FERTILITÀ E GRAVIDANZAIN DONNE AFFETTE

DA TUMORE AL SENORispondono gli esperti alle tue domande

Indice

Premesse, Francesca Merzagora

Introduzione

I parte: Gravidanza e tumore al seno, Fedro Peccatori

II parte: Fertilità e tumore al seno, Lucia Del Mastro

Glossario

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Premessea cura di Francesca MerzagoraPresidente O.N.DaOsservatorio Nazionale sulla salute della Donna

Da sempre O.N.Da, come Osservatorio dedicato alla promozione e tutela della salute femminile, è impegnato sul fronte del tumore mammario, che rappresenta la neoplasia più frequente nelle donne e che, ancora oggi, nonostante il significati-vo miglioramento della prognosi ottenuto grazie alla diagnosi precoce e alle nuove terapie, costituisce la prima causa di morte per tumore nel sesso femminile. In questo specifico ambito, il lavoro di O.N.Da si focalizza sul raggiungimento di due obiettivi fondamentali: aumentare l’informazione e la consapevolezza da parte delle donne, in particolare sull’importanza della prevenzione - che rappresenta l’arma di difesa più efficace - e migliorare la qualità e l’accessibilità dei servizi di prevenzione, diagnosi e cura in senologia oncologica.

L’incremento del numero di nuove diagnosi di tumore mammario in età fertile, il miglioramento della prognosi oncologica, il progressivo spostamento in avanti dell’età materna alla prima gravidanza, hanno portato a far emergere nuove e complesse problematiche sulle quali le donne hanno molti interrogativi e timori: cosa succede quando un tumore mammario viene diagnosticato in gravidanza, quali sono gli effetti delle cure anti-tumorali su una gravidanza in corso o futura, quali sono i danni prodotti dalle terapie oncologiche sulla fertilità, è possibile preservare la fertilità? Si tratta di tematiche molto delicate in cui al desiderio di maternità, si contrappone la difficile e dolorosa esperienza di una malattia che segna profondamente la donna, minandone femminilità e progettualità.

Con l’aiuto di due autorevoli specialisti oncologi esperti del settore, Lucia Del Mastro e Fedro Peccatori, prendendo spunto dalle numerose domande che sono state inviate nel corso della diretta web “Fertilità e gravidanza in donne affet-te da tumore al seno” (disponibile sul nostro sito nella sezione Oncologia della videogallery, http://www.ondaosservatorio.it/videogallery.php), abbiamo rea-lizzato questa pubblicazione con l’intento di dare un semplice e utile supporto informativo alle pazienti. Resta comunque imprescindibile la condivisione di tutti questi delicati aspetti con il proprio oncologo curante e con il ginecologo per una pianificazione personalizzata delle cure oncologiche e degli eventuali trattamenti da avviare per preservare la fertilità.

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Introduzione

• Il carcinoma mammario rappresenta il tumore più frequentemente diagnosticato nelle donne di età inferiore a quarant’anni.

• L’età materna alla prima gravidanza si è progressivamente spostata in avan-ti, tanto che le stime parlano di una percentuale di gravidanze in donne ultra-trentacinquenni pari al 25% nel 2025 (contro il 12% rilevato agli inizi degli anni Novanta).

• La diagnosi precoce e i successi terapeutici raggiunti grazie al continuo avanzamento della ricerca hanno contributo a migliorare sensibilmente la prognosi oncologica delle pazienti, incrementando in misura significativa il tasso di sopravvivenza.

Ecco perché fertilità e gravidanza in donne affette da tumore al seno sono diventate tematiche di grande interesse ed attualità che meritano, da parte degli specialisti oncologi, particolare sensibilità, attenzione e competenza. Si tratta di aspetti su cui la donna deve essere sempre correttamente informata in modo da poter com-piere con consapevolezza le proprie scelte prima dell’avviamento del programma terapeutico anti-tumorale.

L’opuscolo si articola in due parti:

“Gravidanza e tumore al seno” che tratta le problematiche correlate alla diagnosi di tumore alla mammella formulata durante la gravidanza nonché il tema della gravi-danza a seguito di tumore mammario.

“Fertilità e tumore mammario” che spiega i danni prodotti dalla chemioterapia sulla fertilità e le possibili strategie per preservarla.

Al termine di ciascuna sezione, è riportato un box in cui sono stati evidenziati i mes-saggi più importanti che emergono dall’intervista con lo specialista.

