PRINCIPIO DI PRECAUZIONE

“Cosa c’è che non sia tossico? Tutte le sostanze sono tossiche e nessuna è priva di tossicità. Solo la dose determina se una sostanza non è tossica”.

Paracelso 1493-1541

PRINCIPIO DI PRECAUZIONE

“Quando ci si propone di introdurre nuove sostanze o nuove tecnologie nell’uso quotidiano, bisogna partire dalla presunzione che esse possano avere un effetto nocivo sull’uomo; perciò, prima di commercializzarle e utilizzarle su larga scala, bisogna sottoporle a un’analisi preventiva dei danni e dei benefici che possono procurare alla salute dell’uomo e dell’ambiente in cui l’uomo vive.”

CLASSIFICAZIONE DELLE SOSTANZE CHIMICHE IN ACCORDO CON LA TOSSICITA’ RELATIVA

Categoria LD50 (mg/kg)

Estremamente tossico1,0 o menoMolto tossico 1,0-50,0Moderatamente tossico 50,0-500,0Lievemente tossico 500,0-5000,0Praticamente non tossico 5000,0-15000,0Relativamente innocuo 15000,0 o più

MONITORAGGIO BIOLOGICO EFFETTO AVVERSO

si definisce come un cambiamento nella:

morfologia fisiologia crescita sviluppo o durata della vita

che risulta in una riduzione delle capacità di compenso per stress aggiuntivi o in un incremento nella suscettibilità ad altre influenze di natura ambientale

MONITORAGGIO BIOLOGICO

CONCENTRAZIONE CRITICA: concentrazione media di una sostanza xenobiotica in un

organo nel momento in cui le cellule raggiungono una concentrazione alla quale intervengono in esse modificazioni funzionali sfavorevoli o irreversibili

ORGANO CRITICO: quel particolare organo in cui per primo viene raggiunta

la concentrazione critica sotto specifiche circostanze di esposizione e per una determinata popolazione


TEST DI DOSE (O ESPOSIZIONE)

TEST DI EFFETTO (O RISPOSTA)

TEST DI SUSCETTIBILITÀ

MONITORAGGIO BIOLOGICO VALIDITA’ = SENSIBILITA’ + SPECIFICITA’

SENSIBILITA’: è la proprietà che permette di classificare correttamente tutti i test positivi (pochi falsi negativi):

I+T+/T+

SPECIFICITA’: è la proprietà che permette di classificare correttamente tutti i test negativi (pochi falsi positivi):

I-T-/T-

MONITORAGGIO BIOLOGICOVALORE PREDITTIVO POSITIVO (P+): è la

proprietà che permette ai soggetti con indicatore presente di appartenere al gruppo di esposti; in altre parole, la percentuale di veri positivi nel numero totale di soggetti con indicatore presente (I+T+/I+)

VALORE PREDITTIVO NEGATIVO (P-): è la proprietà che permette ai soggetti con indicatore assente di appartenere al gruppo di esposti; in altre parole, la percentuale di falsi negativi nel numero totale di soggetti con indicatore assente (I-T+/I-)

RISK RATIO (RR):

è la probabilità relativa per i soggetti con indicatore presente, confrontati con quelli con indicatore assente, di appartenere al gruppo di esposti


SUSCETTIBILITA’ E POLIMORFISMI GENETICIetàsessorazza

Suscettibilità: stato di salutestato nutrizionaleterapie concomitantifattori genetici

• geni di suscettibilità• protooncogeni

MECCANISMI MOLECOLARI CHE DEFINISCONO IL POLIMORFISMO GENETICO

assenza del gene che codifica l’enzima perdita o danneggiamento nell’espressione genica a causa di mutazioni nella parte regolatrice del gene montaggio scorretto del pre-mRNA a causa di mutazioni al confine introne-esone mutazioni a livello di aminoacidi non critici con modificazione dell’attività enzimatica mutazioni a livello di aminoacidi critici con inattivazione enzimatica

1. Più enzimi metabolizzanti possono competere tra loro nel metabolismo di un composto, come ad esempio il NAT e il CIP che competono per il metabolismo delle amine aromatiche con una competizione diretta tra enzimi bioattivanti (CIP) e bioinattivanti (NAT)

2. Più enzimi metabolizzanti possono essere coinvolti nel metabolismo di un composto, ma allo stesso stadio metabolico, come ad esempio il NAT (attivo sul composto di origine) e le GST (attive sugli intermedi reattivi)

SUSCETTIBILITA’ E POLIMORFISMI GENETICI

3. Più enzimi metabolizzanti possono essere coinvolti in fasi successive della bioattivazione di una sostanza. Es. il benzo[a]pirene è prima metabolizzato in epossido via CIP, l’epossido è idrolizzato dall’epossido-idrolasi e di nuovo metabolizzato ad epossido via CIP. Infine, l’epossido può essere detossificato dalle GST. Un evento analogo può aver luogo anche con l’aflatossina B1

4. Isoenzimi differenti dello stesso enzima metabolizzante possono essere coinvolti nel metabolismo di un composto, come gli antidepressivi triciclici ove CIP2C19, CIP2D6 e CIP3A4 sono coinvolti; soggetti con deficit di CIP2C19 e CIP2D6 possono andare incontro a severe intossicazioni


Rapporto metabolico (rapporto tra metaboliti formati e composto di partenza)

metabolizzatori lenti

metabolizzatori veloci


N-ACETILTRANSFERASI (NAT)

1. Acetilatori lenti2. Acetilatori veloci



Sono note due proteine enzimaticamente attive: NAT1NAT2

codificate da due geni distinti locati sul cromosoma 8 (metabolizzano numerose amine)



Gli acetilatori veloci sono ad elevato rischio di cancro del colon e a basso rischio di cancro della vescica (e viceversa) dovuto al differente metabolismo delle amine ariliche e delle amine eterocicliche.



