Primo Corso Regionale SIMFER-SICILIA

“Le patologie della colonna vertebrale”

VILLA POLITI -10-11 Settembre 2009

Siracusa

“La Terapia dell’Osteoporosi”

Prof. Domenico Maugeri

Geriatria – Università di Catania

malattia

terapia

AREA SENZA FRATTURE

P per tendenza < 0.001

Mort

alit

à (

x 1

000 p

ers

one-a

nno)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 1 2 3 4 5+

Numero di fratture vertebrali

45

Arch Intern Med, 1999

Grado di mortalità in base al numero di fratture prevalenti

“ NON EST VIVERE SED VALERE

VITA EST“

OSTEOPOROSI E FRATTURE:Un problema sociale

SI STIMANO OGNI ANNO IN ITALIA 250.000 FRATTURE

DI CUI CIRCA ¼ (62.500) RIGUARDANO L’UOMO

Fratture osteoporotiche:

confronto con altre patologie

184 300750 000

vertebral

250 000 other sites

250 000forearm

250 000hip

0

500

1000

1500

2000

Osteoporotic Fractures

HeartAttack

Stroke BreastCancer

Inc

ide

nza

an

nu

ale

x 1

00

0

1 500 000

513 000

228 000

American Heart Association,1996American Cancer Society,1996

Riggs BL & Melton LJ 3rd, Bone, 1995;17(5 suppl):505S-511S

Nonostante un simile impatto economico, un diverso utilizzo delle risorse di prevenzione

infartoC

osti

dir

ett

i (M

ilio

ni d

i E

uro

)

0

400

450

500

550

600

Fratture femorali Infarto acuto

del miocardio

Sp

ese p

er

tratt

am

en

to

farm

aco

log

ico

(to

t. b

ud

get

15.8

62 M

M€)

0

5%

10%

15%

20%

25%

Osteoporosi Cardiovascolare

Piscitelli,Iolascon,Guida, Osteoporosis International 2007

30%

46 MM€

5.075 MM€

FATTORI DI RISCHIO

Cosa si intende per fattore di rischio ?

Fattori di rischio

Modificabili Parzialmente

modificabili

Non

modificabili

Attività fisica Peso Età

Fumo Menopausa Razza

Consumo di caffè Malattie endocrine Familiarità

Consumo di alcool Mal. reumatologiche Sesso

Apporto proteico Uso di farmaci

Apporto calcico

J Bone Miner Res, 2005; Arch Intern Med, 2005

© 2007 Amgen. All rights reserved. Provided as an educational resource. Do not copy or distribute.

Bone Remodeling

Adapted from Baron R. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 5th ed. 2003;1-8.Raisz LG. J Clin Invest. 2005;115:3318-3325.

Resorption

Reversal

Stromal and bone

lining cells

Osteoid

PreosteoblastsFormation

Mineralization

Activation

Resting

Stromal and bone

lining cells

Osteoclasts

Apoptotic Osteoclasts

Osteoblasts

When bone turnover is increased, bone loss dominates

OSTEOPOROSI

Resistenza = qualità + quantità

FARMACO IDEALE : 1) AUMENTARE BMD 2) BONE QUALITY 3) MENO FRATTURE

4) COSTI CONTENUTI

LA TERAPIA DELL’OSTEOPOROSI

E’ PER SEMPRE ?

CARATTERISTICHE DEL FARMACO

IDEALE PER L’OSTEOPOROSI

• prevenzione delle fratture in tutte le sedi scheletriche

• aumento della massa ossea in tutti i distretti scheletrici

• mantenimento o miglioramento della qualità dell’osso

• rapidità di azione nel prevenire le fratture (gia’ nei primi mesi di

terapia)

• mantenimento dell’efficacia durante gli anni di trattamento

• somministrazione flessibile

• somministrazione pulsatoria o ciclica

• assenza di effetti collaterali ed interazioni con altri farmaci

• associabilità con altri farmaci per l’osteoporosi

• basso costo

° migliorare la qualità della vita

… still confused? ?Terapia Singola?

Terapia Combinata?

Terapia Sequenziale?

Slide 28

*Livelli inadeguati di Vitamina D sono stati definiti come livello sierico 25(OH)D <30 ng/mL.

Disegno dello studio: studio internazionale, cross-sectional, di 2589 donne con osteoporosi da 18 paesi per valutare la distribuzione del siero 25

(OH) D

Tratto da Lips P, et al. J Intern Med. 2006;260:245–254.

