N. 62 - 2011 ATTUALITÀ IN SENOLOGIA 65

F. O . N . C a M .

Preservazione della fertilità in donne affette da carcinoma della mammella

MANO1 - PECCATORI2 - AMUNNI3 - DELMASTRO4 - DOLFIN5 DONADIO6 - FABBRI7 - NOCI8 - REVELLI9 - SIMONCINI10 TERRIBILE11 - VANDONE12 - CATALIOTTI13

1 Dipartimento Scienze Biomediche e Oncologia Umana, Università di Torino S.C.Epidemiologia dei Tumori 2 CPO Piemonte, Azienda Ospedaliero Universita-ria San Giovanni Battista di Torino. 2 Dipartimento di Medicina, Divisione di Emato-Oncologia Clinica, Istituto Euro-peo di Oncologia, Milano.3 SOD Oncologia Medica Ginecologica, Azienda Ospedaliero Universitaria Ca-reggi, Firenze.4 S.S. Sviluppo Terapie Innovative, Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genova.5 Ospedale di Ivrea e Cuorgnè, A.S.L TO4.6 S.S.C.V.D. Oncologia Medica Senologica Breast Unit, Azienda Ospedaliero Universitaria San Giovanni Battista di Torino.7 U.O.  di Ginecologia e Fisiopatologia della Riproduzione Umana Policlinico S.Orsola-Malpighi, Università di Bologna.8 Dip. di Scienze per la Salute della Donna e del Bambino, Università di Firenze Centro di Fisiopatologia della Riproduzione Umana, Azienda Ospedaliero Uni-versitaria Careggi, Firenze.9 SSD Fisiopatologia della Riproduzione e PMA ASO OIRM-S. Anna, Torino Di-partimento Discipline Ginecologiche e Ostetriche, Università di Torino.10 Breast Unit del Dipartimento ad Attività Integrata Oncologia della Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi, Firenze.11 Responsabile U.O.S. Terapie Integrate dei Tumori del Seno Policlinico Univer-sitario “A. Gemelli” Roma.12 S.S.C.V.D. Oncologia Medica Senologica Breast Unit, Azienda Ospedaliero Universitaria San Giovanni Battista di Torino.13 Dipartimento di Oncologia, Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi, Firenze.

Il numero di donne che si ammalano di tumore della mammella e che desiderano ancora prole è relativamente

alto ed in aumento, soprattutto in considerazione, da punto di vista sociale, si è osservato un aumento dell’età alla prima gravidanza. Una gravidanza successiva non rappresenta un rischio nè per il feto né, in senso prognostico negativo, per la madre; dun-que sembra importare preservare la fertilità nelle donne che lo desiderino.A questo scopo un gruppo di esperti ha sentito la necessità di incontrarsi per redarre un documento che contenesse istru-zioni ed indicazioni relative alla preservazione della fertilità.Da questo gruppo di lavoro è sono emerse le raccomanda-zioni per coloro che trattano la patologia mammaria nelle giovani donne in età fertile.

Raccomandazioni A tutte le donne con diagnosi di neoplasia maligna del-la mammella e di età inferiore a 38 anni deve essere data la possibilità, al momento della diagnosi, di effettuare un counseling riproduttivo presso un centro specializzato per la fertilità che sia in collaborazione con una Unità diagnostico-terapeutica di Senologia.Se la donna, adeguatamente informata, desidera preservare la fertilità per una futura gravidanza deve essere attivato su-bito il percorso individuato e integrato con il trattamento per la neoplasia.

Indicatore il 95% delle donne di età inferiore a 35 anni deve avere avuto la possibilità di effettuare un counseling per la preser-vazione della fertilità.

