Problemi emergenti in infettivologia neonatale Problemi emergenti in infettivologia neonatale...

Problemi emergenti in infettivologia neonataleProblemi emergenti in infettivologia neonatale Problemi emergenti in infettivologia neonataleProblemi emergenti in infettivologia neonatale

DIPARTIMENTO MATERNO INFANTILEFondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia

(Direttore: Dott. Mauro Stronati)(Direttore: Dott. Mauro Stronati)

“Incontri con l’Esperto 2013”

Scuola di Specializzazione in Pediatria e Azienda Ospedaliera Universitaria Senese

Siena, 14 maggio 2013

Problemi emergenti in tema di infezioni

• Antibiotici: possibili effetti collaterali

• Infezioni nosocomiali: prevenzione

• Virus: hanno un ruolo significativo?

• Diagnosi di laboratorio: nuove possibilità

THE ANTIBIOTIC ALARM

«….There is a growing recognition that action must be taken to deal with the alarming rise in the

incidence of bacteria resistant to today’s antibiotics, and its implications for global

health….»

«….Antibiotics remain heavily over-prescribed by doctor around the world….»

NATURE, 14 MARCH 2013NATURE, 14 MARCH 2013

“…. Although more than 95% of infant admitted to the NICU receive empiric antibiotics in the first postnatal days, only 1% to 5% have positive initial blood cultures….”

N. Tripathi, 2012

Uso dei chemioterapici in USA Uso dei chemioterapici in USA nei neonati VLBWnei neonati VLBW

National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network

Numero Frequenza

Sepsi early-onset 147 / 7606 1,9%

Antibioticoterapia 3652 / 7606 48%

Sepsi late-onset 1313 / 6215 21%

Antibioticoterapia 3459 / 6215 56%

Stoll, 1996; Stoll, 2002Stoll, 1996; Stoll, 2002

Uso degli antibiotici nelle NICU ed adesione alla campagna Uso degli antibiotici nelle NICU ed adesione alla campagna di prevenzione dei 12-step dei CDCdi prevenzione dei 12-step dei CDC

Studio osservazionale retrospettivo in 4 NICU su 200 nati

323 trattamenti per 3.344 giorni di antibioticoterapia il 35% dei neonati aveva ricevuto almeno 1 trattamento

inappropriato L’uso inappropriato degli antibiotici era piu’ associato al

proseguimento che all’inizio della terapia (39% vs 4%; P<0.001)

Vancomicina era l’antibiotico piu’ utilizzato (895 giorni); il 32% della durata del trattamento (284 giorni) era inapropriato

S. Patel, 2009

Uso degli antibiotici nelle NICU ed adesione alla campagna di Uso degli antibiotici nelle NICU ed adesione alla campagna di prevenzione dei 12-step dei CDCprevenzione dei 12-step dei CDC

S. Patel, 2009

Cefazolina Vancomicina

Uso degli antibiotici e sviluppo di ceppi resistenti: studio su due diverse strategie

di terapia empirica de Man et al: Lancet, 2000

Colonizzazione con Gram neg. Multiresistenti

Penicillina + Tobramicina ---- Amoxicillina + Cefotaxime

3/218 41/218 p = 0,001

Il rischio di colonizzazione con ceppi resistenti alla terapia empirica risultava essere 18 volte maggiore se si utilizzava l’associazione amoxicillina + cefotaxime rispetto all’associazione

penicillina + tobramicina

Cefalosporine e sviluppo di ceppi resistentiCefalosporine e sviluppo di ceppi resistenti

Colonizzazione da ceppi multiresistenti

1995 1996

32% 10,8% Analisi multivariata. Antibiotici come fattore di rischio

p = 0,031 p = 0,33

Infezioni nosocomiali da ceppi multiresistenti

23% 2,71%Calil, 2001

Ampicillina+Cefotaxime (24.111 nati)

versus Ampicillina+Gentamicina (104.803 nati)

Clark, 2006

Fattori di rischio per decesso OR (95% CI)

Ventilazione al ricovero 9,4 (8,1-10,9)

Asfissia perinatale 4,9 (4,3-5,5)

Malformazioni congenite 5,1 (4,6-5,6)

Prematurità 1,5 (1,1-1,9)

Ampicillina/Cefotaxime 1,5 (1,4-1,7)

Ampicillina/Gentamicina ns

Analisi multivariata su 128.914 neonatiAnalisi multivariata su 128.914 neonati

Prolonged initial empirical antibiotic treatment is associated with adverse outcomes in premature infants

Kuppala VS et al J Pediatr 2011;159:720-5

Prolonged initial empirical antibiotic treatment is associated with adverse outcomes in premature infants

Kuppala VS et al J Pediatr 2011;159:720-5

Studio retrospettivo di coorte su 365 VLBW, sopravvissuti >7 gg di vita, con emocoltura negativa e antibioticoterapia empirica > 5 gg


Prolonged initial empirical antibiotic treatment is associated with adverse outcomes in premature

infants

Kuppala VS et al J Pediatr November 2011;159:720-5

Prolonged initial empirical antibiotic treatment is associated with adverse outcomes in premature

infants

Kuppala VS et al J Pediatr November 2011;159:720-5


La terapia antibiotica empirica ≥ 5 giorni (con emocoltura negativa) è associata significativamente ad un rischio di outcome avverso composito (LOS o NEC o morte) e di sola LOS

Per ogni giorno in più di terapia antibiotica vi è un aumento significativo del rischio degli outcomes avversi sopra descritti

Per ogni neonato che ha ricevuto una terapia antibiotica empirica di qualsiasi durata il rischio attribuibile per LOS o NEC o morte è del 32% e il “number needed to harm (NNH*)” è 3

(*NNH: numero di pazienti necessario da trattare per ottenere un effetto avverso in uno di essi, quindi un trattamento è tanto più dannoso quanto più basso è il NNH)

Studio retrospettivo caso-controllo; 124 casi di NEC vs 248 controlli. Casi di NEC associati a maggior rischio di: alimentazione enterale totale (P=0,028), sepsi confermata (P<0,0001) Data l’associazione tra sepsi e maggior uso di antibiotici (P<0,001) viene effettuata una analisi separata dei neonati con e senza sepsi sottoposti ad antibioticoterapia :

Alexander, J Pediatr, 2011

Esposizione ad antibiotici e rischio di NEC

-Neonati con sepsi: gli antibiotici hanno un effetto protettivo nei confronti della NEC

-Neonati senza sepsi: gli antibiotici hanno un effetto favorente nei confronti della NEC

Neonati con antibioticoterapia senza sepsiNeonati con antibioticoterapia senza sepsi

Prolonged exposure to antibiotics and its associations in extremely preterm neonates - the Western Australian

experienceShah P et al J Matern Fetal Neonatal Med 2013 (Epub ahead of print)

• Studio retrospettivo su 216 VLBW, sopravvissuti a 72 h di vita, e sottoposti ad antibioticoterapia empirica per sospetta EOS o LOS (emocoltura negativa)

• 120/216 hanno ricevuto antibioticoterapia empirica prolungata > 4 gg• Valutazione associazione di terapia antibiotica prolungata con NEC, LOS e

morte

• Studio retrospettivo su 216 VLBW, sopravvissuti a 72 h di vita, e sottoposti ad antibioticoterapia empirica per sospetta EOS o LOS (emocoltura negativa)

