ORIENTAMENTO ALLA

FARMACOLOGIA

Prof. Domenico Delfino

Insegnamento di Farmacologia

Corso di Laurea in Odontoiatria e Protesi dentarie

Università di Perugia

QUATTRO TERMINI BASILARI

• FARMACO

• FARMACOLOGIA

• FARMACOLOGIA CLINICA

• TERAPIA

FARMACO

• Qualsiasi sostanza chimica che può

influenzare i processi viventi

FARMACOLOGIA

• Lo studio dei farmaci e della loro

interazione con sistemi viventi

FARMACOLOGIA CLINICA

• Lo studio dei farmaci nell’uomo

– Pazienti

– Volontari sani

TERAPIA

• L’uso dei farmaci per diagnosticare, prevenire, o curare malattie o per prevenire

la gravidanza

• Oppure

• L’uso medico dei farmaci

PROPRIETA’ DEL FARMACO IDEALE

Le tre proprietà maggiori

Altre proprietà di un farmaco ideale

Non esiste nella realtà nessun farmaco ideale

LE TRE PROPRIETA’ MAGGIORI

• Efficacia: Promuove l’effetto per cui è stato somministrato

• Sicurezza: un farmaco sicuro non produce effetti indesiderati (non esiste)

• Selettività: è selettivo il farmaco che causa solo l’effetto per cui è stato somministrato (non esiste, in quanto tutti i farmaci producono anche effetti collaterali)

ALTRE PROPRIETA’ DI UN FARMACO IDEALE

• Azione reversibile

• Predicibilità

• Facilità di somministrazione

• Assenza di interazioni con altri farmaci

• Basso costo

• Stabilità chimica

• Possedere un nome generico semplice

POICHE’ NESSUN FARMACO E’ IDEALE

• Tutti i membri delle equipes sanitarie

devono esercitare la cura per promuovere

effetti terapeutici e minimizzare gli effetti

indesiderati dei farmaci

L’OBIETTIVO TERAPEUTICO

• L’obiettivo della terapia farmacologica è di procurare il massimo beneficio con il minimo danno

• L’Odontoiatra ha la responsabilità del raggiungimento dell’obiettivo terapeutico e per fare ciò deve “conoscere” i farmaci che utilizza

FATTORI CHE INFLUENZANO

L’INTENSITA’ DELLA RISPOSTA FARMACOLOGICA

• Somministrazione

• Farmacocinetica

• Farmacodinamica

• Variabilità Individuale

FATTORI CHE INFLUENZANO L’INTENSITA’ DELLA RISPOSTA FARMACOLOGICA

PUNTI CHIAVE

• Le proprietà più importanti di un farmaco ideale sono efficacia, sicurezza, selettività

• Se un farmaco non è efficace non dovrebbe essere utilizzato

• Non esistono farmaci sicuri: tutti i farmaci possono causare danni

• Non esistono farmaci selettivi: tutti i farmaci possono causare effetti collaterali

• L’obiettivo della terapia farmacologica è di fornire il massimo beneficio con il minimo danno

• Poiché ogni paziente è unico, la terapia farmacologica deve essere tagliata su misura per ciascun individuo

REGOLAMENTAZIONE, SVILUPPO,

NOMI, E INFORMAZIONE SUI FARMACI

Prof. Domenico Delfino

Farmacologia e semeiotica infermieristica

Modulo di farmacologia

Corso di Laurea in Odontoiatria

Università di Perugia

Legislazione basilare sui farmaci

• Federal pure food and drug act (1906)

• Food, drug and cosmetic act (1938)

• Harris-kefauver Amendments (1962)

• Controlled substances act (1970)

FARMACO

• Qualsiasi sostanza chimica che può

influenzare i processi viventi

Sviluppo di nuovi farmaci

• Studio Randomizzato Controllato

– Uso dei controlli

– Randomizzazione

– Cieco (singolo cieco e doppio cieco)

Fasi dello sviluppo di nuovi

farmaci

• Studio preclinico

• Studio clinico

Limitazione delle Procedure di Studio

• Informazioni limitate in donne e bambini

• Impossibilità ad evidenziare tutti gli effetti

avversi

Tabella 2: Alcuni nuovi farmaci ritirati da mercato USA per ragioni di sicurezza

Farmaco Indicazione Anno introduzione/ ritiro Mesi nel

mercato Motivo del ritiro

Natalizumab Sclerosi Multipla 2004/2005 3 Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Valdecoxib Artrite, dolore 2001/2005 41 Infarto miocardico, ictus

Rofecoxib Artrite, dolore 1999/2004 64 Infarto miocardico, ictus

Rapacuronium Blocco

neuromuscolare 1999/2001 19 Broncospasmo, morte insiegata

Alosetron Sindrome del colon

irritabile 2000/2000 9 Colite ischemica, costipazione severa, morti

occasionali

Troglitazone Diabete tipo 2 1999/2000 12 Insufficienza epatica fatale

Grepafloxacin Infezione 1997/1999 19 Eventi cardiovascolari severi, tra cui sette

morti

Bromfenac Dolore acuto 1997/1998 11 Insufficienza epatica severa

Mibefradil Ipertensione, angina

pectoris 1997/1998 11 Inibisce il metabolismo dei farmaci,

causando accumulo tossico di molti farmaci

Dexfenfluramina Obesità 1996/1997 16 Malattia valvolare cardiaca

Flosequinan Insufficienza cardiaca 1992/1993 4 Ospedalizzazione aumentata; diminuita

sopravvivenza

Temafloxacina infezione 1992/1992 4 Ipoglicemia, anemia emolitica spesso

associata ad insufficienza renale,

epatotossicità, e coagulopatia

Praticare la prudenza riguardo

i nuovi farmaci

Nomi dei Farmaci

• I tre tipi di nome dei farmaci

– Nome Chimico

– Nome Generico

– Nome Commerciale

I piccoli problemi con i nomi generici

I grandi problemi con i nomi commerciali

• Uno stesso farmaco può avere molti nomi

commerciali

• Lo stesso nome commerciale può essere

usato per prodotti diversi

Farmaci da Banco

• Gli Americani spendono all’incirca 20 milioni $ ogni anno sui farmaci FDB.