IntroduzioneIl carcinoma mammario rappresenta il tumore più frequen-temente diagnosticato nelle donne di età inferiore a 40 anni. Su 37.950 nuovi casi di tumore mammario registrati in Ita-lia ogni anno, circa il 4.7% (pari a 1.800 casi) si verifica in donne di età inferiore a 40 anni.Un importante problema che si pone in questo gruppo di giovani pazienti è la potenziale perdita della fertilità come conseguenza dei trattamenti antitumorali. Tale problema è di maggiore rilevanza rispetto al passato a causa dello spo-stamento in avanti dell’età alla prima gravidanza: in Italia la percentuale di gravidanze in donne oltre i 35 anni è passata dal 12% nel 1990 al 16% nel 1996 ed è stato stimato che sarà pari al 25% nel 2025. Studi recenti indicano che il problema della fertilità non sempre viene trattato in maniera adeguata: circa la metà delle donne con pregressa diagnosi di tumore, infatti, non ha memoria di una discussione circa la fertilità al momento della decisione del tipo di trattamento da effettuare.D’altra parte l’aumentato tasso di sopravvivenza delle pa-

66 ATTUALITÀ IN SENOLOGIA 2011 - N. 62

F. O . N . C a M .

zienti con carcinoma della mammella rende i temi della pre-servazione della fertilità e della gravidanza dopo neoplasia mammaria di grande interesse ed attualità. Il medico che si occupa di giovani pazienti con tumore mammario non può più prescindere da un ascolto attento delle istanze e deve saper gestire problematiche anche apparentemente lontane dalla sua formazione professionale.In questa ottica, la gestione multidisciplinare di un counse-ling riproduttivo diventa terreno di crescita culturale di cia-scuno, senza dimenticare che l’oggetto di discussione è assai delicato sia per i temi affrontati che per i risultati ancora sperimentali ed incerti. La presa in carico della giovane don-na con patologia oncologica deve garantire la possibilità di individuare Rapidamente un percorso stabilito che la aiuti a valutare le diverse opzioni di preservazione della fertilità in modo da poter pianificare adeguatamente i tempi rispetto all’inizio di un trattamento oncologico medico, sia adiuvante che neo-adiuvante.

Effetto dei trattamenti oncologici medici sulla fertilitàIl trattamento medico del carcinoma mammario può com-portare l’utilizzo di chemioterapia, ormonoterapia o en-trambi i trattamenti in sequenza.La chemioterapia può portare ad amenorrea temporanea oppure alla riduzione della riserva ovarica con menopausa precoce prima dei 40 anni: l’entità del danno iatrogeno di-pende dal tipo di farmaco utilizzato, dalla sua dose cumula-tiva e dall’età della paziente al momento dell’avvio del trat-tamento. Il maggior rischio di infertilità si associa all’utilizzo di chemioterapici alchilanti, in particolare l’uso della Ciclo-fosfamide, agente che comporta danno diretto sui follicoli primordiali.L’ormonoterapia adiuvante non ha effetto dannoso diretto sui follicoli primordiali ma il suo utilizzo per 5 anni ritar-da l’eventuale possibilità di intraprendere una gravidanza. Il ritardo legato alla durata della terapie e il progressivo au-mentare degli anni della paziente, aumentano il rischio di infertilità attraverso una riduzione della riserva ovarica cor-relata all’età.L’incidenza di amenorrea permanente indotta dalla chemio-terapia ha ampie variazioni in letteratura, a causa della non uniformità nella definizione di amenorrea e menopausa e della variabilità di distribuzione per età delle pazienti, per tipo di trattamento e per durata del follow-up.E’ importante sottolineare che l’amenorrea è solo una misu-ra surrogata di infertilità. E’ infatti possibile che pazienti in amenorrea dopo chemioterapia abbiano qualche ciclo ovu-latorio e al contrario che pazienti che continuano a mestrua-

re abbiano comunque subito un danno follicolare ovarico con conseguente rischio di menopausa precoce o comunque di infertilità .In donne di età superiore ai 40 anni che intraprendono una chemioterapia con CMF per 6 mesi, la percentuale di ame-norrea permanente si stima essere intorno al 80-95%, men-tre questa percentuale scende al 30-40% se si considerano donne di età inferiore ai 40 anni.Se si utilizzano schemi di polichemioterapia a tre farmaci utilizzati per un periodo di tempo non superiore a 6 mesi, contenenti antracicline e ciclofosfamide (CAF-FEC), la per-centuale di amenorrea nelle donne di età inferiore ai 40 anni si riduce al 10-25%, mentre rimane superiore all’80% con-siderando donne di età superiore ai 40 anni.Gli schemi contenenti antracicline e taxani sembrano in-durre una maggiore percentuale di amenorrea rispetto agli schemi con antracicline senza taxani.