• 120/216 hanno ricevuto antibioticoterapia empirica prolungata > 4 gg• Valutazione associazione di terapia antibiotica prolungata con NEC, LOS e

morte

La terapia antibiotica empirica ≥ 4 giorni (con emocoltura negativa): è associata, sia all’analisi univariata (p=0.016) che alla multivariata (p=0.013), al

rischio di sviluppare LOS provata non è associata in maniera significativa ad aumentato rischio di NEC e/o morte

(p=0.212)

Rischi di una prolungata antibioticoterapia Rischi di una prolungata antibioticoterapia empirica in assenza d’infezioneempirica in assenza d’infezione

NEC DECESSO LOS CANDIDIASI ALTERAZIONE DELLA FLORA INTESTINALE FENOMENI DI ANTIBIOTICORESISTENZA

E’ prudente restringere la durata dell’antibiotico terapia empirica a meno di tre giorni con un paziente asintomatico ed emocoltura

negativaS. Sivanandan, 2011

N. Tripathi, 2012

S. Sivanandan, 2011

N. Tripathi, 2012

2009: più di 3 milioni di kg di antibiotici vengono somministrati in pazienti umani solo negli USA.

2010: 13 milioni di kg di antibiotici sono stati somministrati agli animali.

2009: più di 3 milioni di kg di antibiotici vengono somministrati in pazienti umani solo negli USA.

2010: 13 milioni di kg di antibiotici sono stati somministrati agli animali.

The Future of Antibiotics and Resistance B. Spellberg et al, NEJM, 2013

Imported ornamental fish are colonized with Imported ornamental fish are colonized with antibiotic-resistant bacteriaantibiotic-resistant bacteria

S. Rose et al Journal of fish diseases, 2013S. Rose et al Journal of fish diseases, 2013

……. anche tra i pesci l’antibiotico-resistenza .…. anche tra i pesci l’antibiotico-resistenza .…

“….Neonatal units are a high risk area for the selection and transmission of multi-resistant

organisms. Very few new antibiotics with activity against Gram-negative bacteria are under

development, and no significantly new Gram-negative antibiotics will be available

in the next decade….”

AB Russel, 2012AB Russel, 2012

JW Gray, 2011 JW Gray, 2011

Suscettibilità dei Gram+ agli antibiotici

JW Gray, 2011 JW Gray, 2011

Suscettibilità dei Gram- agli antibiotici

Management of antibiotic-resistant infection in the newborn

Patogeni Gram + multiresistenti: Glicopeptidi rimangono gli antibiotici di scelta, in particolare la vancomicina;

in caso di necessità linezolid, clindamicina, rifampicina e daptomicina possono essere delle alternative.

Nuove cefalosporine sono il ceftaroline e il ceftobiprole; nuovi lipoglicopeptidi sono l’oritavacin e il dalbavancin; il telavancin approvato negli USA per l’adulto .

Patogeni Gram - multiresistenti: Aminoglicosidi e cefalosporine sono gli antibiotici di scelta; carbapenemici,

colistina, co-trimoxazolo e ticarcillina-acido clavulanico possono essere delle alternative; fluorochinolonici, ciprofloxacina, tigeciclina e tetracicline possono essere presi in considerazione in casi estremi.

Nei prossimi anni le possibilità terapeutiche saranno molto limitate.

JW Gray, Arch Dis Child Educ Pract, 2011 JW Gray, Arch Dis Child Educ Pract, 2011

Selezione di microrganismi estremamente resistenti agli attuali antibiotici.

Resistenza + virulenza = diade mortale

Nessun nuovo antibiotico attivo nei confronti dei batteri Gram – resistenti nel prossimo futuro

2012

“…“…. . Antibiotic stewardshipAntibiotic stewardship in the NICU in the NICU must include a thorough examination of must include a thorough examination of

antibiotic use in the face of sterile antibiotic use in the face of sterile culture….”culture….”

Prolonged Antibiotic Therapy for«Culture-Negative» Sepsis in Preterm Infants: It’s Time to Stop!

EDITORIALS Cantey J and Sanchez PJ, J. Pediatr, 2011

Dieci regole per ridurre l’antibioticoresistenzaDieci regole per ridurre l’antibioticoresistenza((Isaacs, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2006)Isaacs, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2006)

1) Esami colturali (sangue, liquor ecc.) prima di iniziare una terapia antibiotica.

2) Usare sempre antibiotici a spettro più ristretto (penicillina + aminoglicoside).

3) Come regola generale non iniziare terapie empiriche con una cefalosporina di terza generazione o un carbapenemico.

4) Mettere in atto strategie mirate a ridurre l’uso di antibiotici ad ampio spettro.

5) Avere fiducia nei risultati degli esami colturali del proprio laboratorio.

6) Tests aspecifici, come l’aumento della PCR, non danno la certezza che il neonato sia affetto da sepsi.

7) Se le colture sono negative dopo 2 o 3 giorni, è generalmente opportuno e sicuro sospendere gli antibiotici.

8) Evitare di utilizzare antibiotici per lunghi periodi.

9) Trattare la sepsi, non la colonizzazione.

10) Fare tutto il possibile per prevenire le infezioni nosocomiali, migliorare le strategie di prevenzione in modo particolare l’igiene delle mani.

“….Judicious use of antibiotics is an important tool for limiting the emergence of resistant organism and appropriate antibiotic policies should be developed in every NICU in order to restrict the use of unnecessary broad spectrum antibiotic therapy….”

M. Stronati, J Chemother. 2007J Chemother. 2007

Antibiotics in Neonatal Intensive Care UnitAntibiotics in Neonatal Intensive Care Unit

Neonatologists’ perceptions of antimicrobial resistance and stewardship

in neonatal intensive care units

SJ. Patel et al, Infect Control Hosp Epidemiol, 2010

Antibiotic resistance in neonatal intensive unit pathogens: mechanisms, clinical impact, and

prevention including antibiotic stewardship

SJ. Patel et al, Clin Perinatol, 2010

Strategies for Prevention of Health-Care Associated Infections in the NICU

R. Polin, Pediatrics, 2011

Improving antibiotic prescribing in neonatal units: time to act

AB. Russel et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 2012

Principles and strategies of antimicrobial stewardship in the neonatal intensive care unit

S. Patel and L. Saiman, Semin Perinatol, 2012

Preventing Lethal Hospital Outbreaks of Antibiotic-Resistant Bacteria

T. Sandora and D. Goldmann, NEJM, 2012

The Future of Antibiotics and Resistance

B. Spellberg et al, NEJM, 2013

1) Istituire un sistema di sorveglianza delle sepsi microbiologicamente accertate sia a livello locale che in rete con altri centri2) Spirito di collaborazione tra neonatologi, microbiologi e farmacisti3) Usare antibiotici a più ristretto spettro nella terapia empirica4) Sospendere gli antibiotici quando l’emocoltura è negativa5) Continuare la terapia empirica nei casi sospetti con emocoltura negativa solo dopo una documentata giustificazione6) L’antibioticoterapia deve essere proseguita per il tempo previsto per quella specifica infezione; ogni ulteriore prolungamento deve essere una nuova prescrizione7) Utilizzare antibiotici a più ristretto spettro possibile nelle infezioni microbiologicamente accertate8) Identificare dei medici che valutino l’uso corretto degli antibiotici