Pre

vale

nza

, %

0

10

30

40

60

80

90

Continenti

50

70

20

81.8%

MedioOriente

53.4%

71.4%

AsiaTutti America Latina

63.9%

Australia

60.3%

Europa

57.7%

In uno studio internazionale, cross-sectional, in donne in postmenopausa con

osteoporosi (N=2589)

è stata rilevata una forte prevalenza di livelli inadeguati* di

vitamina D in tutti i continenti

Secondo recenti studi,

UN IV E R S I T À

LA

S A P I E NZA

The importance of the Vitamin D

Ishijima M. et al., ASBMR 2005

0

2

4

6

8

10

<15 ng/ml 15-20 ng/ml >20 ng/ml

Mo

dif

ica

tio

n %

Sp

ine

BM

D

25 (OH) D sierica

+1,4%

+5,7%*

+8,4%*

*p<0,01

The vitamin D is useful to bettering the efficacy of the used drugs

for the treatment of osteoporosis.

Effect of the Vitamin D and Calcium Supplementation on the risk of falls

122 women

Age: 63–99 years

RCS,DB

– Calcium 1200 mg/die

– Calcium 1200 mg/die

+ vitamin D 800 UI/die

Duration 12 weecks

25(OH)D basal seric

average 12 ng/ml

Istitutionalized women

Bischoff HA et al J Bone Miner Res 2003;18:343–351.

Calcium(n=44)

Calcium + vitamin D

(n=45)

Ris

ch

io d

i cad

uta

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

–49%

Fall-Reduction

p=0.01

Bone

antiresorptive

agents

BISFOSFONATI : Alendronato

Risedronato

Ibandronato

Zoledronato

SERMs : Raloxifene

TERAPIA

OGGI

Alendronate

OO

O-

O-

O-

O-

P C P

OH

(CH2)3

NH2

etidronate

O

O-

O-

O-

O-

OP C P

OH

CH3

incadronateH

O

O-

O-

O-

O-

OP C P

NH

neridronate

O

O-

O-

O-

O-

OP C P

OH

(CH2)5

NH2

olpadronate

O

CH3

O

O-

O-

O-

O-

P C P

OH

(CH2)2

N

CH3

pamidronate

O

O-

O-

O-

O-

OP C P

OH

(CH2)2

NH2

RisedronateO- O-

O

OH

O

O- O-

P C P

CH2

N

tiludronateO- O-Cl

O

O- O-

OP C P

S

zoledronate

O

O- O-

O

OH

O- O-

P C P

CH2

N

N

Clodronate

O

O-

O-

O-

O-

OP C P

Cl

Cl

ibandronateO- O-OH

CH3

O

O- O-

OP C P

(CH2)2

NCH3 (CH2)4

Structure of Bisphosphonates

Alendronate

OO

O-

O-

O-

O-

P C P

OH

(CH2)3

NH2

Meccanismo d’azione intracellulare: la differenza

Non aminici(clodronato,

etidronato,

tiludronato)

Aminici

(Alendronato,

risedronato,

ibandronato,

zoledronato)

Impediscono utilizzo ATP Riducono prenilazione

proteine

Apoptosi

Compliance & persistenza (bifosfonati orali)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

50-54 55-64 65-74 75+

classi di età

Compliance Persistenza

Fonte: ns elaborazione su dati riportati in Penning et al (2008) e Siris et al (2006)

Bifosfonati : Profilo di tollerabilità

● Tollerabilità GI

● APR/sindrome simil-influenzale

● Fibrillazione atriale

● Osteonecrosi della mandibola (ONJ)

● Sicurezza renale

APR=Acute Phase Reaction (reazione in fase acuta), GI =gastrointestinale,

ONJ= OsteoNecrosis of the Jaw (osteonecrosi della mandibola)

36

Continuous Increases in Lumbar Spine BMD

with Alendronate 10 mg over 10 Years

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100

2

4

6

8

10

12

14

Year

Mean P

erc

ent

Chan

ge (

±S

E)

ALN 5 mg (n=78)

ALN 10 mg (n=86)

ALN 20 mg/ALN 5 mg/Placebo (n=83)

Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

The mean percent change from baseline to year 10 appears in parentheses following each treatment group.