• I farmaci FDB rappresentano il 60% di tutte le dosi

somministrate.

• Il 40% degli americani prendono almeno un FDB ogni 2

giorni.

• Le malattie trattate dai pazienti con i FDB sono 4 volte

superiori di numero rispetto a quelle trattate dopo visita

medica.

• Nella maggioranza delle malattie (dal 60 al 95%), la

terapia iniziale consiste di una auto-cura, anche con FDB.

• L’armadietto farmaceutico casalingo contiene in media 24 FDB.

Aggiornamento sui Farmaci

• Persone

– Clinici e farmacisti

– Centri di controllo delle intossicazioni

– Informatori farmaceutici

• Pubblicazioni

– Libri di testo

• Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics

– Newsletter

– Libri di referenze

– Internet

PUNTI CHIAVE

• Il Food, Drug and Cosmetic Act del 1938 è sta la prima legge a regolare la sicurezza dei farmaci.

• Gli emendamenti Harris-Kefauver, approvato nel 1962, è stata la prima legge ad imporre che i farmaci siano di qualche beneficio.

• ILl Controlled Substances Act, del 1970, ha stabilito le regole per la produzione e la distribuzione di farmaci con potenziale d’abuso. • Lo sviluppo di nuovi farmaci è un processo estremamente costoso e dura molti anni.

• Lo studio randomizzato controllato è il modo più affidabile per valutare obiettivamente una terapia farmacologica.

• Lo studio dei farmaci in fase II e III degli studi clinici è limitato ad un numero relativamente piccolo di soggetti, molti dei quali prendono il

farmaco per un tempo relativamente breve.

• Dal momento che le donne e i bambini in passato venivano esclusi dagli studi farmacologici, le nostre conoscenze sull’efficacia e sicurezza

dei farmaci in questi gruppi è limitata.

• Quando un nuovo farmaco viene immesso in commercio per uso generale, può avere effetti avversi che non sono stati ancora rilevati. Di

conseguenza, quando si lavora con un nuovo farmaco, bisogna essere particolarmente attenti a rilevare reazioni farmacologiche ancora

sconosciute.

• I farmaci hanno tre tipi di nomi: un nome chimico, un nome generico o non della proprietà, ed un nome commerciale o di marca.

• Ciascun farmaco ha solo un nome generico ma può avere molti nomi commerciali.

• I nomi generici facilitano la comunicazione e quindi vanno bene. Al contrario, i nomi commerciali confondono la comunicazione e

dovrebbero essere messi fuori legge.

• I farmaci da banco (FDB) sono definiti come farmaci che possono essere acquistati senza ricetta medica.

• Dal momento che il lavoro dell’informatore farmaceutico è di vendere e non di istruire, queste persone possono non essere la migliore

sorgente di informazioni soprattutto se uno sta tentando di stabilire un paragone oggettivo tra il prodotto del rappresentante ed un prodotto

concorrente.

• Uno studente di farmacologia dovrebbe sapere che Goodman & Gilman’s The pharmacological Basis of Therapeutics (G & G) è il più

classico dei testi di farmacologia.

FARMACOCINETICA

Studio del movimento dei farmaci nel corpo

Caratteristiche delle vie di somministrazione

usate più frequentemente

• Enterali

– Orale (PO)

– Rettale

– Sublinguale

• Parenterali

– Endovenosa (IV)

– Sottocutanea (subQ)

– Intramuscolare (IM)

Orale • Barriere all’assor i e to

– Cellule epiteliali

– Parete capillare

• Rit o dell’assor i e to

– Altamente variabile

• Movi e to del far a o dopo l’assor i e to

• Vantaggi

– Facilità di somministrazione

– Sicurezza

– Basso costo

• Svantaggi

– Disagio

Endovenosa • Barriere all’assor i e to

– Nessuna barriera

• Quadro dell’assor i e to

– Istantaneo e completo

• Vantaggi

– Inizio rapido

– Controllo

– Uso di grandi volumi di liquido

– Uso di farmaci irritanti

• Svantaggi

– Costo elevato, difficoltà, disagio

– Irreversibilità

– Eccesso di liquido

– Infezione

– Embolia

– I porta za della lettura dell’eti hetta

Intramuscolare • Barriere all’assor i e to

– Parete capillare

• Rit o dell’assor i e to

• Vantaggi

– Farmaci scarsamente solubili

– Preparazioni depot

• Svantaggi

– Disagio

I QUATTRO PROCESSI FARMACOCINETICI

BASILARI

STRUTTURA DELLA MEMBRANA

CELLULARE

Passaggio dei farmaci attraverso la

membrana

• Canali e pori

• Sistemi di trasporto

– P-Glicoproteine

• Penetrazione diretta della membrana

Molecole polari

Ioni e ionizzazione

Gli acidi tendono a ionizzarsi in mezzi basici

Le basi tendono a ionizzarsi in mezzi acidi

Intrappolamento ionico

(riapartizione da pH)