B. Russel, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 2012 B. Russel, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 2012

Misure da prendere per la messa in atto di un “Antibiotic Stewardship ProgrammeAntibiotic Stewardship Programme “ (ASP)

Misure da prendere per la messa in atto di un “Antibiotic Stewardship ProgrammeAntibiotic Stewardship Programme “ (ASP)

The Future of Antibiotics and Resistance B. Spellberg et al, NEJM, 2013

1. Sviluppare contro i microrganismi trattamenti con ridotto potenziale di instaurare una resistenza

2. Sviluppare trattamenti verso l’ospite anziché contro i microrganismi per evitare una pressione selettiva che induce resistenza

1. Sviluppare contro i microrganismi trattamenti con ridotto potenziale di instaurare una resistenza

2. Sviluppare trattamenti verso l’ospite anziché contro i microrganismi per evitare una pressione selettiva che induce resistenza

Diretta modulazione della risposta infiammatoria dell’ospite come risposta all’infezione (p.e agonisti od antagonisti delle citochine) Rendere non disponibili per i microrganismi i nutrienti presenti nell’ospite Uso dei probiotici che competono con la crescita dei batteri

Terapie immunologiche: infusione di anticorpi monoclonali o di globuli bianchi Antibiotici o agenti biologici che alterano la capacità dei batteri di innescare l’infiammazione o causare infezione.

Outcome CGN° events

EGN° events

Incidence ratedecrease (%) p

Gastrointestinal infections 33 19 46 0.032

Respiratory infection 134 106 26 0.022

Upper respiratory 121 94 27 0.021

Lower respiratory 13 12 13 0.719

Otitis 12 7 45 0.177

Urinary tract infections 5 1 81 0.083

Other infections 5 9 - 69 0.326

Total infections 189 142 30 0.002

Febrile episodes 78 67 19 0.203

Antibiotic treatments 57 52 14 0.445

Human Milk Probiotic Lactobacillus fermentum CECT5716 Reduces the Incidence of Gastrointestinal and Upper Respiratory Tract Infections in Infants.

Jose´ Maldonado et al. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2012

Trial randomizzato controllato in doppio cieco

Experimental group (EG): 97 casiGalattoligosaccaridi (0,4 g/100 L)L. Fermentum CECT5716 (2 x108 CFU/mL)

Control group (CG): 91 controlliGalattoligosaccaridi (0,4 g/100 L)

Periodo di studio: 6 mesi

“….Antibiotic should be started empirically whenever a neonatal severe infection is suspected and suspended

after 48-72 h, if cultures and clinical signs exclude infection….”

98% (97% emoc; 100% Urine e CSF) 8 pos >48 ore

4 con segni di sepsi (CONS) 1 NEC (stenotrophomonas m.) 3 clinicamente stabili (CONS)

2783 Colture

283 Pos (10,2%)

Per un razionale uso degli antibiotici:

è necessario utilizzare antibiotici a spettro più ristretto possibile ed essere a conoscenza:

• della patologia infettiva materna

• dell’ecologia batterica del reparto

• delle caratteristiche del farmaco

• delle peculiarità cliniche del paziente

Empirical treatment of neonatal sepsis: are theEmpirical treatment of neonatal sepsis: are thecurrent guidelines adequate?current guidelines adequate?

Muller-Pebody, Arch Dis Child Fet Neonatal Ed., 2011

Report di batteriemia neonatale della Health Protection Agency’s in Inghilterra e Galles

1516 casi di batteriemia early-onset (<48 h)3482 casi di batteriemia late-onset (2-28 gg)

Più del 94% dei microrganismi (early-onset) erano suscettibili a regimi di penicillina+gentamicina; penicillina+amoxicillina; amoxicillina+cefotaxime; cefotaxime in monoterapia

Più del 95% dei microrganismi (late-onset) erano sucettibili a gentamicina+flucloxacillina; gentamicina+amoxicillinaamoxicillina+cefotaximeSoltanto il 79% era sensibile al cefotaxime in monoterapia

Empirical treatment of neonatal sepsis: Empirical treatment of neonatal sepsis: are the current guidelines adequate?are the current guidelines adequate?

Muller-Pebody, Arch Dis Child Fet Neonatal Ed., 2011

“….current guidelines for empirical antibiotic therapy in neonates with sepsis appear appropriate….”

“….cefotaxime based-regimens should not be recommended for empirical treatment of suspected neonatal sepsis ….”

“….We would suggest that NNUs switch to gentamicin-based regimens rhater than cefotaxime-based regimens….”

Antibioticoterapia empiricaAntibioticoterapia empiricanelle sepsi precocinelle sepsi precoci

Ampicillina + AminoglicosideAmpicillina + Aminoglicoside

Antibioticoterapia empiricaAntibioticoterapia empiricanelle sepsi tardivenelle sepsi tardive

Oxacillina + AminoglicosideOxacillina + Aminoglicoside**

* vancomicina e cefotaxime devono essere considerati in presenza di vancomicina e cefotaxime devono essere considerati in presenza di instabilità cardiorespiratoria o di MRSAinstabilità cardiorespiratoria o di MRSA

S. Sivanandan, International Journal of Pediatrics 2011S. Sivanandan, International Journal of Pediatrics 2011

Antibioticoterapia empiricaAntibioticoterapia empirica nelle meningiti “precoci” nelle meningiti “precoci”

Ampicillina+Cefalosporina di IIIg+AminoglicosideAmpicillina+Cefalosporina di IIIg+Aminoglicoside

Antibioticoterapia empirica Antibioticoterapia empirica nelle meningiti “tardive”nelle meningiti “tardive”

Vancomicina+Cefalosporina di III g+Aminoglicoside

Improving antibiotic prescribing in neonatal units: Improving antibiotic prescribing in neonatal units: time to acttime to act

Tipo di infezione Scelta di antibiotici

Sepsi precocePrima scelta: penicillina + gentamicina - se L. monocytogenes: amoxicillina + gentamicina - se S.aureus: flucloxacillina + gentamicina

Sepsi tardiva Prima scelta: flucloxacillina + gentamicina

Seconda scelta: -Vancomicina + gentamicina - Vancomicina + piperacillina/tazobactam

Terza scelta: Meropenem, ciprofloxacina

Meningite Prima scelta: Cefotaxime e amoxicillina ± gentamicina

Seconda scelta: Meropenem

Russell A.B. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 2012

Durata della antibioticoterapia nella sepsi e nella meningite accertate

Una sepsi accertata deve essere trattata per 10-14 gg.;

nei VLBW che sono asintomatici entro 5 gg. di terapia si può considerare uno stop terapia a 7-10 gg. con conseguente attento follow-up.

