001)

Supera i problemi di variabilità dell’assorbimento intestinale alla presenza di intolleranza glutine. (Milanes-Skopp et al, 2009 – Burkman, 2007)

Evita che l’atrofia dei villi tipica della celiachia riduca ulteriormente l’assorbimento degli ormoni e quindi la loro efficacia contraccettiva(Milanes-Skopp et al, 2009 – Burkman, 2007)

Il cerotto garantisce un livello plasmatico ormonale costante e dunque una maggiore efficacia contraccettiva.Le fluttuazioni ormonali tipiche della somministrazione orale - accentuate dalle variazioni del transito intestinale - rischiano di minare l’efficacia della pillola nell'inibizione ipotalamo-ipofiso-ovarica. Di conseguenza, rischiano di ridurne l'efficacia contraccettiva.(Abrams et al, 2001 – Graziottin, 2008 - Milanes-Skopp et al, 2009).

Aumenta la sicurezza contraccettiva reale

Perché raccomandare il cerotto contraccettivo?

Allunga fino a 2 giorni la “finestra di efficacia” in caso di dimenticanzaIn caso di errori di somministrazione, offre una garanzia contraccettiva aggiuntiva fino a 48 ore di ritardo nella sostituzione. Non è necessario usare metodi contraccettivi di back-up se si dimentica di cambiare il cerotto per 1-2 giorni nelle settimane 2 e 3 (Abrams et al, 2001 – Graziottin, 2008 - Milanes-Skopp et al, 2009).

Garantisce un rilascio ormonale costante evitando i picchi di concentrazione plasmatica e le fluttuazioni ormonali giornaliere tipici della pillola, con possibili vantaggi in termini di tollerabilità (Abrams et al, 2001 – Graziottin, 2008 - Milanes-Skopp et al, 2009).

Migliora la consistenza d'uso

Riduce la frequenza di somministrazione rispetto all'appuntamento quotidiano dei contraccettivi orali. Uno schema più facile da seguire favorisce un significativo miglioramento dell’uso “perfetto” del metodo (Burkman, 2007)

Migliora la compliance della pazienteè potenzialmente più sicuro dei contraccettivi orali perché l’aderenza al trattamento è più elevata (Abrams et al, 2001)

Perché raccomandare il cerotto contraccettivo?

CeliachiaDi Sabatino A, Corazza GR. Coeliac disease. Lancet 2009; 373: 1480–93Schuppan D, Junker Y, Barisani D. Celiac Disease: From Pathogenesis to Novel Therapies. Gastroenterology 2009;137:1912–1933Corazza GR, Villanacci V, Zambelli C, et al. Comparison of the interobserver reproducibility with diff erent histologic criteria used in celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 838–43.Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: time for a standardized report scheme for pathologists. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11: 1185–94.Green PHR, Stavropoulos SN, Panagi SG, et al. Characteristics of adult celiac disease in the USA: results of a national survey. Am J Gastroenterol 2001; 96: 126–31.

Cerotto contraccettivo transdermicoCamacho DP,et al. Vaginal yeast adherence to the combined contraceptive vaginal ring (CCVR). Contraception 2007; 76: 439–43.Kiriwat O, Petyim S. The effects of transdermal contraception on lipid profiles, carbohydrate metabolism and coagulogram in Thai women. Gynecol Endocrinol 2010; epub ahead of print.Gracia CR, et al. Sexual function in first-time contraceptive ring and contraceptive patch users. Fertility and Sterility 2010; 93(1):21-8.Milanes-Skopp R. and Nelson AL.Transdermal contraceptive patches: current status and future potential. Expert Rev Clin Pharmacol 2009; 2: 601-7.Graziottin A. Safety, effi cacy and patient acceptability of the combined estrogen and progestin transdermal contraceptive patch: a review. Patient Preference and Adherence 2008:2: 357-67.Lopez LM, et al. Skin patch and vaginal ring versus combined oral contraceptives for contraception. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD003552. DOI: 10.1002/14651858.CD003552.pub2.Burkman RT. Transdermal hormonal contraception: benefits and risks. Am J Obst Gynecol 2007; 197: 134. e1-134.e6.Urdl W, et al. Contraceptive efficacy, compliance and beyond: factors related to satisfaction with once-weekly transdermal compared with oral contraception. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 121: 202-10.Abrams LS, et al. Pharmacokinetic overview of Ortho Evra™/ Evra™. Fertil Steril 2002; 77 (suppl. 2): S3-S12.

Bibliografia

Alessandra GraziottinDirettore del Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica H.S. Raffaele Resnati,Milano.

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