Assorbimento

Movimento di un farmaco dal suo sito di

assorbimento al sangue

Fattori che influenzano

l’assor i e to dei far a i

• Ritmo di dissoluzione

• Area della superficie

• Flusso sanguigno

• Liposolubilità

• Ripartizione da pH

Legame dei farmaci alle proteine

plasmatiche

Movimento dei farmaci attraverso la

barriera emato-encefalica

Barriera placentare

Metabolismo

Eliminazione

Cinetica di una singola dose di

farmaco

Accumulo del farmaco dopo

somministrazione ripetuta

FATTORI CHE INFLUENZANO L’INTENSITA’ DELLA RISPOSTA FARMACOLOGICA

RELAZIONE DOSE-RISPOSTA

La relazione dose-risposta è graduale

EFFICACIA MASSIMA E POTENZA

RELATIVA

Efficacia massima: Massimo effetto che un farmaco può produrre Potenza relativa: Quantità di un farmaco che bisogna dare per ottenere un effetto E’ importante notare che la potenza di un farmaco non implica nulla a proposito della

sua efficacia massima

INTERAZIONE FARMACO-

RECETTORE

Recettore:

qualsiasi macromolecola funzionale della

cellula a cui si lega un farmaco per

produrre i propri effetti

• Recettori “classici” di sostanze endogene

• enzimi

• canali ionici

• acidi nucleici

• proteine strutturali

RECETTORI FARMACOLOGICI

il termine recettore viene generalmente riservato per quello che ragionevolmente

è il gruppo più importante di macromolecole attraverso cui i farmaci agiscono: i

recettori endogeni dell’organismo per ormoni, neurotrasmettitori, ed altre molecole regolatorie

INTERAZIONE FARMACO-

RECETTORE

I farmaci possono solo mimare o bloccare l’azione di una molecola endogena

I RECETTORI

Recettori intracellulari

Recettori di membrana

CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI

RECETTORI INTRACELLULARI

RECETTORE ACCOPPIATO A PROTEINA G

(GPCR)

Un unico trasmettitore può attivare varie proteine G ed interferire con differenti effettori contemporaneamente

Meccanismi di trasduzione dei recettori α1 e α2 adrenergici: molteplicità della risposta ai farmaci

α1 α2

RECETTORI A TIROSINA/SERINA CHINASI

RECETTORI A CANALE IONICO

RECETTORI E SELETTIVITA’ DELL’AZIONE FARMACOLOGICA

La selettività non garantisce la sicurezza

• Legami ionici

• Ponti idrogeno

• Attrazioni di van der Waals

• Interazioni Idrofobiche

TIPI DI LEGAME

R + F RF Effetto RF(RF*) (evento biochimico cellulare) effetto finale

TEORIA DELL’OCCUPAZIONE

TEORIA DELL’OCCUPAZIONE

(1) l’intensità di risposta ad un farmaco è proporzionale al numero dei recettori occupati da quel

farmaco e che (2) ci sarà una risposta massima

quando tutti i recettori disponibili saranno occupati

TEORIA DELL’OCCUPAZIONE MODIFICATA

Affinità: si riferisce alla forza

d’attrazione tra un farmaco ed il proprio recettore

Attività intrinseca: si riferisce alla

capacità di un farmaco di attivare un

recettore in seguito al legame

AGONISTI, ANTAGONISTI ED

AGONISTI PARZIALI

Agonisti: molecole che attivano i

recettori

Antagonisti: producono i loro effetti

bloccando l’attivazione dei recettori da parte delle molecole regolatorie

endogene e dei farmaci

AGONISTI

Pieni (Totali)

Parziali

ANTAGONISTI

Competitivi (sormontabili)

Non Competitivi (insormontabili)

REGOLAZIONE DELLA

SENSIBILITA’ RECETTORIALE

Diminuzione della sensibilità

Desensibilizzazione

Down-regolazione

Aumento della sensibilità

Ipersensibilità

RISPOSTE FARMACOLOGICHE

CHE NON COINVOLGONO I

RECETTORI

agiscono attraverso delle semplici interazioni fisiche o chimiche con altre piccole molecole

Antiacidi

Lassativi

Antisettici

Agenti chelanti

VARIABILITA’ INDIVIDUALE DELLE RISPOSTE FARMACOLOGICHE

Misurazione della variabilità tra pazienti

curva di distribuzione della frequenza

DOSE EFFICACE 50 (DE50)

la dose richiesta per produrre una determinata risposta terapeutica nel 50% della popolazione

INDICE TERAPEUTICO

il rapporto della DL50 e della DE50 di un farmaco

la DL50, o dose letale media, è la dose che è

letale per il 50% degli animali trattati

PUNTI CHIAVE La farmacodinamica è lo studio degli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci e dei meccanismi molecolari

attraverso cui questi effetti vengono prodotti.

Per la maggioranza dei farmaci la relazione dose-risposta è graduale. Ciò significa che la risposta diviene più intensa aumentando la dose.

L’efficacia massima è definita come l’effetto più grande che un farmaco può produrre. Nonostante che l’efficacia sia importante, ci sono molte situazioni in cui un farmaco con una efficacia relativamente

bassa è preferibile ad un farmaco con efficacia molto elevata.