La meningite da SGB deve essere trattata per 14-21 gg.;

in presenza di L. monocytogenes o Gram- non complicata per minimo 21 gg.;

in presenza di ascesso intracranico per 4-6 settimane

S. Sivanandan, 2011S. Sivanandan, 2011

Ten days vs 14 days antibiotic therapy in culture-proven neonatal sepsis

G Gathwala, J Trop Pediatr, 2010

60 neonati VLBW settici, con PCR neg ed asintomatici al 7° gg di antibioticoterapia, sono stati randomizzati in due

gruppi con diversa durata di trattamento (10 versus 14 gg)

Antibioticoterapia Per 10 gg Per 14 gg p

Sepsi a distanza 1caso 1caso NS

Giorni di ricovero 13.03 ± 1.7 17.5 ± 2.2 < 0.05

Studio prospettico di coorte su 4075 neonati dopo implementazione di una politica antibiotica dall’aprile 2001 al dicembre 2008: 1.riduzione della durata della terapia a 10 giorni nei casi di sepsi clinica o sepsi da CONS; 2.stop terapia empirica se emocoltura negativa e paziente asintomatico; 3.scelta degli antibiotici in base ai risultati dell’emocoltura

W Zingg Pediatr Infect Dis, 2011

Secular trends in antibiotic use among neonatesSecular trends in antibiotic use among neonates

Ridotta durata media terapia antibiotica/anno del 3.6% (p<0.001) e del 2.9% (p<0.01) per le infezioni confermate.Mortalità associata alle infezioni invariata (p = ns)

P=nsP=ns

P=nsP=ns

P=0,01P=0,01


• Antibiotici: effetti collaterali

• Infezioni nosocomiali: la prevenzione



A Multicenter, Randomized Trial of Prophylatic Fluconazole in Preterm Neonates

Paolo Manzoni et al. NEJM 2007;356: 2484-2495

Meccanismi diretti Attività killing diretta Attività:

Anti-LPS (vs Gram negativi) Anti-LTA (vs. Gram-positivi) Anti-Candida (contro lipoproteine di parete cellulare) Anti-virale (legandosi agli glicosamminoglicani della membrana)

Meccanismi indiretti Attività di sequestro del ferro (batteriostasi)

Immunomodulazione nell’intestinoModulazione funzionale della proliferazione e differenzazione intestinale ( rafforza barriera intestinale)

Attività bifidogenica

Lattoferrina: glicoproteina della famiglia delle transferrine

P. Manzoni, M. Monstert and M. Stronati; Curr Opin Infect Dis 2011P. Manzoni, M. Monstert and M. Stronati; Curr Opin Infect Dis 2011

Attività battericidaAttività battericida

Studio condotto in 11 UTIN dal 2007 al 2008 su 472 neonati VLBW randomizzati in:

Gruppo 1: BLF*; Gruppo 2: BLF + LGG° ; Gruppo 3: controlloSepsi late - onset BLF

(n=153)

BLF + LGG

(n=151)

Controllo

(n=168)BLF vs

controll

o

BLF+LGG

vs controllo

Casi totali 9/153 (5,9) 7/151 (4,6) 29/168 (17,3) P =.002 P<.001

Neonati<1000 g 6/53 (11,3) 6/54 (11,1) 22/60 (36,7) P =.002 P =.002

Neonati 1001-1500g 3/100 (3) 1/97 (1) 7/108 (6,5) P = .34 P =.07

Neonati EG< 27sett. 5/35 (14,3) 6/37 (16,2) 19/46 (41,3) P =.01 P =.02

*BLF = lattoferrina bovina (100 mg/die), ° LGG = Lactobacillus rhamnosus GG (6x109 UFC)

(per 4 sett. nei VLBW e 6 sett. nei ELBW) P. Manzoni e Coll, 2009

Totale = 472 neonati VLBW nei primi 3 gg di vita randomizzati in 3 gruppi:

Gruppo 1: BLF*; Gruppo 2: BLF + LGG° ; Gruppo 3: controllo

Sepsi late - onset BLF e BLF + LGG

(n=304)Controllo

(n=168)

BLF e BLF+LGG

vs controllo

Casi totali 16/304 (5,3) 29/168 (17,3) P<.001

Neonati <1000 g 12/107 (11,2) 22/60 (36,7) P <.001

Neonati 1001-1500 g 4/197(2) 7/108 (6,5) P =.05

* BLF = lattoferrina bovina, ° LGG = Lactobacillus rhamnosus GG

P. Manzoni e Coll., 2009

Conclusioni degli autoriSulla base di un unico studio, la profilassi con lattoferrina orale riduce

l’incidenza di sepsi late onset in neonati di peso < 1500 g e con maggiore efficacia nei neonati di peso < 1000 g

Implicazioni per la ricerca futuraUlteriori studi sono necessari per meglio stabilire il dosaggio ottimale, la durata

della somministrazione, la popolazione target, il tipo di lattoferrina (bovina o umana) che diano il maggior effetto preventivo di sepsi e NEC senza effetti

collaterali.

È inoltre necessario stabilire quali siano gli outcome neurologici e polmonari a lungo termine, l’effetto dell’allattamento con latte materno o formulato e se la

lattoferrina debba essere somministrata come additivo nel latte o come farmaco.

Oral lactoferrin for the prevention of sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants

Venkatesh, The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2010Pammi, The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2011

Totale = 472 neonati VLBW randomizzati in 3 gruppi:

Gruppo 1: BLF; Gruppo 2: BLF + LGG ; Gruppo 3: controllo

BLF

(n=153)

BLF + LGG

(n=151)

Controllo

(n=168)BLF vs

controllo

BLF+LGG

vs controllo

Colonizzazione27/153 (17.6%)

25/151 (16.6%)

31/168 (18.5%)

P = .89 P = .77

Colonizzazione in

>3 differenti sedi7/153 (4.6%)

5/151 (3.3%)

13/168 (7.7%)

P = .26 P = .10

Incidenza di IFI1/153 (0.7%)

3/151 (2.0%)

13/168 (7.7%)

P = .002 P = .02

Rate progressione

colonizzazione/IFI1/27

(3.7%)3/25 (12.0%)

13/31 (41.9%)

P < .001 P = .02

IFI=infezione fungina invasiva, BLF=lattoferrina bovina, LGG=Lactobacillus Rhamnosus GG

Bovine Lactoferin prevents invasive fungal infections in preterm VLBW neonates: data from a multicenter RCT

Manzoni P. e Coll., Pediatrics, 2012

Lactoferrin Prophylaxis in VLBW (stato del reclutamento: non noto)Ankara University School of Medicine Department of Pediatrics, NICU

Supplementation With Lactoferrin in Preterm Newborns (lactoprenew) (stato del reclutamento: non noto) Università di Siena

Lactoferrin for Prevention of Neonatal Sepsis (NEOLACTO) (stato del reclutamento per lo studio pilota – fase 2: completato)(stato del reclutamento per lo studio di fase 3: in corso)Universidad Peruana Cayetano Heredia

Study of Talactoferrin Oral Solution for Nosocomial Infection in Preterm Infants (stato del reclutamento: in corso)Sponsor: Agennix; Collaboratore: National Institutes of Health (NIH)

AgION ™

Zeolite contenente argento

Early Human Development 2013; 89:21-25

86 nati pretermine EG < 30 sett che necessitano di CVO nella prima

settimana di vita.

41 CVO-AgION 45 CVO non impregnato

Trombosi Infezioni

Cateteri vascolari: complicanze

Eventi chiave:Assorbimento di proteine

Adesione di cellule

L’adesione delle cellule presenti nel torrente circolatorio alla superficie del CVC modificato è significativamente ridotta.

P<0.001 P<0.001 P<0.001 P<0.001

Smith SR, et al. Science Transl Med 2012.

Riduzione dell’adesione di microrganismi al CVC modificato.