Per facilitare la lettura è stato inserito in appendice un glossario in cui sono spiegati i termini evidenziati nel testo in colore rosa.

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L’opuscolo si articola in due parti:

“Gravidanza e tumore al seno” che tratta le problematiche correlate alla diagnosi di tumore alla mammella formulata durante la gravidanza nonché il tema della gravi-danza a seguito di tumore mammario.

“Fertilità e tumore mammario” che spiega i danni prodotti dalla chemioterapia sulla fertilità e le possibili strategie per preservarla.

Al termine di ciascuna sezione, è riportato un box in cui sono stati evidenziati i mes-saggi più importanti che emergono dall’intervista con lo specialista.

Per facilitare la lettura è stato inserito in appendice un glossario in cui sono spiegati i termini evidenziati nel testo in colore rosa.

I parte:Gravidanza e tumore al seno

Risponde alle domande Fedro Peccatori, Direttore Unità di Fertilità

e Procreazione in Oncologia Istituto Europeo di Oncologia di Milano

a. Diagnosi di tumore mammario in gravidanza

È vero che si sta registrando un incremento dei casi di tumori mam-mari diagnosticati in gravidanza?I dati riportati dalla letteratura scientifica sul tema evidenziano un incremento si-gnificativo: negli ultimi trent’anni il numero di donne a cui è stato diagnosticato un tumore mammario in gravidanza è raddoppiato. Per dare una stima che definisca le dimensioni del fenomeno in Italia, se sono circa 500.000 le donne che partoriscono ogni anno, 150-200 sono i casi attesi di tumori diagnosticati in gravidanza.

Quali sono le cause di questo incremento? Non siamo in grado di dare una spiegazione certa a questo fenomeno, ma senza dub-bio giocano un ruolo importante due fattori di cui abbiamo esperienza diretta nella nostra pratica clinica quotidiana e che trovano conferma nelle casistiche riportate dalla letteratura: primo, le donne tendono ad avere figli in età più tardiva rispetto al passato; secondo, i tumori in età fertile e in particolare proprio quelli che colpiscono la mammella, sono in aumento.

Quali sono gli effetti di una gravidanza in corso sulla prognosi del tumore? A lungo si è discusso se la gravidanza potesse in qualche modo modificare la pre-sentazione clinica del tumore mammario o influire sulla sua biologia. La gravidanza, infatti, è il periodo in cui si modifica profondamente l’assetto ormonale femminile: estrogeni, progesterone e altri ormoni prodotti da ovaio e placenta aumentano in modo importante e poiché il tumore della mammella nel 60% dei casi è ormono-re-sponsivo, si è pensato che ci potesse essere una relazione anche peggiorativa. Su tale aspetto sono state fatte diverse ricerche che hanno dato risultati confortanti. Anche noi abbiamo condotto uno studio caso-controllo su un’ampia casistica, met-tendo a confronto due gruppi di pazienti oncologiche in gravidanza e non, con ca-ratteristiche analoghe di presentazione della malattia: le analisi anatomopatologiche non hanno evidenziato alcuna differenza in termini di caratteristiche biologiche e aggressività tra le pazienti gravide e non.Possiamo quindi affermare che la gravidanza di per sé non peggiora la prognosi ma-terna.

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Lo stato di gravidanza può rendere più difficile la diagnosi di tu-more mammario?Ciò può accadere anzitutto perché, trattandosi di donne giovani, magari non ci si pensa. Poi c’è anche da considerare il fatto che durante la gravidanza la ghian-dola mammaria modifica il proprio aspetto e la propria struttura, divenendo più voluminosa e nodulare. Si tratta di modificazioni fisiologiche (naturali) “di prepara-zione” all’allattamento, ma che possono mascherare il tumore, ritardando la diagnosi. Questo spiega perché i tumori in gravidanza abbiano una prognosi peggiore: il pro-blema non è legato a un effetto peggiorativo delle caratteristiche biologiche del tumore a causa dello stato gravidico, ma al fatto che il tumore viene riconosciuto in stadi più avanzati di malattia.