Un farmaco potente è semplicemente un farmaco che produce i propri effetti a dosi basse. Di regola la potenza non è importante.

Potenza ed efficacia sono qualità indipendenti. Il farmaco A può essere più efficace del farmaco B anche se il farmaco B può essere più potente. Inoltre, il farmaco A ed il farmaco B possono avere la stessa efficacia, anche se uno dei due può essere più potente dell’altro.

Un recettore può essere definito come qualsiasi macromolecola funzionale di una cellula a cui si lega un farmaco per produrre i propri effetti.

Il legame dei farmaci con i propri recettori è quasi sempre reversibile.

I recettori attraverso cui i farmaci agiscono sono normali punti di controllo dei processi fisiologici.

In condizioni fisiologiche, la funzione recettoriale è regolata da molecole prodotte dall’organismo. Tutto ciò che i farmaci possono fare a livello dei recettori è mimare o bloccare l’azione delle molecole regolatorie

proprie dell’organismo. Poiché l’azione dei farmaci si limita a mimare o bloccare le molecole regolatorie proprie dell’organismo, i farmaci

non possono conferire alle cellule delle nuove funzioni. Piuttosto, i farmaci possono solo alterare il ritmo di processi preesistenti.

I recettori rendono possibile la selettività d’azione dei farmaci. Ci sono quattro famiglie principali di recettori: enzimi nel contesto della membrana cellulare, canali ionici dipendenti

dal ligando, sistemi recettoriali accoppiati a proteina G, e fattori di trascrizione.

Se un farmaco interagisce con un solo tipo di recettore, e se quel tipo recettoriale regola pochi processi, l’effetto del farmaco sarà relativamente selettivo.

Se un farmaco interagisce con un solo tipo di recettore, ma quel tipo recettoriale regola molteplici processi, l’effetto del farmaco sarà non selettivo.

Se un farmaco interagisce con molteplici recettori, i suoi effetti saranno non selettivi.

La selettività non garantisce la sicurezza.

Il termine affinità si riferisce alla forza d’attrazione tra un farmaco ed il proprio recettore. I farmaci con affinità elevata hanno una potenza relativa elevata.

Il termine attività intrinseca si riferisce alla capacità del farmaco di attivare i recettori.

I farmaci con attività intrinseca elevata hanno una elevata efficacia massima.

Gli agonisti sono molecole che attivano i recettori.

In termini di teoria dell’occupazione modificata, gli agonisti hanno sia affinità che elevata attività intrinseca. L’affinità consente loro di legarsi ai recettori, mentre l’attività intrinseca gli consente di “attivare” il recettore dopo il legame.

Gli antagonisti sono molecole che prevengono l’attivazione del recettore da parte di molecole regolatorie endogene e altri farmaci.

In termini di teoria modificata dell’occupazione, gli antagonisti hanno affinità per il recettore ma non attività intrinseca. L’affinità consente agli antagonisti di legare il recettore, ma la mancanza di attività intrinseca previene l’insorgenza di attività intrinseca grazie al legame dell’antagonista.

Gli antagonisti non hanno effetti osservabili in assenza dell’agonista. Gli agonisti parziali hanno solo una moderata attività intrinseca. Quindi la loro efficacia massima è più bassa di

quella degli agonisti totali.

Gli agonisti parziali possono agire da agonisti (se non c’è un agonista totale presente) e come antagonisti (se un agonista totale è presente).

L’esposizione continua delle cellule agli agonisti può risultare in desensibilizzazione recettoriale (alias refrattarietà o down-regolazione), mentre l’esposizione continua agli antagonisti può causare ipersensibilità (alias supersensibilità).

Alcuni farmaci agiscono attraverso semplici interazioni fisiche o chimiche con altre piccole molecole piuttosto che attraverso recettori.

La DE50 è definita come la dose richiesta per produrre una determinata risposta terapeutica nel 50% della popolazione.

La dose iniziale di un farmaco è necessariamente un’approssimazione. Dosi successive devono essere “finemente regolate” in base alla risposta del paziente.

Una dose media efficace (DE50) è perfetta per alcune persone, insufficiente per altre, ed eccessiva per altri ancora.

Poiché la risposta farmacologica non è completamente prevedibile, bisogna tenere sotto osservazione il paziente (e non basarsi solo sui prontuari) per determinare se il dosaggio è appropriato.

L’indice terapeutico – definito

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

Interazioni farmacologiche

• Interazioni Farmaco-farmaco

• Interazioni Farmaco-cibo

• Interazioni Farmaco-vegetali

Conseguenze delle interazioni

farmaco-farmaco

• Intensificazione degli effetti (potenziante)

– Effetti terapeutici aumentati

– Effetti avversi aumentati

• Riduzione degli effetti (inibitorie)

– Effetti terapeutici ridotti

– Effetti avversi ridotti

• Creazione di nuovi effetti

Meccanismi di base delle interazioni

farmaco-farmaco • Interazione diretta chimica o fisica

– Non bisogna mai combinare due o più farmaci nello stesso contenitore a meno che non sia stato stabilito che non c’è un’interazione diretta

• Interazione farmacocinetica – Assorbimento alterato

– Distribuzione alterata • Competizione per il legame alle proteine

• Alterazione del pH extracellulare

– Metabolismo alterato • Induzione degli isozimi CYP

• Inibizione degli isozimi CYP

– Escrezione renale alterata

– Interazioni che coinvolgono la P-glicoproteina • Assorbimento ridotto

• Ridotta esposizione fetale ai farmaci

• Ridotta esposizione del cervello ai farmaci

• Aumentata eliminazione dei farmaci

• Interazione farmacodinamica – Interazioni sullo stesso recettore

– Interazioni risultanti da azioni su siti separati

• Tossicità combinata

Tabella 1: Farmaci che sono substrati importanti, inibitori o induttori di specifici isozimi CYP

