Presentazione standard di PowerPoint...2018/02/19 · associati a tecniche di deionizzazione o...

ASPETTI MICROBIOLOGICI DELLE ACQUE

UTILIZZATE IN TRATTAMENTI SANITARI

ANCHE TRAMITE DISPOSITIVI MEDICI

Roma, 19 febbraio 2018

Istituto Superiore di Sanità

Aula Bovet

DISPOSITIVI MEDICI

Cristina ROMANELLI

Roma, 19 Febbraio 2018 C. Romanelli

DISPOSITIVI MEDICI 2

* D I

S

P

O

S

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T I V

I

*

M

E

D

I

C I

Un settore che si caratterizza …

Per la varietà

delle discipline

scientifiche e

tecniche applicate.

Per l’eterogeneità delle

famiglie di prodotti

che ne fanno

parte.

Per la diffusione

di utilizzo da

parte di persone

qualificate e non.

Per l’impianto

normativo

cogente e non

che lo regolamenta.


LEGGI E NORME 3

Il quadro normativo di riferimento prevede Leggi (cogenti),

norme tecniche (presunzione di conformità), linee guida, documenti

di lavoro, specifiche comuni:

Le Direttive europee sui DM e loro successive modifiche ed integrazioni ed

i relativi recepimenti (Direttiva 93/42/CEE recepita con D.Lgs. 46/97);

Il Regolamento sui dispositivi medici Regolamento (UE) 2017/745 del

parlamento Europeo e del Consiglio del 05/04/2017

Le Norme Armonizzate norme internazionali ad applicazione trasversale o

verticale (ISO, EN, CEI , ecc.)

Le specifiche comuni emesse dalla Commissione come una serie di

requisiti tecnici e/o clinici, diversi da una norma, che consentono di

rispettare gli obblighi giuridici applicabili a un DM (entro 26/05/2020)

Le linee guida MEDDEV emesse dalla Commissione per l’interpretazione

il Manuale Borderline del gruppo di lavoro della Commissione Europea

I documenti NBOG emessi dal gruppo di lavoro OONN


ATTORI 4


DEFINIZIONE (1) 5


DEFINIZIONE (2) 6

La destinazione d’uso deve risultare fra quelle comprese nella

definizione di dispositivo medico così come riportata nella

direttiva.

Fondamentale è individuare un utilizzo sull’uomo ed una

finalità medica tale da poter includere il prodotto nella

categoria dei dispositivi medici. Faranno in futuro eccezione le

tipologie di prodotti contenuti nell’Allegato XVI del

Regolamento (UE) 2017/745

I possibili meccanismi d’azione attribuibili ai DM: Idratante,

Adsorbente, Lubrificante, Effetto barriera, Abrasivo,

Riempitivo, Compressione, attività meccaniche.


DEFINIZIONE (3) 7

Così come definito dalla Direttiva il meccanismo d’azione dei DM

non può essere un meccanismo d’azione di tipo: Farmacologico,

Metabolico o Immunologico.

Farmacologico: inteso come una interazione fra le molecole della

sostanza in questione ed un costituente cellulare (recettore) che

determini una risposta diretta.

Immunologico: inteso come un’azione, nel o sul corpo, mediante la

stimolazione e/o la mobilizzazione di cellule e/o sostanze coinvolte

in una reazione specifica di tipo immunologico.

Metabolico: inteso come una azione che comporta una alterazione

di un processo chimico relativo a normali funzioni del corpo.


DEFINIZIONE (4) 8

Si parla di principale meccanismo d’azione, dato che la

Direttiva sui dispositivi medici prevede che possa esserci una

sostanza medicinale, contenuta come parte integrante nel DM,

con un’azione accessoria a quella primaria del dispositivo

medico.

In questo caso il prodotto sarà un DM che segue un iter di

certificazione specifico durante il quale si verificherà anche la

qualità, la sicurezza e l’utilità, della sostanza tenendo conto

della destinazione del dispositivo.