(9.3%) p<0.001

(13.7%) p<0.001

(9.3%) p<0.001

37

Sustained Increases in Total Hip BMD with

Alendronate 10 mg over 10 Years

ALN 5 mg (n=78)

ALN 10 mg (n=86)

ALN 20 mg/ALN 5 mg/Placebo

(n=83)

Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

The mean percent change from baseline to year 10 appears in parentheses following each treatment group.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

9

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Year

Me

an

Pe

rce

nt

Ch

an

ge

(±S

E)

(2.9%) p<0.05

(6.7%) p<0.001

(3.4%) p<0.001

38

Mean P

erc

ent

Change

Urine NTx BSAP

Bone Turnover Markers

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

Year0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

ALN 10 mg ALN 20 mg/ALN 5 mg/PlaceboALN 5 mg

Year0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

-90

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

NTx = urinary N-telopeptides of type I collagen

BSAP = serum bone-specific alkaline phosphatase

•Reduced turnover to within normal premenopausal range.4,5

39

Height Loss with Alendronate 10 mg in

Years 6–10 Was Similar to Alendronate in

Years 1–3*

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

Placebo

(n=397)

All ALN

(n=597)

ALN/20/5/PBO

(n=65)

ALN 5 mg

(n=57)

ALN 10 mg

(n=73)

Years 1–3 Years 6–10

Heig

ht Loss

(mm

/ye

ar)

*Years 1–3 included all alendronate-treated

womenAdapted from Bone HG et al N Engl J Med

2004;350:1189–1199

40

Wo

me

n w

ith

Fra

ctu

re

pe

r 1

00

Pa

tie

nt-

Yea

rs

0

1

2

3

4

5

Placebo

(n=397)

All ALN

(n=597)

Estimated Placebo

ALN

20/5/PBO

(n=83)

ALN 5 mg

(n=78)

ALN 10 mg(n=86

)

Years 1–3 Years 6–10

Nonvertebral Fracture Reduction

Sustained through 10 Years

Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:1189–1199.

La vitamina D è assorbita con le stesse modalità dei

lipidi, digeriti e assorbiti anche a digiuno.

Alendronato con vitamina D

•Vitamina D non assorbita a digiuno?

•Poco assorbiti insieme?

Because vitamin D is not a charged molecule,

it can be combined with alendronic acid…

The bioavailability of each compound in the

combination pill is similar to that of the

compounds taken individually.

Epstein S, Drugs Aging, 23:617-25; 2006.

Lips PT, Curr Med Res Opin, 22:1745-55; 2006.

0

2

4

6

8

10

12

14

% p

atient

s with inc

ident

fx

Control (Calcium + Vitamin D3)

Risedronate + Ca+VitD3

≥1 vert fx

62%P=0.001

NNT=19

N=2457

≥2 vert fx

68%P=0.001

NNT=13

N=1609

60%P=0.028

NNT=13

N=158

Over 80s

81%P<0.001

NNT=10

N=1392

Watts, JCEM 2003 Boonen JAGS 2004 Wallach CTI 2000 Ringe, ASBMR 2004

Male OPLow FN BMD

62%P=0.001

NNT=14

N=941

70%P<0.01

NNT= 9

GIO

N=518

Risedronato: completa efficacia su diverse tipologie di pazienti

Riduzione rischio di nuove fratture vertebrali morfometriche – dati a 1 anno

60%p = 0.003

NNT =28

0

1

2

3

6

5

4

Risedronato

Mesi di terapia

Pe

rce

ntu

ale

(%

) d

i p

azie

nti fra

ttu

rati

Controllo

(Ca+Vit D)

0 12 24 36

Efficacia di Risedronato sulle fratture femorali

n= 9331

McClung et al., New England Journal Medicine 2001; 344(5): 333-340

Pazienti con frattura vertebrale prevalente (rif. Nota 79*)

*Nota 79 G.U. N°259 del 4-11-2004

Unico studio effettuato: fratture di femore obiettivo primario (232 fratture studiate)

Studio HIP

Conservazione della microarchitettura ossea

Basale 3 anni

VERT-NA Studio – Risedronato

Donne Post-menopausali

Scanco Medical uCT Scanner Scanco Medical uCT Scanner

Borah et al. Bone 2004

Risedronato: trattamento a lungo

termine e sicurezza sull’osso Donne post-menopausa

• Metodica per la valutazione del rimodellamento osseo

• Basata sulla quantità di tetraciclina incorporata all’interno di osso neoformato

• Doppie marcature indicano formazione ossea in corso escludendo il Frozen Bone

Trabecola

Midollo

Doppie marcature di tetraciclina (14 giorni)