Lo stato di gravidanza limita le possibilità diagnostiche? Tutte le formazioni di dubbio significato e tutti i noduli mammari meritano di essere sempre indagati e approfonditi, indipendentemente dallo stato gravidico. Le procedure comunemente utilizzate per la diagnosi di tumore mammario, come ecografia e biopsia in anestesia locale, possono essere effettuate in tutta sicurezza, dunque non hanno alcuna controindicazione in gravidanza (la stessa ecografia viene utilizzata di routine per monitorare lo sviluppo embrionale e l’accrescimento fetale nel corso della gestazione).Anche la mammografia, che si basa sull’impiego di ra-diazioni ionizzanti, non ha alcuna controindicazione in quanto le dosi irradiate sono molto basse, tali da non pro-durre effetti dannosi sul feto.Solo alcuni esami di stadia-zione, come TAC e scintigra-fia ossea, sono controindicati nelle donne gravide.Dunque il fatto che sia in corso una gravidanza non esclude la necessità di fare tutto ciò che si deve per inquadrare correttamente dal punto di vista diagnostico la problematica; ciò consente di intervenire tempestivamente e di curare al meglio la donna.

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Come viene gestito il programma terapeutico per carcinoma mammario in gravidanza? L’età gestazionale (la settimana della gravidanza) in cui viene formulata la diagnosi influisce in modo importante sulle condotte terapeutiche che verranno adottate ma anche sulle possibili decisioni che prenderà la donna.Per quanto riguarda la chirurgia, un intervento chirurgico può essere eseguito nella maggior parte dei casi nel corso di tutta la gestazione senza compromissione del benessere fetale. Ovviamente, se la gravidanza è vicina al termine, è opportuno ri-mandare l’operazione a dopo il parto.La chemioterapia è assolutamente controindicata nel primo trimestre della gravidan-za (quindi fino alla conclusione della dodicesima settimana) in quanto embriotossica. Dopo il primo trimestre, la chemioterapia può essere effettuata poiché, come evi-denziano gli studi condotti in merito, non causa effetti collaterali sul feto: il rischio di malformazioni congenite in queste donne è equiparabile a quello stimato per la popolazione generale. La radioterapia può essere fatta con modalità particolari in gravidanza, ma in genere viene differita dopo il parto, qualora ritenuta necessaria al completamento del trat-tamento antitumorale chirurgico e farmacologico.La terapia ormonale e la terapia immunologica con anticorpi monoclonali anti-HER2 sono invece controindicate per tutta la durata della gravidanza, perché entrambe associate a gravi malformazioni fetali, indipendentemente dall’epoca gestazionale di assunzione.

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b. Gravidanza dopo tumore mammarioQuanto tempo devo aspettare, dalla fine della chemioterapia, per pianificare una gravidanza?Come già detto, i farmaci chemioterapici possono essere somministrati in gravidanza esclusivamente nel secondo e terzo trimestre. Tuttavia il loro impiego in una donna giovane che non ha ancora avuto figli impone la pianificazione di una gravidanza futura. Se si programma una gravidanza dopo la chemioterapia, è raccomandabile at-tendere almeno un anno dalla fine del trattamento. Durante la chemioterapia, infatti, l’attività ovarica viene alterata e in particolare gli ovociti possono subire danni a li-vello del loro patrimonio genetico, responsabili di un elevato tasso di malformazioni.

Una pregressa chemioterapia può determinare danni nel nascituro in gravidanze successive?Trascorso un anno, possiamo stare assolutamente tranquilli che non ci sono rischi: dopo dodici mesi dalla fine della chemioterapia, il tasso di malformazioni congenite in donne sottoposte a chemioterapia per tumore mammario è identico a quello della popolazione generale. Si tratta comunque di gravidanze che devono essere seguite con maggiore attenzio-ne, ma più per gli effetti della chemioterapia sulla mamma che per quelli attesi sul feto.

Nel caso di terapia ormonale quanto è necessario aspettare per ricercare una gravidanza?Per quanto riguarda il trattamento ormonale, questo non ha effetto genotossico, pertanto è necessario aspettare meno tempo rispetto alla chemioterapia. In pratica è opportuno attendere che l’emivita del farmaco sia superata e che dunque non siano più dosabili livelli di farmaco nel sangue. Per il tamoxifene, che è il farmaco maggiormente usato per la terapia ormonale in donne giovani con tumore mamma-rio, tale periodo corrisponde a circa tre mesi. Le donne che durante la terapia ormonale hanno assunto terapia con analoghi LH-RH per preservare la fertilità non riprendono a mestruare immediatamente con la stessa tempistica: la ripresa dall’attività mestruale dipende, infatti, dall’età della paziente e dall’eventuale chemioterapia prima del trattamento ormonale. La media di ripresa del ciclo mestruale, soprattutto per donne giovani, è di 5 mesi (3-6 mesi). Se la donna è più avanti negli anni il rischio di un’amenorrea permanente, cioè di mancata ripresa del ciclo quale conseguenza della tossicità della chemioterapia, è più elevato.