Riduzione dal 97 al 99.9% del numero di microrganismi adesi al lume esterno

Riduzione dal 96 al 97% della presenza di biofilm nel lume interno

P<0.001

P<0.001

Vergano S et al, Arch Dis Child Fetal and Neonatal, 2011

Vergano S et al, Arch Dis Child Fetal and Neonatal, 2011

MicrorganismoMicrorganismo IncidenzaIncidenza

Gram pos. 49 %

Gram neg. 42 %

Miceti 9 %

Virus ?

Neonatal infections in England: the NeonIN surveillance network

2948 epidemie sostenute da 250 diversi microrganismi

590 epidemie neonatali;

64 (10,8%) virali incluse nello studio di cui 44 (68.7%) in NICU;

Ricerca database epidemie dal 1956 al 2012

www.outbreak-database.com; Key-words: newborn + virus

Viral outbreaks in Neonatal Intensive Care Unit: what we don't know

E. Civardi, C. Tzialla, F. Baldanti, L. Strocchio, P. Manzoni, M. Stronati

American Journal of Infection Control, May 2013

Infection types in viral outbreaksn° of outbreaks

(tot=64)% total viraloutbreaks

Gastrointestinal system infection(inclusive hepatitis)

35 54,69

Lower respiratory tract infection (LRTI)other than pneumonia

22 34,38

Pneumonia 10 15,63

Eye, ear, nose, throat, or mouth infection 9 14,06

Systemic infection 8 12,50

Bloodstream infection/sepsis 4 6,25

Central nervous system infection 6 9,38

Skin and soft tissue infection 0 0,00

Unknown location 1 1,56

50.0150.01

E.Civardi, 2013

Distribuzione degli agenti patogeni nelle 64 epidemie neonatali

www.outbreak-database.com

23%17%

9%

6%

E.Civardi, in stampa 2013

Caso indice: identificato nel 50% delle epidemie

Sorgente dell’epidemia: non identificata nel 40.63%

17/64 (26,5%) epidemie richiedevano la chiusura del reparto

48/64 epidemie riportavano la mortalità:

48/669 (7,17%) pazienti decedevano

Ogni epidemia virale ha comportato in media 1 decesso

Viral outbreaks in Neonatal Intensive Care Unit: what we don't know

E. Civardi, C. Tzialla, F. Baldanti, L. Strocchio, P. Manzoni, M. Stronati

American Journal of Infection Control, May 2013

Risultati

INFEZIONE CONGENITA DA CMV

Il Citomegalovirus eIl Citomegalovirus e’’ la piu la piu’’ frequente frequente causa di infezione virale congenita causa di infezione virale congenita

Costituisce la prima causa di ritardo Costituisce la prima causa di ritardo mentale e sorditamentale e sordita’’ neurosensoriale non neurosensoriale non ereditaria dellereditaria dell’’infanziainfanzia

Volume 353

September 29, 2005 Number 13

Donne sottoposte a prevenzioneDonne sottoposte a prevenzione

Donne gravide

(n° 84)

Neonati infetti

Neonati non infetti

37 trattate 6 (16%) 31 (84%)

47 non trattate 19 (40%) 28 (60%)

P = 0.04

Nigro, 2005

““Puntualizzazioni”Puntualizzazioni”P. Duff, 2005

N.S. Silvermann, 2005

L. Carbillon, 2005

M.G. Revello, 2005

N. ENGL J MED 353;26. DECEMBER 29, 2005

«…. We encourage Dr. Revello and her colleagues to conduct confirmatory trials….»

Giovanni Nigro, M. D.Stuart P. Adler, M.D.

N. ENGL J MED 353;26. DECEMBER 29, 2005

Prevenzione della trasmissione materno-fetale del citomegalovirus umano (HCMV) mediante la

somministrazione di immunoglobuline iperimmuni virus specifiche alle donne gravide con infezione

primaria da HCMV

Revello MG, 2013

SINOSSI

Fase clinica: IIB

Disegno dello studio: multicentrico, randomizzato, doppio cieco, farmaco vs placebo

Bracci del trattamento: 2

Popolazione coinvolta nello studio: donne gravide riferite ai centri partecipanti per sospetta infezione da HCMV

Numerosità : 120 donne con infezione primaria (60/braccio) per mostrare una riduzione dal 40 al 16% dell’infezione congenita (potenza 80%, errore di tipo I 5% , 10% attrition)

Revello MG, 2013

FarmacoCytotect® (Biotest Pharma, Germania) contenente 50U/ml IgG anti HCMVDosaggio e modo di somministrazione: 100U (2.0ml)/Kg/mese e.v.

Placebo 0.9% soluzione NaCl Dosaggio e modo di somministrazione: 2.0ml/Kg/mese e.v.

TRATTAMENTO OBIETTIVO PRIMARIO

Il trattamento deve essere somministrato ogni 4 settimane fino a 36 settimane di età gestazionale o positività dell’ amniocentesi

Revello MG, 2013

Obiettivo primario

Determinare l’efficacia di Cytotect® comparando il numero di feti/neonati infetti nati da madri trattate con Cytotect rispetto al numero di neonati infetti nati da madri trattate con placebo.

End point primario raggiunto a:

amniocentesi in 18 feti nascita in 27 neonati

RISULTATI

9 Giugno 2009 : Paziente #1 arruolato

21 Marzo 2011: Paziente #123 arruolato

RISULTATI

30% (18/61)Braccio Cytotect

44% (27/62)Braccio Placebo

P = 0.13

-14% 95% CI (-31.7 to 2.2)

Incidenza complessiva di trasmissione 37% (45/123)

Revello MG, 2013

“Prevenzione dell’ infezione congenita da CMV in seguito a infezione primaria da CMV ”

Studio di fase III randomizzato, aperto, controllato, multicentrico e multinazionale (sponsorizzato da Biotest AG, Dreieich, Germany).

“A randomized trial to prevent congenital cytomegalovirus (CMV)” (NCT01376778, registrato a giugno 2011).

Studio di fase III, randomizzato, doppio cieco, farmaco (CytoGam) vs placebo, multicentrico (sponsorizzato da NICHD, USA).

MAGGIORI CLINICAL TRIALS IN CORSO

VALGANCICLOVIRVALGANCICLOVIR

Profarmaco del ganciclovir, dopo somministrazione Profarmaco del ganciclovir, dopo somministrazione orale, viene idrolisato a ganciclovir a livello orale, viene idrolisato a ganciclovir a livello

intestinale.intestinale.