Eriksen E. J Bone Miner Res 2001

Sezione ossea da pazienti in trattamento con Risedronato per 5 anni

ibandronato 150 mg una volta al mese ha dimostrato percentuali

sovrapponiibili di fratture non vertebrali e dell'anca e una maggiore

riduzione statisticamente significativo di fratture vertebrali rispetto ai

bifosfonati somministrati settimanalmente. (studio VIBE4)

Dosi più elevate di ibandronato hanno evidenziato una riduzione

significativa delle fratture non vertebrali su una popolazione più ampia

nelle metanalisi dei principali studi registrativi (2,3)

3

4

*Sottogruppo a posteriori ad alto rischio con T-score della BMD del collo del femore < -3. Non avendo una potenza

sufficiente per le fratture non vertebrali, lo studio BONE non ha dimostrato una riduzione di tali fratture nella popolazione

complessiva.

ibandronato alla dose di 2,5 mg ha una RRR del 62% di fratture

vertebrali rispetto al placebo

(studio BONE1)

1

'ibandronato alla dose di 2,5 mg ha una RRR del 69% di fratture

non vertebrali rispetto al placebo nelle pazienti a più alto rischio*

(studio BONE1)

2Studi

clinici

prospettici

Metanalisi

di studi

clinici

Studi

osservazionali

Ibandronato: efficacia antifratturativa

ibandronato riduce significativamente il

rischio di fratture vertebrali a 3 anni

RRR = riduzione del rischio relativo; IC= intervallo di confidenza

Studio BONE: ITT (intent-to-treat) a 3 anni

Rischio relativo = 0,38 (IC al 95%: 0,25-0,57) per 2,5 mg al giorno vs placebo a

3 anni

Chesnut CH, et al. J Bone Miner Res 2004;19:1241–9

Incid

en

za d

ell

e f

ratt

ure

(%)

10

8

6

4

2

0Placebo Ibandronato

2,5 mg

al giorno

62% RRR (IC al

95%: 41–75

p=0,0001 vs

placebo)

n=975 n=977

ibandronato riduce significativamente il rischio di

fratture vertebrali nelle donne più giovani (<65

anni; n=507)

- Analisi ITT di un sottogruppo definito a posteriori dello studio BONE: donne con meno di 65 anni

e T-score medio della colonna lombare all'ingresso < -2,0

-Simonelli,et al. ISCD, 2006. P171 ;

Incid

en

za d

elle f

ratt

ure

(%

)

0

2

4

6

8

10

12

14

Ibandronato

2,5 mg al giorno

92%

RRR

P=0,0007

Placebo

L'efficacia di ibandronato nei confronti delle

fratture vertebrali permane nel tempo

100

80

60

40

20

0

RR

R d

i fr

att

ura

vert

eb

rale

(%

)

62%61%58%

Studio BONE: 2,5 mg al giorno vs placebo

Adattato da Chesnut CH, et al. J Bone Miner Res 2004;19:1241–9

1 3

P<0,001

Anni

P=0,0561

58%RRR

p=0,0561

62%RRR

p<0,001

2

61%RRR

p=0,0006

ibandronato ha ridotto significativamente il rischio

di fratture non vertebrali a 2 anni nella popolazione

complessiva

*Comprende le posologie commercializzate di 150 mg per os una volta al mese (ACE 10,8 mg) e di 3

mg e.v. ogni 3 mesi (ACE 12 mg), oltre alla posologia non registrata di 2 mg e.v. ogni 2 mesi (ACE 12

mg)

Tasso di fratture in base all'analisi di Kaplan-Meier; RRR in base alla regressione di Cox corretta per le caratteristiche

all'ingresso

Cranney A, et al. Osteoporosis Int. 2008, DOI 10.1007/s00198-008-0653-8

Dosaggi superiori

38% RRR

P=0,0375

Tasso

dell

e f

ratt

ure

no

n

vert

eb

rali

a 2

an

ni (%

)

4,8 3,1

6

4

2

0

Dosaggio giornaliero(ACE 5,5 mg) (ACE ≥ 10,8 mg)*

ibandronato conserva la struttura ossea…

Placebo

Chesnut CH, et al. J Bone Miner Res 2004;19:1241–9

…e la qualità delle ossa

Analisi istologica

qualitativa delle biopsie

ossee

Ibandronato

Treatment of Osteoporosis

a year .