DM - SOSTANZE 9

DISPOSITIVO MEDICO SOSTANZA

Ingrediente

Ingrediente

Ingrediente

I componenti che rientrano nella

formulazione del prodotto

devono contribuire a far sì che il

prodotto agisca con meccanismi

d’azione propri di un DM e che

rientri all’interno della categoria.

Importante non solo la natura dei

componenti, ma anche la loro

dinamica e cinetica e quindi

l’interazione tra le sostanze e

l’organismo, ed anche come

queste migrano o vengono

assorbite.


L’ACQUA NEI DM (1) 10

L’ACQUA , protagonista principale di questo progetto di studio,

è una sostanza molto usata nelle officine di realizzazione dei

DM, come solvente, come diluente, per ricostituire i prodotti,

durante le sintesi, come ingrediente delle preparazioni e come

agente pulente delle apparecchiature, dei circuiti di

distribuzione, del confezionamento primario, per la creazione di

vapore, ecc.

Le modalità di impiego dell’acqua ed

i volumi necessari, sono strettamente

legati alla tipologia di DM prodotta e

quindi al ruolo che l’acqua ricopre

nella catena di lavorazione (materia

prima, agente pulente, ecc.).


Tra le varie tipologie di DM sono molte quelle che hanno come

ingrediente l’acqua e tra queste le più comuni sono:

Gocce Oculari

Soluzioni per lenti a contatto

Sciroppi

Soluzioni ad uso orofaringeo

Soluzioni aerosol

Soluzione ad uso nasale

Gel o idrogel ad uso topico

Soluzioni per dialisi

Soluzioni per il trattamento patologie gastro intestinali

Soluzioni per trattamenti Urologici o ginecologici

Disinfettanti per DM

L’ACQUA NEI DM (2) 11


CONTAMINAZIONE E RISCHI POTENZIALI (1) 12

L’acqua è anche una delle materie prime più critiche nella

produzione dei dispositivi medici poiché responsabile della

qualità e della sicurezza finale del dispositivo stesso.

Data la grande variabilità delle sorgenti e la sua caratteristica di

«solvente universale», non esiste acqua pura in natura.

Particolarmente delicato risulta, quindi, l’aspetto della possibile

contaminazione (sono stati riconosciuti più di 90 contaminanti

critici), soprattutto in relazione al grado di purezza richiesto per

i singoli stadi di lavorazione e per le varie tipologie di

dispositivo medico.

Per tenere sotto controllo tutti gli aspetti correlati alla gestione

ed all’utilizzo dell’acqua, le aziende impegnano grandi risorse

in strutture, controlli e personale



Nel corso degli anni si sono riscontrati alcuni casi di problemi su

dispositivi medici in commercio attribuibili a contaminazioni

non previste dell’acqua utilizzata nel processo di produzione e/o

come ingrediente.

Altri problemi riscontrati durante la produzione, invece, non

sono diventati degli eventi avversi grazie ai controlli svolti nel

corso delle lavorazioni e durante il rilascio finale dei dispositivi

da parte dei fabbricanti.

Le conseguenze derivanti dalla contaminazione microbiologica

dell’acqua, scoperta durante la lavorazione o quando il DM è già

sul mercato, sono sempre importanti sia dal punto di vista della

salute del paziente, sia dal punto di vista economico per le

misure correttive che le Aziende devono mettere in campo.



Non è semplice determinare i rischi potenziali dato che le

tipologie di dispositivo sono molte, così come i loro utilizzi.

Inoltre, il possibile evento avverso per contaminazione

microbiologica dell’acqua potrebbe essere imputato ad altri

fattori (infezioni contratte per altre cause o non attribuite al

dispositivo stesso, fattori umani connessi all’utilizzo, ecc.).

Il processo di analisi richiede quindi, una volta individuato

l’evento avverso, di attribuire comunque l’incidente al

dispositivo (non potendone identificare subito l'origine) e,

successivamente, risalire alla causa della contaminazione

all’interno della filiera produttiva.