BIODISPONIBILITA’ PARI AL 61%BIODISPONIBILITA’ PARI AL 61%

Ridotti tempi di degenza Ridotto rischio di infezioni nosocomiali

Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2009) 28: 1465-1470Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2009) 28: 1465-1470

Oral valganciclovir treatment in newborns with syntomatic congenital cytomegalovirus infection

STUDIO:

valutazione della biodisponibilità del valganciclovir per via orale somministrato alla dose di 15 mg/kg ogni 12

ore per 6 settimane a 13 neonati con infezione sintomatica

G. Lombardi, F. Garofoli, P. Villani, M. Tizzoni, M. Angelini, M. Cusato, L. Bollani, A. De Silvestri, M. Regazzi, M. Stronati

CHARACTERISTIC

GESTATIONAL AGE (mean+ DS) weeks: 39,5 + 1,03

SEX (number of subjets):male 7female 6

BIRTH WEIGHT (mean+ DS) g: 3260 + 730

IUGR (number of subjets): 3

VISCERAL INVOLVMENT (number of subjets):petechiae 4thrombocytopenia 4elevated hepatic transaminases 4elevated bilirubin 4hepatomegaly 2

CNS INVOLVEMENT (number of subjets):microcephaly 3abnormal radiographic and/or neuroimaging findings 10

CHORIORETINITIS (number of subjets): 3

HEARING DEFICIT (number of subjets): 8

FarmacocineticaFarmacocinetica

Ctrough(day 6)

C2h

(day 6)Ctrough(day15)

C2h

(day15)Ctrough(day30)

C2h

(day30)

Mean µg/mL 0,57 3,4 0,51 4,4 0,47 3,47

± SD 0,33 1,24 0,39 1,39 0,17 1,06

Median µg/mL 0,58 3,12 0,50 3,72 0,41 3,36

Range µg/mL 0.2-1.25 2.16-6.46 0.21-1.23 2.62-7.3 0.18-0.79 1.5-5.44

N of non detectable 1 (7.69%) 0 (0%) 3 (23.08%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

Range terapeutico predose: 0,2–1 µg/mL

CMV isolation

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

0 10 20 30 40 50

neg

ativ

e sa

mp

les

plasma

urine

Days

ConclusioniConclusioni

Efficacia e stabilità della concentrazione plasmatica del farmaco il cui uso nella formulazione orale evita

prolungati ricoveri ospedalieri con rischio di infezioni nosocomiali.

Limite dello studio: manca il gruppo di controllo, ma i dati sono in linea con i risultati di altri studi.

Degli 8 neonati con sordità neurosensoriale, a 6 e 12 mesi nessuno era peggiorato ed in 2 pazienti è stato

riscontrato un miglioramento. Nessun peggioramento nei 3 pazienti con corioretinite.

Non significativi effetti collaterali.

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID): trial clinico in corso (CASG 112)

Studio multicentrico, prospettico, internazionale, di fase III, randomizzato, in cieco in neonati sintomatici con infezione congenita

da CMV trattati con valganciclovir per 6 sett. vs 6 mesi.

Obiettivi:

valutazione del beneficio sul danno uditivo;valutazione del beneficio sugli esiti neurologici;

valutazione della sicurezza della terapia.

Ultimo aggiornamento 30 gennaio 2013

Fine dello studio prevista per giugno 2014.

E’ corretto trattare un paziente con infezione congenita da CMV che presenta un’ipoacusia

dopo l’età neonatale?

Klin Paediatr 2009 Dec;221(7):448-9.

Oral Valganciclovir treatment in a CMV congenital infected infant with sensorineural hearing loss (SNHL) first detected at 4 months of age.

Hilgedorff A, Daiminger A, Dangel V, Kreuder J, Geidel C, Reiss I, Enders G.

Pediatr Infect Dis J 2011 Dec;30(12):1124-5.

Valganciclovir treatment in a 6-month-old infant with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection and late hearing loss.

Stronati M, Garofoli F, Angelini M, Licari A, Manzoni P, Lombardi G

Trattamento della corioretinite attiva:Ganciclovir intravitreale

Lalezary M ARCH OPHTHALMOL/VOL 130 (NO. 4), APR 2012

Neonato pretermine (EG 35 sett, PN 1180 g)Infezione congenita da CMV sintomatica: microcefalia, calcificazioni endocraniche, estesa retinite in entrambi gli occhi e neurite ottica.

In 4a giornata di vita ganciclovir (600 mcg) intravitreale in entrambi gli occhi: rapido miglioramento.

Il trattamento viene ripetuto successivamente, per la ripresa del processo, per un totale di 12 volte.

A 95 gg di vita remissione della corioretinite ed assenza di complicazioni oculari (cataratta, distacco di retina ecc.) o sistemiche (neutropenia).

Prima Dopo

2012; 54: 86 - 88

Infezione congenita da CMV in nato pretermine (EG 33 sett) sintomatico con coinvolgimento del SNC.

Terapia con ganciclovir ev dal 2° al 13° giorno di vita (sospesa per neutropenia).

Deterioramento clinico progressivo: terapia con ganciclovir/valganciclovir.Carica virale nel sangue persistentemente elevata.Si sospetto di presenza di ceppi di CMV resistenti.

Analisi dei geni di vari ceppi di CMV UL97 e UL54 riscontro di mutazioni del gene UL97 responsabili di resistenza del virus al ganciclovir.

Inizia trattamento con foscarnet senza successo. Decesso del paziente.

Infezione congenita da HSVInfezione congenita da HSV

Le infezioni da Herpes Simplex Virus erano

segnalate nell’antica Grecia e il termine

“HERPES” deriva dal verbo “strisciare,

avanzare lentamente”

L’INFEZIONE NEONATALE DA HSV È UNA

PATOLOGIA GRAVATA DA ALTA MORTALITÀ E

MORBILITÀ

HERPES SIMPLEX VIRUSHERPES SIMPLEX VIRUS(HSV)(HSV)

Incidenza molto variabile :

da 1/3.000 a 1/20.000 nati vivi

in Gran Bretagna: 1/60.000 nati vivi

negli Stati Uniti: 1/3.200 nati vivi

•ConvulsioniConvulsioni•LetargiaLetargia•IrritabilitàIrritabilità•TremoriTremori•DifficoltàDifficoltà alimentarealimentare•TemperaturaTemperatura instabileinstabile•FontanellaFontanella bombatabombata

•ConvulsioniConvulsioni•LetargiaLetargia•IrritabilitàIrritabilità•TremoriTremori•DifficoltàDifficoltà alimentarealimentare•TemperaturaTemperatura instabileinstabile•FontanellaFontanella bombatabombata

HERPES SIMPLEX VIRUS: HERPES SIMPLEX VIRUS: clinicaclinica

MALATTIA DELLA CUTE - OCCHI - BOCCA (SEM)MALATTIA DELLA CUTE - OCCHI - BOCCA (SEM)esordio: 10-12 ggesordio: 10-12 gg25% coinvolgimento SNC asintomatico25% coinvolgimento SNC asintomatico

MALATTIA DELLA CUTE - OCCHI - BOCCA (SEM)MALATTIA DELLA CUTE - OCCHI - BOCCA (SEM)esordio: 10-12 ggesordio: 10-12 gg25% coinvolgimento SNC asintomatico25% coinvolgimento SNC asintomatico

MALATTIA DISSEMINATAMALATTIA DISSEMINATAesordio: 10-12 ggesordio: 10-12 gg60-75% coinvolgimento SNC60-75% coinvolgimento SNC80% lesioni cutanee80% lesioni cutanee

MALATTIA DISSEMINATAMALATTIA DISSEMINATAesordio: 10-12 ggesordio: 10-12 gg60-75% coinvolgimento SNC60-75% coinvolgimento SNC80% lesioni cutanee80% lesioni cutanee

25%25%25%25%

MALATTIA DEL SNC MALATTIA DEL SNC esordio: 16-19 ggesordio: 16-19 gg60-70% lesioni cutanee60-70% lesioni cutanee

MALATTIA DEL SNC MALATTIA DEL SNC esordio: 16-19 ggesordio: 16-19 gg60-70% lesioni cutanee60-70% lesioni cutanee