Gravidanza e tumore mammarioLa preservazione della fertilità in donne affette da neoplasia mammaria ha un razionale solo nel caso in cui una gravidan-za successiva ai trattamenti oncologici sia sicura per la madre e per il prodotto del concepimento. Nel passato si riteneva, sulla base di presupposti teorici, che la gravidanza potesse avere un effetto sfavorevole sulla prognosi delle donne con pregresso tumore mammario, soprattutto se quest’ultimo era ormono-sensibile. Tuttavia, i dati clinici attualmente di-sponibili non hanno confermato tale presupposto: infatti le donne che hanno una gravidanza dopo diagnosi di tumore mammario non sembrano avere una prognosi peggiore ri-spetto alle donne che non hanno avuto una gravidanza. In una recente meta-analisi, il rischio relativo di morte per le donne che hanno avuto una gravidanza dopo diagnosi e terapia per un pregresso tumore mammario era 0.59 (Ta-bella 1).Anche se tali risultati provengono da studi osservazionali, a volte effettuati su casistiche numericamente limitate, essi sono rassicuranti per le donne che vogliono avere una gravi-danza dopo diagnosi di tumore mammario ed hanno elimi-nato la controindicazione teorica alla gravidanza in queste donne. Nonostante non vi siano dunque controindicazioni, la percentuale di pazienti che ha una gravidanza a termine dopo una diagnosi di carcinoma mammario è molto bassa e varia dal 3% all’8%.

L’utilizzo di LHRHa per la preservazione della riserva ovarica durante chemioterapiaIl razionale per l’utilizzo di LH-RHa allo scopo di ridurre la tossicità ovarica della chemioterapia è basato sull’osservazio-

N. 62 - 2011 ATTUALITÀ IN SENOLOGIA 67

F. O . N . C a M .

StudioPreservazione funzione ovaricaNo. (%)

No. Pazienti con gravidanza (No.Gravidanze)

Waxman (1987) 4 (50) 0

Pereyra Pacheco (2001) 12 (100) 2 (3)

Blumenfeld (2005) 70 (93) 21 (31)

Franke (2005) 4 (80) 1 (1)

Dann (2005) 7 (100) 5

Somers (2005) 19 7

Del Mastro (2006) 27 (97) 0

Recchia (2006) 67 (67)

Castelo-Branco (2007) 27 (90) 1 (1)

Loverro (2007) 14 (100) 0

Blumenfeld (2008) 63 (70) 19 (26)

Huser (2008) non riportato

Totale 314 (91) 59

Tabella I: Risultati degli studi con GnRHa in termini di preservazione della funzione ovarica

0.1

Author, year

Cooper 1970

Mignot 1986

Ariel 1989

Sankila 1994

Malamos 1996

Lethaby 1996

Velentgas 1999

Birgisson 2000

Gelber 2001

Blakely 2004

Mueller 2003

Ives 2007

Kroman 2008

Largillier 2009

RR (95% CI)

0.64 (0.31 , 1.31)0.86 (0.34 , 2.18)0.85 (0.55 , 1.33)0.21 (0.10 , 0.45)0.55 (0.39 , 0.77)0.78 (0.58 , 1.05)0.80 (0.30 , 2.30)0.54 (0.25 , 1.13)0.44 (0.21 , 0.96)0.47 (0.27 , 0.82)0.54 (0.41 , 0.71)0.59 (0.37 , 0.95)0.73 (0.54 , 0.99)0.23 (0.10 , 0.52)