CYP Substrati Inibitori Induttori

CYP1A2 Caffeina, clomipramina, clozapina, sertralina, teofillina Cimetidina

Fluvoxamina

Ticlopidina

Fluorochinoloni

Omeprazolo

Tabacco

CYP2C9 Diclofenac, ibuprofene, irbesartan, piroxicam, losartan, tamoxifene, tolbutamide,

warfarin

Azoli antimicotici

Imatinib

Fluvastatina

Zafirlukast

Rifampina

CYP2C19 Omeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, diazepam, nelfinavir, voriconazolo Cimetidina

Isoniazide

Fluvoxamina

Rifampina

CYP2D6 Farmaci del SNC: amitriptilina, atomoxetina, desipramina, imipramina, paroxetina,

aloperidolo, tioridazina, risperidone

Farmaci antiaritmici: mexiletine, propafenone

Beta-bloccanti: propranololo, metoprololo, timololo

Oppioidi: codeina, idrocodone, destrometorfano

Cimetidina

Fluoxetina

Paroxetina

Aloperidolo

Imatinib

Quinidina

Amiodarone

Ritonavir

CYP3A4 Bloccanti dei canali del calcio: diltiazem, felodipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina,

nitrendipina, verapamil

Immunosoppressivi: ciclosporina, tacrolimo

Steroidi: budesonide, cortisolo, progesterone, 17-beta-estradiolo, testosterone

Antibiotici macrolidi: claritromicina, eritromicina, troleandomicina

Farmaci anticancro: ciclofosfamide, tamoxifene, vincristina, vinblastina, ifosfamide,

gefitinib

Benzodiazepine: alprazolam, midazolam, triazolam

Oppioidi: alfentanil, fentanil, sulfentanil

Inibitori della HMG-CoA reduttasi: lovastatina, simvastatina, atorvastatina

Inibitori delle proteasi HIV: indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir

Altri: quinidina, sildenafil, eletripan, ziprasidone

Azoli antimicotici

Amiodarone

Claritromicina

Eritromicina

Succo di pompelmo

Mibefradil

Imatinib

Indinavir

Ritonavir

Nevirapina

Troleandomicina

Isoniazide Rifampina

Carbamazepina

Fenitoina Nefazodone

Barbiturici Efavirenz

Erba di San Giovanni

Significato clinico delle interazioni

farmaco-farmaco

Minimizzare le interazioni avverse

farmaco-farmaco

• Diminuire la poli-farmacoterapia

• Storia farmacologica accurata

• Aggiustamento del dosaggio

• Aggiustamento dei tempi di somministrazione

• Monitoraggio dei segni precoci di tossicità

• Vigilanza per farmaci a basso indice

terapeutico

Interazioni farmacologiche

• Interazioni Farmaco-farmaco

• Interazioni Farmaco-cibo

• Interazioni Farmaco-vegetali

I patto del i o sull’assor i e to dei farmaci

• Assorbimento diminuito

• Assorbimento aumentato

Impatto del cibo sul metabolismo dei

farmaci

• Succo di pompelmo

– Felodipina

– Lovastatina

– Ciclosporina

– midazolam

Tabella 2: Alcuni farmaci i cui livelli possono essere aumentati dal succo di pompelmo

Farmaco Indicazioni Conseguenze potenziali degli aumentati livelli farmacologici

CCB diidropiridinici:

amlodipina, felodipina,

nifedipina, nicardipina,

nimodipina, nisoldipina

Ipertensione; angina pectoris Tossicità: eruzione, mal di testa, tachicardia, ipotensione

CCB non diidropiridinici:

diltiazem, verapamil

Ipertensione; angina pectoris Tossicità: bradicardia, blocco cardiaco AV, ipotensione, costipazione

Inibitori della HMG-CoA

reduttasi: lovastatina,

simvastatina (effetto minimo

su atorvastatina,

pravastatina, fluvastatina, o

rosuvastatina)

Diminuzione del colesterolo Tossicità: mal di testa, disturbi al tratto GI, tossicità epatica e muscolare

Amiodarone Aritmie cardiache Tossicità

Caffeina Previene la sonnolenza Tossicità: agitazione, insonnia, convulsioni, tachicardia

Carbamazepina epilessia; disordine bipolare Tossicità: atassia, sopore, nausea, vomito, tremori

Buspirone Ansia Sopore, disforia

Triazolam Ansia; insonnia Aumento della sedazione

Midazolam I duzio e dell’a estesia; sedazione cosciente Aumento della sedazione

Saquinavir Infezione da HIV Au e to dell’effetto te apeuti o

Ciclosporina Previene il rigetto dei trapianti d’o ga o Effetti terapeutici aumentati. Sse i livelli salgono troppo, insorgeranno tossicità epatica e

renale

Sirolimo e Tacrolimo Previene il rigetto dei trapianti d’o ga o

Tossicità

SSRI: fluoxetina,

fluvoxamina, sertalina

Depressione Tossicità: sindrome serotoninergica

Pimozide Sindrome di Tourette Tossicità: Prolungamento del QT che determina aritmia ventricolare con rischio per la

vita

Praziquantel Schistosomiasi Tossicità

Destrometorfano Tosse Tossicità

Sildenafil Disfunzione erettile Tossicità

Tabella 2: Alcuni farmaci i cui livelli possono essere aumentati dal succo di pompelmo