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Ho 41 anni, sono stata sottoposta a mastectomia per carcinoma mammario e mi è stata prescritta terapia ormonale per cinque anni. Posso pensare a pianificare la gravidanza prima del termine della terapia? Quali sono i possibili rischi correlati alla sospensio-ne del trattamento?Si tratta di una situazione che ricorre frequentemente nella pratica clinica. Ciò per-ché, se da un lato, più ci si avvicina ai quarant’anni e più alta è l’incidenza del tumo-re mammario, dall’altro l’età materna si sta progressivamente spostando in avanti. Così, tante pazienti quarantenni che non hanno figli si pongono il problema di dover aspettare un periodo così lungo, considerato che avere un figlio dopo i quarant’anni anni diventa più difficile anche solo da un punto di vista riproduttivo (la fertilità comincia a ridursi velocemente).Si discute quindi se i cinque anni siano indispensabili. I dati disponibili documenta-no che cinque anni sono un tempo adeguato (eventualmente da ampliare nel caso di pazienti ad alto rischio) ma non è stata fino ad oggi indagata la possibilità di interrompere il trattamento per poi riprenderlo e concludere il quinquennio di te-rapia dopo la fine della gravidanza e l’eventuale allattamento. Per questo, insieme con altri centri internazionali, abbiamo stilato un protocollo per valutare in modo scientifico gli eventi gravidici e oncologici in pazienti giovani con tumore mammario ormono-responsivo che interrompono dopo 18-30 mesi la terapia ormonale per la ricerca di prole.Molte donne decidono di sospendere la terapia ormonale prima dei cinque anni. La raccomandazione è che la terapia con tamoxifene sia ripresa al termine della gra-vidanza e dell’allattamento, poiché la durata del trattamento è riconosciuta come importante fattore protettivo.

La gravidanza può influire su un’eventuale ripresa della malattia?Ancora oggi persiste il dubbio che in una donna curata per tumore alla mammella, la gravidanza possa determinare, aumentando i livelli ormonali circolanti di estrogeni e progesterone, un peggioramento della prognosi oncologica (riaccensione della ma-lattia). In realtà i dati forniti dalla letteratura documentano il contrario: la gravidanza dopo tumore mammario non aumenta il rischio oncologico, addirittura alcuni studi evidenziano una riduzione di tale rischio, come se la gravidanza avesse un effetto protettivo.Possiamo quindi affermare con tranquillità che una gravidanza dopo tumore mam-mario non peggiora la prognosi oncologica. Un nostro studio pubblicato nel 2013 su un’importante rivista di oncologia (Journal of Clinical Oncology), che è stato con-dotto su un campione molto numeroso, mettendo a confronto pazienti oncologi-

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che che hanno avuto e non una gravidanza dopo il tumore, ha documentato la stessa identica sopravvivenza tra i due gruppi.

La gravidanza ha un effetto protettivo nel caso di tumore ormo-no-responsivo?Non possiamo con certezza attribuire un effetto protettivo alla gravidanza nel caso di tumori che esprimono un alto numero di recettori ormonali. Di contro, però, pos-siamo affermare con certezza che non ci sono effetti svantaggiosi: i dati forniti dalla letteratura scientifica non evidenziano un aumento del rischio oncologico in queste pazienti.

Posso allattare al seno anche dopo aver subito un intervento di chirurgico alla mammella per carcinoma?L’allattamento è un complemento naturale alla gravidanza, desiderato da molte donne. Non ci sono controindicazioni all’allattamento al seno in donne operate per tumore mammario. Dopo mastectomia si può ovviamente contare su una sola mammella. Dopo un intervento di quadrantectomia seguito da radioterapia, la mammella operata e irradiata produce meno latte, ma l’altra mammella è suffi-ciente anche per un allattamento esclusivo (cioè senza aggiunta di latte artificiale). L’allattamento in queste donne non comporta un aumento del rischio di complican-ze locali, soprattutto se viene seguito con attenzione a partire dalle fasi iniziali che sono le più critiche (la donna deve imparare ad attaccare il neonato correttamente al capezzolo e a svuotare bene la mammella per evitare ingorghi). Le donne che riescono ad allat-tare, al di là degli indiscutibili benefici per il bambino, trag-gono un vantaggio per se stesse, recupe-rando un’esperienza completa di mater-nità che è molto im-portante in conside-razione del vissuto di malattia, percepito come grave perdita della propria femmi-nilità.