One injection ofZoledronic Acid

Health Outcomes and Reduced Incidence With Zoledronic Acid Once Yearly Pivotal Fracture Trial

53

The NEW ENGLANDJOURNAL of MEDICINEESTABLISHED 1812 MAY 3, 2007 VOL. 356 NO. 18

Once-Yearly Zoledronic Acid for Treatment

of Postmenopausal OsteoporosisDennis M. Black, Ph.D., Pierre D. Delmas, M.D., Ph.D., Richard Eastell, M.D., Ian R. Reid, M.D.,

Steven Boonen, M.D., Ph.D., Jane A. Cauley, Dr.P.H., Felicia Cosman, M.D., Péter Lakatos, M.D., Ph.D.,

Ping Chung Leung, M.D., Zulema Man, M.D., Carlos Mautalen, M.D., Peter Mesenbrink, Ph.D., Huilin Hu, Ph.D.,

John Caminis, M.D., Karen Tong, B.S., Theresa Rosario-Jansen, Ph.D., Joel Krasnow, M.D., Trisha F. Hue, M.P.H.,

Deborah Sellmeyer, M.D., Erik Fink Eriksen, M.D., D.M.Sc., and Steven R. Cummings, M.D.,

for the HORIZON Pivotal Fracture Trial

Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.

HORIZON Pivotal Fracture Trial: Overview and Study Design

Objective: To evaluate the potential of once yearly Reclast to decrease fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis

3-year, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial

7736 women from 239 clinical centers in 27 countries

54

*All patients received calcium 1000–1500 mg/d and vitamin D 400–1200 IU/d and follow-up telephone calls every 3 months.

Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.

lastvisit

2nddose

1stdose

3rddose

Follow-up visit

Screening

Randomization

Ca & Vit D*+

Aclasta

Placebo+

Ca & Vit D*

Year1

Year2

Year3

Zoledronic Acid Reduced Cumulative 3-Year Risk of Clinical Fractures (Hip, Clinical Vertebral, Non-vertebral)

55

Values above bars are 3-year cumulative event rates based on Kaplan-Meier estimates. *P = 0.0024; †P < 0.0001; ‡P = 0.0002; relative risk reduction vs placebo §Hip fracture was not excluded from analysis of non-vertebral fracture.

Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.

41%*(17%, 58%)

77%†(63%, 86%)

25%‡(13%, 36%)

Clinical Vertebral Fracture

HipFracture

Non-vertebral Fracture§

1.4%(52/3875) 0.5%

(19/3875)

2.5%(88/3861)

2.6%(84/3861)

8.0%(292/3875)

10.7%(388/3861)

Cu

mu

lati

ve I

ncid

en

ce (

%) o

f N

ew

C

lin

ical

Fractu

res O

ver 3

Years

0

10

5

15

ZOL 5 mg Placebo

CT Assessment of Bone Architecture Shows Preservation of Trabecular Structure with Zoledronic Acid

56

ZOL 5 mg

Placebo

Recker R, et al. Presented at: 34th European Symposium on Calcified Tissues; May 5-9, 2007;Copenhagen, Denmark. Abstract PO21-M.

Thick SliceWhole Biopsy Thin Slice

Maxillofacial Events Adjudication Process and ONJ Findings in HORIZON-PFT

57

ZOL = 3876 PBO = 3867

ZOL = 3248 PBO = 3269

N = 7765

n = 2

n = 7714Spontaneous ONJ

reports (n = 0)

n = 268

ZOL = 1 PBO = 1

DATA UNBLINDING

Did not receive allocated

interventionZOL (n = 13)PBO (n = 9)

No. receivingintervention

No. completingfollow-up

No. in final safety population

No. patientsrandomized

No. of possible maxillofacial event cases identified using MedDRA terms

No. of ONJ cases meeting adjudication committee criteria

Final results

MedDRA® = Medical Dictionary for Regulatory Activities; ONJ = osteonecrosis of the jawGrbic J, et al. J Am Dent Assoc. 2007 (in press)

Dual

Action

Bone

Agents

RANELATO DI STRONZIO

TERAPIA

OGGI

Ranelato di Stronzio: Innovazione Terapeutica nell'Osteoporosi

D.A.B.A.: Dual Action Bone Agents

PJ Marie et al. Calcif Tissue Int. 2001;69:121-129.