Farmaco Indicazioni Conseguenze potenziali degli aumentati livelli farmacologici

CCB diidropiridinici:

amlodipina, felodipina,

nifedipina, nicardipina,

nimodipina, nisoldipina

Ipertensione; angina pectoris Tossicità: eruzione, mal di testa, tachicardia, ipotensione

CCB non diidropiridinici:

diltiazem, verapamil

Ipertensione; angina pectoris Tossicità: bradicardia, blocco cardiaco AV, ipotensione, costipazione

Inibitori della HMG-CoA

reduttasi: lovastatina,

simvastatina (effetto minimo

su atorvastatina,

pravastatina, fluvastatina, o

rosuvastatina)

Diminuzione del colesterolo Tossicità: mal di testa, disturbi al tratto GI, tossicità epatica e muscolare

Amiodarone Aritmie cardiache Tossicità

Caffeina Previene la sonnolenza Tossicità: agitazione, insonnia, convulsioni, tachicardia

Carbamazepina epilessia; disordine bipolare Tossicità: atassia, sopore, nausea, vomito, tremori

Buspirone Ansia Sopore, disforia

Triazolam Ansia; insonnia Aumento della sedazione

Midazolam I duzio e dell’a estesia; sedazione cosciente Aumento della sedazione

Saquinavir Infezione da HIV Au e to dell’effetto te apeuti o

Ciclosporina Previene il rigetto dei trapianti d’o ga o Effetti terapeutici aumentati. Sse i livelli salgono troppo, insorgeranno tossicità epatica e

renale

Sirolimo e Tacrolimo Previene il rigetto dei trapianti d’o ga o

Tossicità

SSRI: fluoxetina,

fluvoxamina, sertalina

Depressione Tossicità: sindrome serotoninergica

Pimozide Sindrome di Tourette Tossicità: Prolungamento del QT che determina aritmia ventricolare con rischio per la

vita

Praziquantel Schistosomiasi Tossicità

Destrometorfano Tosse Tossicità

Sildenafil Disfunzione erettile Tossicità

Impatto del cibo sulla tossicità dei

farmaci

• Inibitori MAO/cibi ricchi in tiramina

• Teofillina/caffeina

• Diuretici risparmiatori di potassio/sostituti salini

• Antiacidi/bevande citriche

Tempistica della somministrazione dei

farmaci in relazione ai pasti

Interazioni farmacologiche

• Interazioni Farmaco-farmaco

• Interazioni Farmaco-cibo

• Interazioni Farmaco-vegetali

Punti chiave

• Alcune interazioni farmaco-farmaco sono volute e benefiche; altre sono non volute e negative

• Le interazioni farmaco-farmaco possono intensificare gli effetti, possono diminuirli, o dare un effetto completamente nuovo

• Le interazioni potenzianti sono benefiche quando aumentano gliu effetti terapeutici e negativi quando aumentano gli effetti avversi

• Le interazioni inibitorie sono benefiche quando diminuiscono gli effetti avversi e negative quando diminuiscono gli effetti terapeutici

• Poiché i farmaci possono interagire in soluzione, non bisogna mai associare due o più farmaci nello stesso contenitore a meno che non si

sappia con certezza che non avvengono interazioni dirette tra di loro

• Le i te azio i fa a ologi he posso o dete i a e u au e to o u a di i uzio e dell’asso i e to

• La competizione per il legame alle proteine plasmatiche raramente determina un aumento prolungato o significativo dei livelli plasmatici di

farmaco libero

• I farmaci che inducono gli enzimi di metabolizzazione epatica possono accelerare il metabolismo di altri farmaci

• Quando un agente induttore è aggiunto al regime terapeutico, può essere necessario aumentare il dosaggio di altri farmaci. Al contrario

quando un agente induttore viene interrotto, i dosaggi degli altri farmaci possono avere bisogno di una riduzione

• Un farmaco che inibisce il metabolismo di altri farmaci ne aumenterà i livelli. Qualche volta il risultato può essere benefico, ma di solito è

dannoso

• I farmaci che agiscono da antagonisti di un particolare recettore diminuiranno gli effetti dei farmaci agonisti dello stesso recettore. Le

o segue ze posso o esse e e efi he se l’a tago ista p evie e gli effetti tossi i dell’ago ista o da ose se l’a tago ista previene gli

effetti te apeuti i dell’ago ista

• Farmaci tossici per uno stesso organo non dovrebbero essere associati (se possibile)

• Possiamo minimizzare il rischio di interazioni avverse riducendo il numero di farmaci dati al paziente e registrando accuratamente la sua storia

farmacologica

• Il cibo può ridurre il ritmo e la quantità di assorbimento dei farmaci. Riducendo la quantità di assorbimento si riducono le risposte

te apeuti he di pi o; idu e do la velo ità di asso i e to se pli e e te si ita da l’i izio degli effetti • Pe al u i fa a i, il i o può au e ta e la ua tità dell’asso i e to

• Il su o di po pel o i i is e il eta olis o i testi ale di al u i fa a i, e ui di e au e ta l’asso i e to, il chè a sua volta ne aumenta i

livelli ematici

• I i i posso o au e ta e la tossi ità dei fa a i. L’asso iazio e di u i i ito e MAO o i i i hi di ti a i a e app esenta l’ese pio classico