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Qual è il ruolo dell’interruzione volontaria di gravidanza, laddove venga formulata diagnosi di tumore mammario?Dobbiamo distinguere due situazioni.Quando la diagnosi di tumore mammario è formulata durante la gravidanza, la donna deve essere adeguatamente informata sulle possibili alternative terapeutiche e so-stenuta in modo da poter decidere consapevolmente e responsabilmente. Altro caso sono le interruzioni di gravidanza spesso consigliate dai medici quando la gravidanza viene diagnostica dopo un tumore mammario, magari a distanza di alcuni anni dalla diagnosi oncologica. Ciò non ha alcun fondamento scientifico: la gravidan-za non peggiora la prognosi oncologica, come detto, e nemmeno l’interruzione di gravidanza la migliora, né in donne che hanno avuto una storia pregressa di tumore mammario e neppure quando la diagnosi di tumore è concomitante alla gravidanza. Pertanto la decisione spetta esclusivamente alla donna, ma l’interruzione volontaria di gravidanza non può essere considerata una scelta terapeutica che possa in qualche modo garantire un vantaggio dal punto di vista oncologico.

Lo stato di gravidanza non infl uisce sulle caratteristiche biologiche e sulla prognosi dei tumori mammari diagnosticati nel corso della gestazione.

Le modifi cazioni strutturali della ghiandola mammaria che si verifi cano nel corso della gravidanza possono mascherare il tumore e rendere più diffi cile la diagnosi precoce.

Lo stato di gravidanza non rappresenta mai un valido presupposto per rinunciare a un approfondimento diagnostico nel caso di noduli sospetti: ecografi a, mammogra-fi a e biopsia non hanno controindicazioni.

Le cure oncologiche devono essere pianifi cate in base all’epoca gestazionale.

Gravidanze successive al tumore mammario non aumentano il rischio di ripresa della malattia.

I trattamenti anti-tumorali non comportano aumentati rischi di malformazioni congenite in gravidanze future.

Le donne operate al seno possono allattare.

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Lo stato di gravidanza non infl uisce sulle caratteristiche biologiche e sulla prognosi dei tumori mammari diagnosticati nel corso della gestazione.

Le modifi cazioni strutturali della ghiandola mammaria che si verifi cano nel corso della gravidanza possono mascherare il tumore e rendere più diffi cile la diagnosi precoce.

Lo stato di gravidanza non rappresenta mai un valido presupposto per rinunciare a un approfondimento diagnostico nel caso di noduli sospetti: ecografi a, mammogra-fi a e biopsia non hanno controindicazioni.

Le cure oncologiche devono essere pianifi cate in base all’epoca gestazionale.

Gravidanze successive al tumore mammario non aumentano il rischio di ripresa della malattia.

I trattamenti anti-tumorali non comportano aumentati rischi di malformazioni congenite in gravidanze future.

Le donne operate al seno possono allattare.

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II parte:Fertilità e tumore al seno

Risponde alle domande Lucia Del Mastro, Direttore U.O.S. Terapie Innovative

A.O.U San Martino di GenovaIstituto Nazionale per la ricerca sul cancro

Perché si parla sempre più frequentemente del problema della preservazione della fertilità nelle donne giovani candidate a che-mioterapia per carcinoma mammario?Anzitutto l’età materna alla prima gravidanza, soprattutto nei paesi occidentali, si è spostata in avanti e questo comporta che sempre più frequentemente gli oncologi si trovano in situazioni in cui devono trattare giovani pazienti che non hanno ancora avuto figli ma desiderose di avere una gravidanza dopo il completamento del pro-gramma terapeutico. Secondariamente, l’evidenza offerta dalle numerose ricerche sul campo che una gravidanza dopo diagnosi di tumore alla mammella non peggiora la prognosi oncologica ha spazzato via dubbi e timori che, in passato, portavano a ritenere la gravidanza addirittura controindicata in queste pazienti. Al giorno d’oggi non si può dunque più trascurare questo problema ed, infatti, le maggiori Società scientifiche (ASCO e AIOM) si sono attivate per sensibilizzare gli oncologi sull’importanza di informare le giovani pazienti sugli effetti tossici dei trattamenti antitumorali e sulle opzioni attualmente disponibili per preservare la fertilità.