Ranelato di Stronzio: efficacia antifrattura indipendentemente dall’età

Incidenza di fratture (%) (dopo 3 anni)

0

15

30

45

< 70 70-80 80 RR=0.63 CI(0.46-0.85) RR=0.68 CI(0.50-0.92)RR=0.58 CI(0.48-0.68)

ETA’ (anni)

***

** *

RR: -37%

RR: -42%

RR: -32%

*P=0.013

** P=0.003

***P<0.001

Stronzio

Placebo

Roux C et al J Bone Min Res. 2006

Riduzione di fratture vertebrali

Effetto del Ranelato di Stronziosul rischio di fratture all’anca

Dopo 3 anni

Reginster JY et al: TROPOS J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2816-2822

Mate

riale

str

ett

am

ente

confidenzi

ale

da n

on u

tiliz

zare

senza

pre

via

auto

rizz

azi

one d

ell’

I.F.B

. Str

oder

Ranelato Sr

Effetto del Ranelato di Stronzio sul mal di schiena

0 – 1 anno

Placebo

Stronzio2g/giorno

* P=0.03

Marquis P et al. Osteoporos Int. 2005;16(suppl3):S54;P223.

Pazienti (%)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

+ 29%

*

Pazienti SENZA mal di schiena

Mate

riale

str

ett

am

ente

confidenzi

ale

da n

on u

tiliz

zare

senza

pre

via

auto

rizz

azi

one d

ell’

I.F.B

. Str

oder

Bone forming

agents

PTH

TERAPIA

OGGI

1 10

20

30

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His AsnLeu

GlyLysHisLeuAsnSerMetGluArgValGlu

Trp

LeuArg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe

50

40

6070

80

-COOH

H2N-

Ormone paratiroideo umano 1-34 and 1-84

Proc Natl Acad Sci USA 1974;71:384-388

*P <0.001 vs. placeboRR = rischio relativo vs. placebo

Fracture Prevention TrialEffetto di Teriparatide sul rischio di

nuove fratture vertebrali

Adapted from Neer et al. N Engl J Med 2001

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Placebo(64 / 448)

TPTD20(22 / 444)

TPTD40(19 / 434)

RR 65%* RR 69%*

% d

i don

ne c

on

>1 f

ratt

ura

vert

ebra

le

Patient 1124

Basale Follow-up

Donna, 65 anniDurata del trattamento: 637 giorni (circa 21 mesi)

Effetto di Teriparatide 20µg

Jiang et al. ASBMR 2002

67%

82% 82%75%

33%

18% 18%25%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Responders 67% 82% 82% 75%

NR 33% 18% 18% 25%

Alendronato Risedronato Raloxifrene Mix(*)

Distribuzione Responder/Non

Responder Distribuzione delle terapia AR NON associate a Calcio + Vit.D

(*) Con Mix si intende

l'assunzione

di almeno

2 diverse terapie

antiriassorbitive

pregresse

ICARO, Poster SIR 2004

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI CATANIA

FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA

DIPARTIMENTO DI SCIENZE DELLA SENESCENZA, UROLOGICHE E NEUROUROLOGICHE*U.O.C. di Geriatria Ospedale Cannizzaro di Catania,** Geriatria di Canosa (Ba), ***Geriatria di Patti (Me)

Qualità della vita durante il trattamento con Terirapatide nell’osteoporosi senile severa

*M.Rizzotto, **M.Calitro, ***E.Russo, *B.Castiglia, *S.Grasso , *G.D’urbino ,

*S.Manuele, *S.Strano S, *F.Lo Giudice , *C.Mamazza, *D.Maugeri

Firenze 28/11/2007 - 2/12/2007

Terapia

Pregressa

T-Score e

BMD al

basale

T-Score e

BMD

a 12 mesi

T-Score e

BMD

a 18 mesi

T-Score e

BMD a

24 mesi

Consumo dei

FANS e

Scores

Qualeffo a

0,6,12,18,24

mesi

Alendronato

70 pazienti

Risedronato

42 pazienti

Raloxifene

29 pazienti

(L1-L4)

-3,15±0,39

593±58mg/cm2

Femore in toto

-2,.50±0,28

600±62mg/cm2

(L1-L4)

-2,90±0,15

(var.% = - 7,9)

647±54mg/cm2

(var.% +8,4)

Femore in toto

-2,40±0,44

(var.% = -4)

625±54mg/cm2

(var.% = +4,2)

(L1-L4)

-2,80±0,22

(var.% = -11,1)

659±54mg/cm2

(var.% = +11,1)

Femore in toto

-2,32±0,62

(var.% = -7,2)

645±62mg/cm2

(var.% = +7,5)

(L1-L4)

-2,76±0,20

(var.% = -12,4)

665±52mg/cm2

(var.% = +12,1)

Femore in toto

-2,22±0,56

(var.% = -11,2)

668±58mg/cm2

(var.% = +11,3)

Consumo FANS

131/141 =93%

50/141 = 35%

40/141 = 28%

30/141 = 21%

32/141 = 23%

SCORES Qualeffo

547±70

400±66

353±76

304±68

320±54

Tabella riassuntiva delle modificazioni dei paramentri

studiati durante i 24 mesi dello studio

Conclusioni

Le considerazioni finali che ci sentiamo di poter fare sono:

Durante la terapia con Teriparatide, ( primi 18 mesi) aumenta

significativamente la BMD, con un incremento maggiore a carico della

colonna rispetto al femore.