• Quando la prescrizione medica dice di somministrare un farmaco a stomaco vuoto, significa che bisogna somministrarlo 1 ora prima o 2 ore

dopo i pasti

• I farmaci convenzionali possono interagire con preparazioni vegetali. La preoccupazione maggiore è un aumento di tossicità ed una riduzione

degli effetti te apeuti i dell’age te o ve zio ale

REAZIONI AVVERSE AI FARMACI

ED ERRORI NEI MEDICAMENTI

Reazione avversa ai farmaci

• Qualsiasi effetto nocivo, non voluto, ed

indesiderato che avviene a dosi normali di

farmaco (OMS)

Scopo del problema

• Incidenza nei pazienti ospedalizzati: 6,7%

• Il 5% vanno incontro a morte

• 2,2 milioni circa nel 1994

• 106000 morti

• Quarta causa di morte

• Dopo malattie cardiache, cancro, ictus

Definizioni

• Effetto collaterale

• Tossicità

• Reazioni allergiche

• Idiosincrasia

• Malattie iatrogene

• Dipendenza fisica

• Effetto carcinogenetico

• Effetto teratogeno

Effetto collaterale

• Un effetto secondario del farmaco

praticamente inevitabile prodotto a dosi

terapeutiche

Tossicità

• Una reazione avversa del farmaco causata da

un dosaggio eccessivo

Reazioni allergiche

• L’intensità delle reazioni allergiche è largamente indipendente dalla dose

Idiosincrasia

• Una risposta farmacologica non comune

risultante da una predisposizione genetica

Malattie iatrogene

• Malattia prodotta dal medico

• Malattia causata da farmaci

Dipendenza fisica

• I pazienti dovrebbero essere avvertiti di non

interrompere bruscamente nessuna

medicazione senza prima consultare un

operatore sanitario competente

Effetto Carcinogenetico ed Effetto

teratogenetico

Tossicità Organo-specifica

• Farmaci epatotossici

• Fa aci che i flue za o l’i te vallo QT

Farmaci epatotossici

Alcuni Farmaci Epatotossici

Statine ed altri farmaci che

abbassano i lipidi

Atorvastatin

Fluvastatin

Lovastatin

Pravastatin

Simvastatin

Fenofibrato

Gemfibrozil

Niacina

Ipoglicemizzanti orali

Acarbose

Pioglitazone

Rosiglitazone

Farmaci antiepilettici

Carbamazepina

Felbamato

Acido Valproico

Farmaci antifungini

Itraconazolo

Ketoconazolo

Terbinafine

Farmaci per la Tubercolosi

Isoniazide

Pirazinamide

Rifampina

Immunosoppressivi

Azatioprina

Metotrexato

Farmaci antiretrovirali

Ritonavir

Nevirapina

Altri farmaci

Paracetamolo, ma solo in

combinazione con alcool

Amiodarone

Diclofenac

Alotano

Leflunomide

Metildopa

Nefazodone

Tacrine

Tamoxifene

Zileuton

Nitrofurantoina

Farmaci QT Fa aci che p olu ga o l’i te vallo QT, i duco o To sio e di Punta, o entrambe le situazioni

Antiaritmici

Amiodarone

Disopiramide

Dofetilide

Flecainide

Ibutilide

Procainamide

Quinidina

Sotalolo

Antibiotici

Azitromicina

Claritromicina

Eritromicina

Gatifloxacina

Gemifloxacina

Levofloxacina

Moxifloxacina

Ofloxacina

Sparfloxacina

Telitromicina

Farmaci antitumorali

Triossido d’Arse i o

Tamoxifene

Antipsicotici

Clorpromazina

Aloperidolo

Mesoridazina

Pimozide

Quetiapina

Risperidone

Tioridazina

Ziprasidone

ACE inibitori/Bloccanti dei

canali del calcio

Bepridil

Isradipina

Nicardipina

Altri farmaci

Alfuzosina

Amantadina

Cloroquina

Cisapride

Droperidolo

Felbamato

Foscarnet

Fosfenitoina

Granisetron

Alofantrina

Indapamide

Levometadil

Litio

Metadone

Octreotide

Ondansetron

Pentamidina

Salmeterolo

Tacrolimo

Tizanidina

Vardenafil

Venlafaxina

Voriconazolo

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Identificare le reazioni avverse ai

farmaci

• I sintomi sono comparsi subito dopo la prima

somministrazione del farmaco?

• I si to i so o di i uiti ua do l’assu zio e del farmaco è stata interrotta?

• I sintomi sono ricomparsi con la reintroduzione del

farmaco?

• La malattia in sé può spiegare i sintomi?

• Altri farmaci presenti nel regime terapeutico sono

sufficie ti a spiega e l’eve to?

Reazioni avverse a nuovi farmaci

• Farmacovigilanza

Modi per minimizzare le reazioni

avverse ai farmaci

Errori Medici

• Qualsiasi evento prevenibile che può causare o portare ad

un uso inappropriato dei medicamenti o a danno del

paziente, quando il medicamento è sotto il controllo

dell’ope ato e sanitario, del paziente o del consumatore.