La chemioterapia è una delle opzioni usualmente impiegate nel trattamento del carcinoma mammario. Quali sono i suoi effetti sulla fertilità femminile? La chemioterapia prevede l’impiego di farmaci “sistemici” che non colpiscono in modo selettivo le cellule tumorali, ma bersagliano anche i tessuti sani, tra cui il tes-suto ovarico. A tale livello la chemioterapia comporta una riduzione della riserva ovarica.

Cosa s’intende per riserva ovarica?Rappresenta il patrimonio follicolare, cioè il numero di follicoli (strutture ovariche che contengono l’ovocita, la cellula femmini-le del concepimento) presenti in ovaio. In sostanza, dalla riserva ovarica dipende la capacità ovulatoria (capacità delle ovaie di produrre ovociti maturi, pronti per la fe-condazione da parte dello spermatozoo) e quindi il potenziale di fertilità. La fisiologica riduzione della capacità ovu-

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latoria che si verifica con il trascorrere degli anni è essenzialmente dovuta al declino quantitativo e qualitativo dei follicoli ovarici. In particolari condizioni, il patrimonio follicolare può essere ridotto o danneggiato anche in donne giovani; per esempio, in caso d’interventi di chirurgia pelvica che prevedono l’asportazione di tessuto ovari-co, o di familiarità positiva per menopausa precoce o di pregressi trattamenti antitu-morali per tumori maligni.

Tutte le chemioterapie hanno questa complicanza?Tutti i chemioterapici possono danneggiare le ovaie, ma l’entità del danno in termini di effetto tossico varia a seconda del trattamento (tipo di farmaco, dosaggi) e delle caratteristiche individuali (prima fra tutte l’età). Alcuni farmaci quali gli agenti alchilanti come la ciclofosfamide, che viene comune-mente impiegata nei tumori della mammella, sono altamente tossici a livello dell’ovaio. Altri, come il methotrexate e il fl uorouracile (che però sono meno utilizzati nella patologia mammaria) hanno effetti tossici minori a livello ovarico. Non ancora ben chiari sono gli effetti di un’altra categoria di farmaci, ampiamente utilizzati per il trattamento del tumore della mammella, i taxani; presumibilmente anch’essi hanno un effetto tossico a livello ovarico e sono quindi potenzialmente responsabili di una riduzione della capacità di mantenere il proprio potenziale di fertilità.

Quali sono i fattori correlati alla paziente, al di là delle caratteri-stiche specifiche dei farmaci chemioterapici, che possono ulterior-mente interferire con la fertilità? Come l’età d’ingresso in menopausa non è la stessa per tutte le donne, variando in relazione a fattori individuali, anche genetici, così l’effetto tossico della chemiote-rapia a livello delle ovaie - quindi il rischio che una chemioterapia possa indurre una menopausa precoce - è diverso da una paziente all’altra. Uno dei fattori più importanti è senza dubbio l’età: tanto più la donna è vicina da un punto di vista anagrafico alla sua menopausa fisiologica, maggiore è il rischio che la chemioterapia acceleri il raggiungimento della menopausa stessa. Dunque nelle don-ne molto giovani è difficile che ci sia una perdita irreversibile della funzione ovarica a seguito di una chemioterapia; quello che invece può verificarsi è un anticipo della menopausa. Oltre all’età, anche i fattori genetici entrano in gioco nel determinare un differente impatto della chemioterapia in termini di entità del danno ovarico e dunque di induzione o meno di menopausa precoce.