30%30%30%30%

45%45%45%45%

HERPES SIMPLEX VIRUSHERPES SIMPLEX VIRUSTERAPIATERAPIA

ACICLOVIR60 mg/kg/die in 3 volte e.v.

per 21 giorni nell’encefalite e nell’infezione disseminata;

per 14 giorni in caso di SEM (cute occhi bocca)

ACICLOVIR60 mg/kg/die in 3 volte e.v.

per 21 giorni nell’encefalite e nell’infezione disseminata;

per 14 giorni in caso di SEM (cute occhi bocca)

HERPES SIMPLEX VIRUS HERPES SIMPLEX VIRUS mortalità ad un anno di vita

pre aciclovirpre aciclovir post aciclovirpost aciclovirMalattia disseminataMalattia disseminata 85%85% 29%29%

Encefalite erpeticaEncefalite erpetica 50%50% 4%4%

Kimberlin DW, 2005Kimberlin DW, 2005

pre aciclovirpre aciclovir post aciclovirpost aciclovir

Malattia disseminataMalattia disseminata 50%50% 17%17%

Encefalite erpeticaEncefalite erpetica 67%67% 69%69%

sequele neurologiche a 1 anno di vitasequele neurologiche a 1 anno di vita

TERAPIATERAPIA

Kimberlin (2001): 60 mg/kg/dieKimberlin (2001): 60 mg/kg/dieTiffany (2005): 75 mg/kg/dieTiffany (2005): 75 mg/kg/die

è necessario un dosaggio più alto? è necessario un dosaggio più alto? (90 mg/kg/die) (90 mg/kg/die)

studio pilota: 16 neonati (1990-2003) studio pilota: 16 neonati (1990-2003) studio pilota: 16 neonati (1990-2003) studio pilota: 16 neonati (1990-2003)

aciclovir per osaciclovir per os1340 mg/m1340 mg/m22/dose ogni 12 ore per 2 anni/dose ogni 12 ore per 2 anni

aciclovir per osaciclovir per os1340 mg/m1340 mg/m22/dose ogni 12 ore per 2 anni/dose ogni 12 ore per 2 anni

• 1: ritardo mentale grave• 4: ritardo mentale lieve•11 (69%) con sviluppo neuromotorio e intellettivo normale (vs il 30% segnalato in letteratura)

• 1: ritardo mentale grave• 4: ritardo mentale lieve•11 (69%) con sviluppo neuromotorio e intellettivo normale (vs il 30% segnalato in letteratura)

risultati a 2 anni sui 16 pazienti risultati a 2 anni sui 16 pazienti risultati a 2 anni sui 16 pazienti risultati a 2 anni sui 16 pazienti

Journal of Perinatology 2005 25, 156−161Journal of Perinatology 2005 25, 156−161K F Tiffany, D K Benjamin Jr et alK F Tiffany, D K Benjamin Jr et al..Improved Neurodevelopmental Outcomes following Improved Neurodevelopmental Outcomes following Long-Term High-Dose Oral Acyclovir Therapy in Long-Term High-Dose Oral Acyclovir Therapy in Infants with Central Nervous System and Infants with Central Nervous System and Disseminated Herpes Simplex DiseaseDisseminated Herpes Simplex Disease

Journal of Perinatology 2005 25, 156−161Journal of Perinatology 2005 25, 156−161K F Tiffany, D K Benjamin Jr et alK F Tiffany, D K Benjamin Jr et al..Improved Neurodevelopmental Outcomes following Improved Neurodevelopmental Outcomes following Long-Term High-Dose Oral Acyclovir Therapy in Long-Term High-Dose Oral Acyclovir Therapy in Infants with Central Nervous System and Infants with Central Nervous System and Disseminated Herpes Simplex DiseaseDisseminated Herpes Simplex Disease

Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after neonatal HerpesOral aciclovir suppression and neurodevelopment after neonatal HerpesDW Kimberlin e coll for NIAID-CASG; DW Kimberlin e coll for NIAID-CASG;

The New England Journal of Medicine The New England Journal of Medicine 20112011

Guidance on Management of Asymptomatic Neonates Born to Women Guidance on Management of Asymptomatic Neonates Born to Women With Active Genital Herpes Lesions; With Active Genital Herpes Lesions;

DW Kimberlin e J Baley;DW Kimberlin e J Baley;

Pediatrics FebruaryPediatrics February 2013 2013

Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after neonatal Herpesneonatal Herpes

DW Kimberlin e coll for NIAID-CASG; The New England Journal of Medicine 2011DW Kimberlin e coll for NIAID-CASG; The New England Journal of Medicine 2011

Tipo di studio: 2 Clinical trials paralleli, randomizzati, multicentrici, farmaco vs placebo

Popolazione arruolata (1997-2008): 74 neonati con infezione neonatale da herpes virus di cui 45 con interessamento del SNC; 29 con SEM disease

Disegno dello studio: tutti i neonati vengono trattati per 14-21 giorni con Acyclovir per via parenterale, quindi in entrambi i trials si esegue una randomizzazione 1:1 :

Gruppo 1: terapia soppressiva con Acyclovir per os 300 mg/m2 per 3 vv/die per 6 mesi

Gruppo 2: placebo

Follow-up: 12 mesi

DW Kimberlin e coll for NIAID-CASGDW Kimberlin e coll for NIAID-CASG

Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after neonatal Herpesneonatal Herpes

The New England Journal of Medicine 2011The New England Journal of Medicine 2011

OUTCOME PRIMARIO:

Confrontare lo sviluppo neurologico mediante scale di Bayley a 12 mesi nei 2 gruppi randomizzati di neonati con interessamento del SNC

RISULTATI:• Punteggi alle scale di Bayley significativamente più alti nei neonati del gruppo terapia vs placebo

(88,24 vs 68,12 ; P = 0,046)

• Normale outcome neurologico a 12 mesi nel 69% dei neonati del gruppo terapia vs 33% dei neonati

del gruppo placebo.

• Punteggi medi alle scale di Bayley significativamente più alti quanto più prolungata è

la terapia soppressiva.

DW Kimberlin e coll for NIAID-CASGDW Kimberlin e coll for NIAID-CASG

Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after neonatal Herpesneonatal HerpesThe New England Journal of Medicine 2011The New England Journal of Medicine 2011

OUTCOME SECONDARIO:Valutazione tempo di comparsa di recidive cutanee nei primi 12 mesi nei due gruppi

RISULTATI:

Il tempo di comparsa di recidive cutanee è risultato significativamente più lungo nel gruppo terapia vs placebo ( P = 0,009)

OUTCOME TERZIARIO:Valutazione tossicità Acyclovir

RISULTATI:

•Nessuna differenza statisticamente significativa per quanto riguarda la conta dei neutrofili tra i due gruppi, ma solo un “trend” verso la neutropenia dei trattati vs placebo.

• Nessun neonato ha sviluppato complicanze legate alla neutropenia.

IN CONCLUSIONE IN CONCLUSIONE

Per il trattamento dell’ infezione neonatale da HSV gli autori consigliano:

Terapia standard ev per 14 o 21 giorni se infezione cutanea o sistemica

Terapia soppressiva per os per un minimo di 6 mesi (per alcuni autori almeno 1 anno) per migliorare l’outcome neurologico e ridurre l’incidenza di recidive cutanee.