Gli acetilatori lenti formano nel fegato una maggiore quantità di metaboliti N-idrossilaminici che possono essere trasportati alla vescica ove il metabolismo a ione nitrenio porta alla formazione di addotti al DNA



Negli acetilatori veloci giocano invece un ruolo le amine eterocicliche, substrati poveri degli enzimi acetilanti epatici, ma N-idrossilate dal cit. P-450. I derivati N-idrossilati possono essere trasformati nel colon in metaboliti cancerogeni O-acetilati.


ISOENZIMI DEL CIT. P-450

Nel metabolismo dei farmaci l’ordine di importanza è la seguente:1. 3A2. 2D63. 2C (9, 10, 18, 19)

Il 3A4 è espresso a livelli significativi nel tratto gastroenterico e ciò può spiegare la ridotta biodisponibilità di alcuni farmaci assunti per via orale.



CIP. 2C19substrato principale: metilfenilidantoina.Metabolizza inoltre l’omeprazolo, il diazepam, l’imipramina (metabolizzati anche dall’isoforma 2D6), il propanololo e l’esobarbital.I metabolizzatori lenti mostrano un’ampia variabilità interetinica.Il gene codificante è locato sul cromosoma 10.


ISOENZIMI DEL CIT. P-450CIP. 2D6

catalizza la biotrasformazione di codeina e morfina.Oltre ai metabolizzatori lenti e veloci, è stato riconosciuto un terzo fenotipo: metabolizzatori ultrarapidi.Metabolizzatori lenti sono il 7% degli europei e dei bianchi americani, ma solo il 2% dei cinesi, dei giapponesi e dei negri americani.Il gene codificante è locato sul cromosoma 22.



CIP. 2E1

Enzima deputato alla biotrasformazione di numerosi composti idrofobici a basso P.M. quali gli aromatici (anilina, benzene), gli alcoli, le aldeidi, i chetoni, i nitrili, gli eteri e gli alifatici (alcani e alcheni).

Il gene codificante è locato sul cromosoma 10.


ISOENZIMI DEL CIT. P-450CIP. 1A

E’ formato da due fenotipi (1A1 e 1A2) deputati al metabolismo di precancerogeni quali gli idrocarburi policiclici aromatici (1A1) e le amine aromatiche (1A2).Il gene 1A1 codifica l’enzima benzo[a]pirene-idrossilasi deputato al metabolismo del benzo[a]pirene, del metilbenzo[a]antracene e del 6-nitrocrisene, ma anche di substrati non cancerogeni come l’etossicumarina.Il gene codificante è locato sul cromosoma 15.



CIP. 2A6

Metabolizza l’aflatossina B1, la nitrosodietilamina, e il 4-(metilnitrosoamino)-1-(3-piridil)-1-butanone. Gioca un ruolo importante nell’idrossilazione della cumarina e nella formazione della cotinina e della nicotina.Il gene codificante è locato sul cromosoma 19.



CIP. 2C9

Enzima chiave nel metabolismo della warfarina, fenitoina, tolbutamide, acido tienilico e di alcuni farmaci non steroidei.

Il gene codificante è locato sul cromosoma 10. La frequenza di metabolizzatori lenti è circa dello 0,2%.


GLUTATIONE S-TRANSFERASI (GST)

Le GST sono composte da 7 isoenzimi di cui 5 citosolici (, , , e k) e due legati alle membrane ( e z).

Gli isoenzimi , e rivestono una particolare importanza a causa del polimorfismo genetico.


GLUTATIONE S-TRANSFERASI (GST)GSTM

Circa il 50% della popolazione caucasica ha un genotipo GSTM1-1 assente con una maggiore probabilità di elevati livelli di addotti del DNA per esposizione a idrocarburi policiclici aromatici.Nei forti fumatori con genotipo M1-1 assente sono stati riscontrati aumenti significativi si SCE nei linfociti.Nel polmone si trovano bassi livelli di M1-1, ma elevati livelli di M3-3, evento che pare significativo nel determinismo del rischio di cancro del polmone.Il gene codificante è locato sul cromosoma 1.



GSTT

Il genotipo T1-1 determina la variabilità interindividuale (coniugatori e non coniugatori) nella coniugazione di composti quali il bromuro di metile, il diclorometano, l’ossido di etilene, il cloruro di metile.

Il gene codificante è locato sul cromosoma 22.



GSTP

L’enzima è codificato da due differenti alleli: 1a e 1b.La frequenza dell’1b è circa del 25% e i portatori di tale allele sono più soggetti al cancro della vescica e del testicolo.Il gene codificante è locato sul cromosoma 11.



subunità P.M. kD cromosoma polimorfismo

alphaA1 25,6 6p12A2 26 6p12A3 ? ?A4 25,7 ?



subunità P.M. kDcromosoma polimorfismo

MuM1 (1a, 1b) 26,7 1p13.3 50% M1*0/*0

variazioni alleliche al codone 173 (M1*A, M*1B)

M2 26 1p13.3M3 26.3 1p13.3 3 delezioni all’introne 6M4 26 1p13.3M5 26 1p13.3




PiP1 (1a, 1b, 23 11q13 4 varianti alleliche: 1c e 1d) P1*A

P1*BP1*CP1*D




ThetaT1 27 22q11.2 parziale delezione in 15:

25% caucasicifino 60% orientali

T2 27 22q11.2 troncamento nella regioneC-terminale; è possibile unpseudogene

ZetaZ1 24,2 14q24.3


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