0.3 0.5 0.7 1.0 1.5 2.5

Pooled Relative Risk* 0.59 (0.50 , 0.70

Q test for Heterogeneity=22.8 (p=0.04), df=13 I2=43.1

*Mixed effect model: estimates adjusted for the heterogeneity between studies

Figura 1. Effetto della gravidanza in donne con pregresso carcinoma mammario

ne che la chemioterapia colpisce maggiormente i tessuti con rapido turn-over cellulare. L’LH-RHa riduce la secrezione di FSH e di conseguenza sopprime la proliferazione folli-

colare e la produzione di estrogeni. Questo potrebbe, in li-nea teorica, ridurre l’effetto tossico della chemioterapia. Un altro effetto protettivo di LH-RHa potrebbe derivare dalla

ridotta perfusione a li-vello ovarico successiva all’ipoestrogenismo, che esporrebbe le gonadi a minori concentrazioni di agenti chemioterapi-ci, riducendone quindi la tossicità.In studi clinici di fase II, LH-RHa sono sta-ti somministrati a 345 pazienti, di queste 314 (91%) hanno avuto una preservazione della fun-zione ovarica e 59 (19%) sono andate incontro ad una gravidanza (riassun-ti in 20 e 21) (Tabella 1).Questi dati suggerisco-no un potenziale ruolo degli LHRHa nella pre-servazione della funzio-

68 ATTUALITÀ IN SENOLOGIA 2011 - N. 62

F O N C a M

ne ovarica, ma non costituiscono l’evidenza definitiva di tale ruolo essendo la maggioranza degli studi di fase II o osserva-zionali. Attualmente è disponibile un solo studio di fase III pubblicato, i cui risultati sono riportati nella Tabella 2, ma che necessita di ulteriori conferme.

Vari studi confermatori di fase III sono attualmente in cor-so. Tra questi, lo studio italiano, GIM6-PROMISE ha con-cluso il reclutamento delle pazienti ed i risultati presentati all’ASCO meeting del 2010 hanno confermato il ruolo pro-tettivo a livello ovarico.

Preservazione della fertilità e medicina della riproduzio-ne- percorsi cliniciÈ importante indirizzare rapidamente le pazienti con neo-plasia mammaria a centri specializzati nella preservazione della fertilità. Esistono infatti alcune opzioni per la preservazione della fertilità che devono essere realizzate prima che le pazienti vengano sottoposte a trattamenti chemioterapici. L’attuale legislazione vigente in Italia, permette la criocon-

StudioGruppo trattato conCT + LHRH a(n=39)

Gruppo controllo trattato con CT da sola(n=39)

Valore di p

Ripresa mestruazioni 35 (89.6%) <.001

Ripresa ovulazione 27 (69.2%) 2 (3) <.001

Menopausa precoce 4 (11.4%) 21 (31) <.001

FSH sierico(mIU/mL)

8.3 ± 2.10 15.2 ± 5.31 <.009

LH sierico (mIU/mL) 7.6 ± 2.34 16.3 ± 2.43 <.004

E2 sierico (pg/mL) 279 ± 23.32 75.43 ± 18.98 <.001

P sierico (ng/mL) 6.3 ± 1.01 3.7 ± 1.21 <.004

Tabella II: Risultati 8 mesi dopo la terapia

servazione di ovociti e la crioconservazione del tessuto ova-rico.

CRIOCONSERVAZIONE DI OVOCITI La crioconservazione ovocitaria presuppone una stimola-

zione ovarica con gonadotropine. Per evitare il potenziale rischio legato all’incremento dei livelli di estradiolo circo-lanti, nei protocolli di stimolazione ovarica è stato inserito il letrozolo, un inibitore dell’aromatasi utilizzato per la terapia del tumore mammario endocrino-responsivo nelle donne in post-menopausa. Con l’utilizzo di questo farmaco i livelli di estradiolo sono aumentati rispetto al ciclo spontaneo ma in modo nettamente inferiore se confrontati a quelli riscontra-bili con la stimolazione convenzionale; questo è un fattore importante soprattutto in pazienti con neoplasia positiva per i recettori estrogenici.La stimolazione parte in genere dal 2° giorno del ciclo me-struale e prevede l’utilizzo combinato di letrozolo e gonado-tropine. Il tempo richiesto per un’adeguata stimolazione è circa di 10-14 giorni. Durante la stimolazione vengono ef-

N. 62 - 2011 ATTUALITÀ IN SENOLOGIA 69

F O N C a M

fettuati dosaggi sierici dei valori di estradiolo e monitoraggi ecografici della crescita follicolare ogni 2-3 giorni.Una volta raggiunta la maturità follicolare si programma il prelievo ovocitario (pick up), che viene eseguito in anestesia generale (o locale con eventuale sedazione) per via ecografi-ca transvaginale. Gli ovociti possono essere conservati per anni, fino alla richiesta del loro utilizzo da parte della pa-ziente. Dopo lo scongelamento gli ovociti fecondati vengo-no coltivati per 24-48 ore e poi trasferiti in utero.