Bargiela D, Lyall H, Mewasingh LBargiela D, Lyall H, Mewasingh L

Oral aciclovir suppression after neonatal HerpesOral aciclovir suppression after neonatal HerpesThe New England Journal of Medicine 2012The New England Journal of Medicine 2012

(Letter to the Editor)(Letter to the Editor)

Limiti del precedente studio:

Possibile predisposizione genetica alle infezioni da HSV nei bambini con frequenti recidive cutanee.

Bargiela et Coll. consigliano una terapia soppressiva con Acyclovir più prolungata (almeno un anno) e maggior cautela nel discontinuare la terapia (aneddotica segnalazione di alcuni casi di recidive con importanti sequele neurologiche anche dopo 3 anni dalla soppressione virale).

Transmission of yellow fever vaccine virus through breast-feeding

Brazil, 2009.

Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2010

-----------------------------------------------

Case report: Probable transmission of vaccine strain of yellow fever virus

to an infant via breast milk.

Kuhn S, Twele-Montecinos L, MacDonald J, Webster P, Law B.

CMAJ 2011

Il rischio nel neonato di effetti avversi legato all’uso di vaccini con virus vivi attenuati nella nutrice è:

possibile per la rosolia, anche se con effetti lievi teoricamente possibile per parotite, morbillo e varicella possibile e con effetti severi per la febbre gialla

Vaccine 30 (2012) 4921-4926

SENSIBILITA’:percentuale di test positivi in pazienti con la malattia.SPECIFICITA’:percentuale di test negativi in pazienti senza la malattia.VALORE PREDITTIVO POSITIVO:percentuale di pazienti con malattia tra quelli con test positivo.VALORE PREDITTIVO NEGATIVO:percentuale di pazienti senza la malattia tra quelli con test negativo.

Chirico G et al. marzo 2013

Gli indici ad elevata sensibilità e valore predittivo negativo sono da preferire per la diagnosi di infezione neonatale

Caratteristiche dei test diagnostici

L’efficacia del trattamento è strettamente legataL’efficacia del trattamento è strettamente legata alla tempestività dell’intervento!alla tempestività dell’intervento!

Indagini di laboratorio per la Indagini di laboratorio per la diagnosi di infezione neonatalediagnosi di infezione neonatale

• Indagini microbiologiche (diagnosi definitiva e terapia antibiotica mirata)

Esami colturali

• Indagini ematologiche ed indici di flogosi (sospetto e monitoraggio terapia)Conta leucocitaria, rapporto I:T, conta piastrinicaProteine della fase acutaCitochine e recettori

• Diagnosi molecolare (identificazione precoce del patogeno)

Polymerase chain reaction (amplificazione DNA)

Test di Real-time PCR (pannelli)

Polimorfismi genetici (suscettibilità genetica)

Tecnologie-omiche: genomica, trascrittomica, proteomica, metabolomica

Chirico G et al. Marzo 2013

MetabolomicaMetabolomica

Studio del profilo biochimico in termini di metaboliti a basso peso molecolare presenti in cellule, tessuti, organi e fluidi biologici.

I metaboliti possono essere visti come il prodotto finale di aspetti costitutivi dell’organismo (espressione genica, attività proteica) e

fattori ambientali (effetto di: dieta, xenobiotici, farmaci).

Definiscono così il fenotipo biochimico di un sistema biologico nel suo insieme, compreso l'uomo.

Syggelou A et al. Metabolomics in the developing human being.

Pediatr Clin N Am. 2012

Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2013

La METABOLOMICA potrebbe diventare la tecnica “gold standard” per la scoperta e la validazione clinica di nuovi biomarkers.

Biomarker: “Qualunque sostanza, struttura o processo che possa essere misurato nel corpo o i suoi prodotti e che influenzi o

predica l’esito o la comparsa di malattia”

Con la metabolomica si potrebbero identificare dei metaboliti che consentano di discriminare i neonati settici dai non settici

evitando risultati falsi-positivi o falsi-negativi

Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2013

Materiali biologici studiati in metabolomicaMateriali biologici studiati in metabolomicasangue (plasma, siero), urine e liquorsangue (plasma, siero), urine e liquor

L’approccio metabolomicoL’approccio metabolomico

tecniche sperimentali (NMR, MS) + analisi statistica (multivariata)tecniche sperimentali (NMR, MS) + analisi statistica (multivariata)

Applicazioni cliniche della metabolomica in infettivologia neonataleApplicazioni cliniche della metabolomica in infettivologia neonatale

Sepsi, NEC e effetto della terapia antibiotica(studi in modelli animali)

Usata come nuovo approccio per la diagnosi e la classificazione delle malattie, per la ricerca di nuovi biomarkers e per la predizione della

risposta alle terapie,

la METABOLOMICA è stata considerata l’apertura verso un’era di personalizzazione

della medicina

Atzori L et al. J Maternal Fetal and Neonatal Med. 2012

World Health Organization 2011World Health Organization 2011

“…Severe infections represent the main cause of neonatal mortality

accounting for > 1 million neonatal deaths worldwide every year….”

Vi ringrazio Vi ringrazio dell’attenzionedell’attenzione

Surveillance of multidrug-resistant gram-negative Surveillance of multidrug-resistant gram-negative bacilli in NICU: prominent role of cross transmissionbacilli in NICU: prominent role of cross transmission

Mammina, 2007

Neonati

Totali

n° 210

Colonizzati

Bacilli multiresistenti

n° 116

Colonizzati

Batteri sensibili

n° 39

Non colonizzati

n 55

P

Tempo totale di esposizione ad antibiotici (SD)

8 giorni

2,3 giorni 5,5 giorni < 0,01

Surveillance of multidrug-resistent gram-negative Surveillance of multidrug-resistent gram-negative bacilli in NICU: prominent role of cross transmissionbacilli in NICU: prominent role of cross transmission

Mammina, 2007

Neonati

n° 21

Colonizzati

Bacilli multiresistenti

Colonizzati

Batteri sensibili

Non colonizzati

P

Terapia con cefalosporine di III generazione

81%

4,7% 14,3% 0,04

Antibiotici in epoca neonataleAntibiotici in epoca neonatale

Nei paesi industrializzati l’1% dei neonati riceve una terapia antibiotica

Gli antibiotici sono i farmaci più utilizzati in

Terapia Intensiva Neonatale

Prolonged duration of initial empirical antibiotic treatment is associated with increased rates of necrotizing enterocolitis and death

for extremely low birth weight infants

Cotten MC et al Pediatrics 2009;123:58-66

Prolonged duration of initial empirical antibiotic treatment is associated with increased rates of necrotizing enterocolitis and death

for extremely low birth weight infants

Cotten MC et al Pediatrics 2009;123:58-66

Studio retrospettivo di coorte su 4039 ELBW (sopravvissuti > 5 gg) trattati con antibioticoterapia empirica nelle prime 72 ore di vita ed emocoltura negativa

(> 5 gg)(> 5 gg)

CONCLUSIONI

Per ogni giorno in più (durata) di terapia antibiotica empirica, con emocoltura negativa, vi è un aumento del 4% del rischio composito di sviluppare NEC o morte, del 7% per la sola NEC e del 16% per la sola morte

Una prolungata terapia empirica (>5gg), con emocoltura negativa, è significativamente associata ad un rischio composito di NEC o morte e di sola morte

Cotten MC, Pediatrics 2009

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