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Come si può preservare la fertilità?Diverse sono le strategie disponibili e la scelta dipende da più fattori: ca-ratteristiche biologiche e stadiazione del tumore, tipologia delle terapie anti-tumorali sistemiche prospetta-te, tempo di attesa disponibile prima di avviare le cure, età della paziente, presenza di un partner.Il congelamento (crioconservazione) di embrioni, che è la tecnica stori-camente più utilizzata e più efficace per la preservazione della fertilità, è consentito nel nostro Paese secondo la normativa vigente (Legge 40/04 “Norme in materia di procreazione medicalmente assistita”) solo in limitati specifici casi.Il congelamento degli ovociti è una tecnica simile a quella fatta per gli embrioni ma, in tal caso, ci si ferma prima della fertilizzazione in vitro dell’ovocita; dunque quando la donna decide di avere una gravidanza, l’ovocita viene scongelato e fertilizzato in vitro con successivo trasferimento dell’embrione in utero. Questa tecnica, proprio in virtù degli effetti restrittivi della menzionata Legge 40 in ordine alla possibilità di ac-cedere al congelamento di embrioni, si è sviluppata in modo importante nel nostro Paese per cui i centri italiani specializzati in tecniche di procreazione medicalmente assistita vantano grandissima esperienza in merito. È importante sottolineare che queste tecniche, prevedendo la necessità di effettuare la stimolazione ovarica, possono essere prese in considerazione solo quando è possibile posticipare l’inizio delle terapie anti-tumorali. Per massimizzare le percentuali di successo con la fecondazione in vitro è, infatti, necessario disporre di un buon numero di ovuli di buona qualità in previsione della procedura di prelievo. Noi abbiamo sperimentato un’altra tecnica basata sull’impiego di un farmaco, l’analogo LH-RH, che in pratica mette a riposo le ovaie: somministrato prima e du-rante la chemioterapia, è in grado di ridurne la tossicità a livello delle ovaie. Gli studi condotti sino ad ora hanno, infatti, documentato che il farmaco diminuisce l’incidenza di amenorrea (perdita dell’attività mestruale) nelle donne sottoposte al trattamento combinato (chemioterapia + analogo) rispetto alle pazienti che hanno fatto la chemioterapia da sola.

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Quali sono i vantaggi della terapia a base di analoghi? Anzitutto si tratta di un metodo farmacologico e dunque non invasivo, che risulta molto più semplice rispetto alla tradizionale crioconservazione degli ovociti, tecnica che implica la stimolazione ovarica, il prelievo degli ovociti e il successivo congela-mento. Il farmaco, invece, è somministrato per via intramuscolare, non richiede una preparazione particolare e non presuppone la stimolazione ovarica, non ritardando così l’inizio della chemioterapia. Le due tecniche non sono comunque mutualmente esclusive ma posso essere utiliz-zate insieme per aumentare la probabilità che la donna preservi la propria funziona-lità ovarica, una volta terminati i trattamenti chemioterapici.

Le tecniche che richiedono una stimolazione ormonale dell’ovaio possono trovare indicazione anche in caso di carcinoma mamma-rio ormono-sensibile?I dati disponibili indicano che la stimolazione dell’ovaio per ottenere gli ovociti da prelevare prima dell’inizio della chemioterapia non determina un aumento del ri-schio di ricadute nelle donne con tumore mammario, comprese le pazienti con tu-more ormono-sensibile. La crioconservazione degli ovociti è pertanto oggi considerata la tecnica standard offribile alle donne con carcinoma mammario, anche quando il tumore esprime re-cettori ormonali.

Preservare la funzione ovarica significa preservare la fertilità?No, non sono la stessa cosa: non necessariamente chi preserva la funzione ovarica con mantenimento della normale attività mestruale è fertile. La preservazione della funzione ovarica è dunque il presupposto necessario ma non sufficiente per mante-nere la fertilità, che dipende da tanti altri fattori.

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Dunque la ripresa di attività mestruale dopo la fine della chemio-terapia, non consente di escludere danni ovarici conseguenti al trattamento?La ripresa di un ciclo mestruale regolare dopo la terapia non presuppone la ricorren-za di un’ovulazione efficace. Parimenti, l’assenza di ciclo mestruale non necessaria-mente indica la mancanza di ovulazione.

Che cosa s’intende per counselling riproduttivo?Si tratta di una consulenza specialistica che dovrebbe sempre essere proposta alle giovani pazienti oncologiche, subito dopo la diagnosi e la successiva stadiazione del-la malattia quando vengono pianificate le cure, così da avere il tempo necessario per informarle adeguatamente sugli effetti tossici della chemioterapia a livello ovarico e condividere le migliori strategie di preservazione della fertilità. Spesso succede che nell’urgenza di iniziare le terapie oncologiche, l’aspetto della fertilità venga trascurato. È invece fondamentale discuterne una volta completato l’iter diagnostico, per una pianificazione più strategica ed efficace delle cure che tenga conto anche della qualità di vita a lungo termine delle pazienti, ivi compreso il desiderio di una progettualità genitoriale.

Chi fornisce tale consulenza?Questo è un compito che spetta all’oncologo: quando illustra alla paziente il pro-gramma terapeutico anti-tumorale da affrontare e i potenziali effetti collaterali, deve anche spiegare la po-tenziale perdita della fun-zione ovarica causata dalla chemioterapia, offrendo la possibilità di accedere alle varie tecniche di preserva-zione della fertilità.La tecnica basata sulla crioconservazione degli ovociti presuppone una si-nergica collaborazione tra l’oncologo e il ginecologo esperto di procreazione medicalmente assistita in modo che la paziente pos-

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sa essere indirizzata a centri specializzati di riferimento e accedere ai relativi servizi senza eccessiva perdita di tempo.