Durante i 24 mesi si sono avuti solo 5/141 nuove fratture (3V e 2F) Con una

protezione del 96,5%.

Il consumo dei FANS si è ridotto in modo significativo sin dal sesto mese di

trattamento (-58%)

La qualità della vita, valutata col Qualeffo è migliorata in modo

considerevole.

Sei mesi dopo la sospensione del Teriparatide, si è registrato un ulteriore

lieve incremento della BMD a livello della colonna (+1%) mentre si è

avuto ancora un ulteriore incremento a carico del femore (+3,8%).

Sei mesi dopo la sospensione del Teriparatide il consumo dei FANS è

rimasto pressocchè immutato , mentre la qualità della vita

è leggermente peggiorata.

Which therapy after 18 months of treatment with teriparatide in severe

senile osteoporosis?

Maugeri D., Taverna G.D., Mamazza G., Fiore V.,Zuccaro C.,Santangelo A.

Department of Senescent, Urological and Neurourological Sciences, University of Catania

Severe osteoporosis is a form of osteoporosis that seems not to be responding to antiresorptives

therapy. In fact, we have 10-25% of old aged patients defined “non responders” as they don’t have any

increase of BMD and moreover they continue to have new fracture at both vertebral and non vertebral site.

In a previous publication by our working group, we observed that teriparatide administration for 18

months in postmenopausal osteoporotic patients was efficient in either increase new bone mass (+10%) or

reduce new fractures risk (-96%). Teriparatide was efficient also in improving quality of life (+50%).

At the end of these 18 months, we followed up patients every 6 months, monitoring BMD, fracture risk

and quality of life. About 30% of patients (n=45) remained on Calcium + Vitamin D and followed up. After 1

year over the 18 months, we observed a gradual deterioration of quality of life while BMD reached a plateau

with a trend towards a decrease of bone mineral density at both sites, vertebral and hip. So we decided to

divide these 45 patients (all females , mean age 78±6) into 3 groups (A,B and C) of the same

numerousness. We started a therapy with alendronate ( 70 mg/weekly) for group A, with Risedronate (35

mg/weekly) for group B and Strontium Ranelate (2g/die) for group C. We analyzed the effect of therapies

after 6 months and after 1 year performing 1) a lumbar BMD 2) a hip BMD 3) administration of QUALEFFO

with the 41 items questionnaire to evaluate the quality of life.

Bmd

mg/cm2

760

740

720

700

680

660

640

620

600

0 6 12 0 6 12 0 6 12

MESI DI TERAPIA

Modificazioni della BMD vertebrale (L1-L4) durante i 12 mesi di trattamento

Con Alendronato (A), Risedronato (B), Ranelato di Stronzio (C)

+1,2%+3.1% +2,2%

+3.6%+8%

+9.6%

Alendronato

Risedronato

Ranelato di

Stronzio

Bmd

mg/cm2

780

760

740

720

700

680

660

640

620

600

0 6 12 0 6 12 0 6 12

MESI DI TERAPIA

Modificazioni della BMD femorale durante i 12 mesi di trattamento

Con Alendronato (A), Risedronato (B), Ranelato di Stronzio (C)

Alendronato

Risedronato

Ranelato di

Stronzio

+0.3% +1.4%+0.8% +2.5%

+3% +6.9%

160

140

120

100

80

60

40

0 6 12 0 6 12 0 6 12

MESI DI TERAPIA

Modificazioni dello Score del Qualeffo (41 items) durante i 12 mesi di

trattamento

Con Alendronato (A), Risedronato (B), Ranelato di Stronzio (C)

-18%

Alendronato

Risedronato

Ranelato di

Stronzio

+-4% +1% -3% -6.6%

-34%

CONSIDERAZIONI :

1) 141 pazienti con OSS, trattati 18 mesi con TERIPARATIDE, hanno avuto

solo 5 fratture durante il trattamento (3V e 2F) protezione = 96,5%

2) 96 per altri 24 mesi hanno assunto e continuano ad assumere solo Ca+D

e non hanno avuto fratture (protezione 100%)