Questi eventi possono essere correlati alla pratica

professionale, ai prodotti sanitari, alle procedure, ed ai

sistemi, incluse prescrizioni; comunicazioni ed ordini;

etichettatura, confezionamento e nomenclatura dei

prodotto; produzione; disprnsazione; distribuzione;

amministrazione; istruzione; monitoraggio; ed utilizzazione

Tipi di errori medici

Tipi di errori medici

Paziente sbagliato

Farmaco sbagliato

Via di somministrazione sbagliata

Tempo di somministrazione sbagliato

Dose sbagliata

Eccesso di dose

Basso dosaggio

Dose aggiuntiva

Farmaco non somministrato

Formulazione sbagliata

Diluente sbagliato

Forza/concentrazione sbagliate

Ritmo di infusione sbagliato

Tecnica sbagliata (tra cui sbagliata frantumazione di compresse)

Deterioramento del farmaco (dopo la scadenza)

Errore nella durata del trattamento (troppo lungo o breve)

Cause di errori medici

Causa Esempi

Fattori umani Deficit di prestazione

Deficit di conoscenze

Calcolo di dosaggio sbagliato

preparazione del farmaco

Errori del computer

Errore nella conservazione

Errore di trascrizione

Stress, affaticamento o perdita di sonno

Somministrazione per infusione IV invece che per IM

Ignoranza nel sapere e seguire pratiche standardizzate

Usare il diluente sbagliato; usare la quantità sbagliata di diluente; aggiungere il farmaco sbagliato;

aggiungere una sbagliata quantità di farmaco

Sbagliata selezione da un elenco da parte di un operatore del computer; sbagliata programmazione nel

database; sbagliato screening per allergie, interazioni, etc.

Errore ella o servazio e pri a e dopo l’uso; s aglio el o pilare le registrazio i Dall’origi ale ad u altro foglio; al o puter; al fax

Alto volume lavorativo, etc

Comunicazione Errore nella comunicazione scritta

Errore nella comunicazione orale

Scrittura illegibile; sbaglio di lettura; confusione nei decimali del dosaggio

Confusione nel nome Confusione del nome commerciale

Confusione del nome generico

Nome che assomiglia ad altro farmaco

Nome che assomiglia ad altro farmaco

Confezionamento, formulazione, e meccanismi di distribuzione

Confezionamento inappropriato

Confusione tra capsule e compresse

Problemi nei meccanismi di distribuzione

Prodotto topico confezionato in fiale multidose sterili per IV

Confusione a causa del fatto che compresse o capsule hanno colore, forma simili, o dimensioni di

compresse o capsule che contengono un farmaco diverso o una quantità differente dello stesso farmaco

Malfunzionamento; problemi con la pompa di infusione; selezione dello strumento sbagliato

Etichettatura e materiale bibliografico Inscatolamento

Etichettatura del produttore

Etichetta del prodotto da somministrare

Materiale bibliografico (bugiardino ed altro materiale stampato,

materiale elettronico)

La confezione somiglia ad altre confezioni dello stesso produttore o confezioni di un produttore diverso

L’eti hetta so iglia ad altre eti hette dello stesso produttore o ad etichette di un altro produttore

Sbagliato nominativo del paziente; nome del farmaco sbagliato; errore nella forza; istruzioni sbagliate o

incomplete

Informazioni inaccurate, incomplete, sbagliate, o datate

Esempi di farmaci con nomi che suonano o sembrano simili

Amicar

Anaspaz

Carbastat

Celebrex

Clinoril

Clomifene

Cicloserina

Depo-estradiol

Dioval

Estratab

Etidronato

Flomax

Inderal

Lamictal

Levoxine

Lithobid

Lodine

Lomotil

Neprelan

Nasarel

Neoral

Nephron

Nicoderm

Plendil

Preven

Renagel

Sarafem

Serentil

Synagis

Tamiflu

Amikin

Antispas

Carbatrol

Cerebyx

Clozaril

Clomipramine

Cyclosporina

Depo-testadiol

Diovan

Estratest

Etretinato

Volmax

Adderall

Lamisil

Levoxyl

Lithostat

Iodine

Lamictal

Naprosyn

Nizoral

Neosar

Nephrox

Nitroderm

Pletal

Preveon

Remegel

Serophene

Seroquel

Synergis

Theraflu

Sedici modi per diminuire gli errori medici

Cultura Istituzionale ° Promuovi un impegno organizzativo sulla cultura della sicurezza

°Fornisci una educazione sulla sicurezza medica per tutti gli impiegati professionisti nuovi e vecchi

°Mantieni l’aggior a e to sulle i ovazio i i te a di si urezza

°Promuovi u a ie te o pu itivo he i oraggi l’ide tifi azio e degli errori e lo sviluppo di °un nuovo sistema

di sicurezza del paziente

Infrastrutture °Designa un coordinatore/responsabile della sicurezza medica ed individua un campione di medici

°Promuovi un utilizzo maggiore dei farmacisti clinici in aree ad alto rischio

°Organizza specifiche linee guida di area per medicamenti

°Organizza meccanismi per assicurare la disponibilità di informazioni mediche critiche a tutti i membri della

squadra di cura del paziente

Pratica Clinica °Elimina abbreviazioni e designazioni di dose pericolose

°Promuovi un elenco di sicurezza per medicamenti ad alta pericolosità

°Promuovi un elenco di sicurezza per le pompe di infusione

°Sviluppa limitazioni e salvaguardie a proposito degli ordini verbali

°Attua analisi sul tipo di insuccesso durante il processo di approvvigionamento

°Promuovi azioni che indichino potenziali eventi avversi di medicamenti

Tecnologia

°Elimina l’utilizzo di po pe di i fusio e he o ha o la protezio e del li ero flusso

°Prepara la promozione di sistemi computerizzati per la prescrizione