Dove posso trovare informazioni affidabili sul problema della fertilità in corso di carcinoma mammario? È importare fare sempre riferimento a fonti che garantiscano la scientificità delle informazioni contenute. Una di queste è il sito internet dell’AIMAC (www.aimac.it), dove è possibile consultare e scaricare un opuscolo informativo realizzato in colla-borazione con esperti del settore in questo ambito. Nell’opuscolo è inoltre riportato l’elenco dei centri cui è possibile rivolgersi per avere una consulenza sulla possibilità di accedere a programmi di preservazione della fertilità.

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I trattamenti antitumorali che vengono somministrati per via sistemica, come la chemioterapia, possono compromettere anche permanentemente la fertilità.

La tossicità dei chemioterapici a livello ovarico dipende da diversi fattori, tra cui principalmente tipologia del farmaco ed età della paziente.

Le strategie di preservazione della fertilità comprendono sia tecniche di congela-mento, quali la criopreservazione degli ovociti, che tecniche basate sulla protezione farmacologica delle ovaie attraverso l’impiego degli analoghi LH-RH.

L’oncologo deve sempre fornire alle giovani pazienti una consulenza specialistica sugli aspetti che riguardano la tossicità delle cure antitumorali sulla fertilità prima di avviare il programma terapeutico.

Risulta cruciale la sinergica collaborazione tra gli specialisti coinvolti, oncolo-go e ginecologo, per una pianificazione personalizzata ed efficace delle terapie antitumorali e delle strategie di preservazione della fertilità.

GlossarioAIMAC: Associazione Italiana dei Malati di CancroAIOM: Associazione Italiana di Oncologia medicaASCO: American Society of Clinical OncologyChemioterapia: trattamento sistemico che si basa sulla somministrazione di farmaci che agiscono su tessuti ad alta attività di replicazione, come quelli tumoraliEffetto genotossico: danno al patrimonio genetico cellulare (DNA)Embrione: prodotto del concepimento, derivato dall’unione dei gameti femminile (ovocita) e maschile (spermatozoo)Embriotossica: tossicità associata a un tasso elevato di malformazioni fetali per gli effetti dannosi prodotti sullo sviluppo dell’embrioneEsami di stadiazione: comprendono tutte le indagini diagnostiche anatomo-pato-logiche e strumentali che definiscono lo stato di avanzamento della malattia. La stadiazione del tumore consente di definirne la prognosi (più è avanzato lo “stadio” del tumore, peggiore sarà la prognosi) e viene utilizzata per la pianificazione degli interventi terapeuticiMastectomia: asportazione chirurgica totale della mammellaOrmono-responsivo: sono così definiti i tumori della mammella che presentano sul-la superficie cellulare recettori per ormoni che ne stimolano la crescita. Tale caratte-ristica viene “sfruttata” a fini terapeutici (v. Terapia ormonale)Ovociti: sono le cellule uovo prodotte dall’ovaio deputate alla riproduzione: l’unione con gli spermatozoi porta al concepimentoQuadrantectomia: asportazione chirurgica parziale della mammellaRadioterapia: terapia anti-tumorale che utilizza radiazioni ionizzanti per danneggiare il patrimonio genetico delle cellule malate in modo da bloccarne la replicazioneTerapia ormonale: in molti casi i tumori della mammella sono ormoni-dipendenti (anche detti ormono-responsivi o ormono-sensibili), cioè presentano sulla superficie cellulare recettori per estrogeni e/o progesterone. Le terapie oncologiche su base ormonale “sfruttano” questa caratteristica, agendo proprio a tale livelloTerapia immunologica con anticorpi monoclonali anti-HER2: gli anticorpi monoclo-nali sono farmaci a bersaglio, in grado di “aggredire” in modo specifico le cellule tu-morali. La selettività di azione consente di esercitare l’azione farmacologica esclusi-vamente sui tessuti tumorali, limitando al massimo gli effetti collaterali sistemici. La terapia con anticorpo anti-HER2 trova indicazione nei casi in cui il tumore presenta alti livelli di HER-2, proteina presente sulla superficie delle cellule tumorali e in grado di stimolare la loro moltiplicazione

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