3) 45 pazienti trattati per 12 mesi hanno assunto solo Ca+D e per 12 mesi o

Al o Ris o Sr hanno avuto 3 fratture V (protezione 93%)

CONCLUSIONE FINALE :

In 141 pazienti, trattati tutti 18 mesi con PTH, seguiti per altri 24 mesi, 96 dei quali

hanno assunto solo Ca+D e 45 anche o Al o Ris o Sr, nei 42 mesi complessivi

di trattamento si sono verificati soltanto 8 fratture (6V e 2F), come a dire si è

avuta una protezione complessiva sulle nuove fratture del 94,33%

In termini di farmaco economia una spesa di 8,46 euro/die ( PTH +Ca+D+Al+Ris+Sr)

per 42 mesi nei 141 pazienti affetti da OSS , ha ridotto di oltre il 94%,

l’insorgenza di nuove fratture, mentre ad oggi la protezione media con tutte le

terapie usate ( da 1 a 2 euro/die) a 3 anni oscilla intorno al 40-50%.

ODANACATIB: 5 mg/die/per os

DENOSUMAB: 60 mg/6 mesi/sottocute

ODANACATIB

N-(1-cyanocyclopropyl)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2-trifluoro-1-[4'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]ethyl}-

L-leucinamide

Inibitore della Katepsina-K, che è una proteasi coinvolta nel riassorbimento osseo

C25 H27 F4 N3 O3 S

CATEPSINA K

DENSSO

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Osteoblast

Activated

Osteoclast

TNF-

PTH

IL-1

PTHrP

Glucocorticoids

Vitamin DPGE2

IL-11

RANKL

RANK

Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

Hofbauer LC, Schoppet M. JAMA. 2004;292:490-495.

Many Factors Stimulate Osteoblast Expression of RANK Ligand

IL-6

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Pre-Fusion OsteoclastCFU-M

Multinucleated

Osteoclast

CFU-M = colony forming unit macrophage

DENOSUMAB

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RANK Ligand is an Essential Mediator of Osteoclast Formation, Function, and Survival

Osteoblasts

Activated

Osteoclast

CFU-M Pre-Fusion

Osteoclast

Multinucleated

Osteoclast

Hormones

Growth factors

Cytokines

RANKL

RANK

Bone Formation

Bone ResorptionAdapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

In the presence of M-CSF

CFU-M=colony forming unit macrophageM-CSF=macrophage colony stimulating factor

Provided as an educational resource. Do not copy or distribute.© 2007 Amgen. All rights reserved.

DENOSUMAB

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Osteoprotegerin (OPG) is a Decoy Receptor that Prevents RANK Ligand Binding to RANK and Inhibits Osteoclast Formation, Function, and Survival

Hormones

Growth factors

Cytokines

RANKL

RANK

OPG

Bone Formation

Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

Bone Resorption

Inhibited

Osteoclast Formation, Function,

and Survival Inhibited

CFU-M Pre-Fusion

Osteoclast

In the presence of M-CSF

CFU-M=colony forming unit macrophageM-CSF=macrophage colony stimulating factor

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Osteoblasts

DENOSUMAB

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Proposed Mechanism of Action for Denosumab

RANKL

RANK

OPG

Denosumab

Bone Formation

Hormones

Growth factors

Cytokines

Bone Resorption

Inhibited

CFU-M Pre-Fusion

Osteoclast

In the presence of M-CSF

CFU-M=colony forming unit macrophageM-CSF=macrophage colony stimulating factor

Osteoblasts

Formation

Inhibited

Function and Survival

Inhibited

Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

WNT SIGNALING PATHWAY

The following is a list of

human genes that

encode WNT signaling

proteins:

WNT1

WNT2, WNT2B

WNT3, WNT3A

WNT4

WNT5A, WNT5B

WNT6

WNT7A, WNT7B

, WNT8B

WNT9A,

WNT10B, WNT11

WNT16

NON MOLLARE L’OSSO

OGGI

DOMANI

The life is short

The art is long

The experience is misleading

The judgement is hard

LA CONSAPEVOLEZZA CHE C’E’ SEMPRE UNA VIA D’USCITA AIUTA.

PAZIENTE

MALATTIA

MEDICO

SENECTUS IPSA VITA

NON EST VIVERE SE VALERE VITA EST

LORENZO

EMMA

GRAZIE PER L’ATTENZIONE