CRIOPRESERVAZIONE di TESSUTO OVARICOLa crioconservazione di tessuto ovarico, prelevato mediante biopsia per via laparoscopica prima dell’inizio delle terapie antitumorali, offre importanti prospettive per preservare la funzione riproduttiva e l’attività steroidogenica delle pazien-ti affette da patologie neoplastiche, siano bambine o giovani donne in età fertile.La crioconservazione del tessuto ovarico consente di recu-perare un numero elevato di follicoli. Può essere effettuata in qualsiasi momento del ciclo mestruale evitando ritardi nell’inizio della terapia antineoplastica; risulta particolar-mente indicata nei tumori ormono-sensibili e/o in pazienti in cui non è consigliabile ) effettuare la stimolazione ovarica.Il tessuto ovarico, dopo scongelamento, potrà essere reim-piantato ortotopicamente al peduncolo ovarico d’origine (nella sede ovarica dove è stato effettuato il prelievo), e/o eterotopicamente, lontano dalle ovaia e in siti particolar-mente vascolarizzati (es. sotto la borsa omentale, sotto la capsula renale, sulla superficie del muscolo deltoide, sulla superficie anteriore dell’utero o sotto la pelle dell’avambrac-cio) per ripristinare la funzionalità gametogenica, quindi la fertilità e/o steroidogenica. Il tessuto ovarico può essere in alternativa posto in coltura per ottenere la crescita e lo svi-luppo in vitro dei follicoli dai quali prelevare gli ovociti ma-turi da utilizzare in un programma di fecondazione in vitro. Lo sviluppo e maturazione in vitro di follicoli primordiali, necessita ancora di ricerche, poiché la completa maturazione

si è ottenuta solo negli animali.La crioconservazione del tessuto ovarico è una tecnica molto promettente. Fino ad oggi sono stati effettuati reimpianti circa in 50 pazienti. La percentuale di ripresa della funziona-lità ovarica è del 90-100% compatibilmente con l’età della paziente e il numero di follicoli presenti al momento della crioconservazione. Per quanto riguarda la possibilità di avere figli, dati del 2009 registrano nel mondo dodici bambini nati grazie alla crioconservazione e successivo reimpianto di tessuto ovarico.

ConclusioniTutte le pazienti, in età fertile, debbono essere informa-te al momento della diagnosi della possibilità di accedere a protocolli per preservare la fertilità. In caso La paziente sia interessata viene inserita in un percorso clinico-assistenziale che prevede che venga indirizzata, già al momento della dia-gnosi, dall’Unità di Senologia, ad un colloquio preliminare presso il centro specializzato per la Riproduzione Umana nella sede di riferimento che deve essere individuata e con la quale debbono esistere accordi preliminari, dove avrà infor-mazioni sui limiti, rischi e benefici della procedura.Se la paziente deciderà di partecipare a questo programma sarà informata sulle possibili opzioni, dopo che l’intera equi-pe medica (esperti di riproduzione, oncologi e senologi) avrà discusso il suo personale percorso clinico, che sarà basato sul tipo di trattamento previsto.Sarebbe utile mantenere, al di là di ciò che avviene nei sin-goli centri, un data -base /registro a livello nazionale dei casi inseriti in questo percorso dedicato per monitorare l’effi-cienza ed efficacia del percorso stesso e per il calcolo dell’in-dicatore rispetto alle raccomandazioni.Il gruppo si propone di organizzare un registro discutendo-ne le possibilità organizzative e le risorse in ambito foncam.