I possibili contaminanti dell’acqua appartengono a vari gruppi:

Chimico-fisici

Inorganici (clorammine, carbonato di magnesio, carbonato di

calcio, cloruro di sodio, ecc.);

Organici (residui di detergenti, solventi e plastificanti, ecc.)

Solidi (argille, ecc.);

Gas (azoto, anidride carbonica, ossigeno, ecc.)

Minerali (ferro, nitrati, metalli pesanti, alluminio, ecc.)

Microbiologici

Alghe

Protozoi (Cryptospodium, Giardia, ecc.)

Batteri (Pseudomonas, gram negativi, escherichia coli, ecc.)

Biofilm


TIPOLOGIA DI ACQUA (1) 16

Per i DM non sono ancora state emanate delle regole o delle

linee guida specifiche, per la scelta della tipologia di acqua e

di relativo trattamento, ma vengono mutuate le norme

applicate al settore farmaceutico che, per molti aspetti, risulta

sovrapponibile a quello dei dispositivi medici.

Le specifiche dell’acqua per uso farmaceutico sono riportate

nelle monografie della Farmacopea sia italiana che europea e

vengono costantemente aggiornate per seguire da un lato lo

stato dell’arte del progresso tecnologico e dall’altro per

cercare di uniformare gli standard a livello mondiale e venire

incontro al mercato globale.


TIPOLOGIA DI ACQUA (2) 17

Le tipologie di acqua sono:

Acqua potabile

Acqua depurata o purificata (PW – Purified Water),

Acqua per preparazioni iniettabili (WFI – Water for

Injections)

Acqua altamente depurata o purificata (HPW – Highly

Purified Water).

Solo le ultime tre sono contemplate all’interno della

Farmacopea poiché possono essere utilizzate nella produzione

dei farmaci e quindi per estensione dispositivi medici.


ACQUA POTABILE 18

L’acqua potabile non viene presa in considerazione perché,

anche se controllata rigidamente da normative nazionali,

presenta al suo interno molte impurezze che non le permettono

di essere adeguata a diventare un ingrediente di un dispositivo

medico.

Tuttavia questa acqua può essere utilizzata per i lavaggi iniziali

sia di apparecchiature che di parti o componenti dei dispositivi

medici (l’ultimo lavaggio dovrà essere fatto con l’acqua trattata

in una delle altre tre categorie).

L’acqua potabile rappresenta comunque l’ingresso di molti dei

sistemi di trattamento acqua industriale pertanto è buona norma

controllarne le caratteristiche chimico-fisiche e microbiologiche.


ACQUA DEPURATA 19

Destinazione è destinata alla preparazione di dispositivi

non sterili e non iniettabili, per le preparazioni sterili ad uso

topico, orale, nasale, otologico ed oftalmico.

Produzione avviene a partire dall’acqua potabile, mediante

demineralizzazione o deionizzazione a scambio ionico o

altri metodi adeguati. Questo tipo di processo garantisce

una buona qualità chimica dell’acqua, ma non sempre una

buona qualità microbiologica


ACQUA PER PREPARAZIONI INIETTABILI 20

Destinazione impiegata in prodotti di elevata criticità, che

spesso entrano in contatto con il sangue o iniettabili. Viene

utilizzata anche per i risciacqui finali per DM che non saranno

sottoposti ad una successiva depirogenizzazione finale termica o

chimica. Infine anche per la produzione di vapore.

Produzione avviene tramite distillazione dell’acqua depurata

in apparecchi di materiali scelti (vetro, quarzo o metalli

opportuni) che evitino ristagni o gocciolamenti. Tutto il circuito

di trattamento dell’acqua rispetta rigide caratteristiche di

progettazione e di realizzazione e viene costantemente

sottoposto a manutenzione ed a controlli. Fondamentale per è il

controllo dei limiti delle endotossine, della conducibilità e del

TOC – Total Organic Carbon


ACQUA ALTAMENTE DEPURATA 21

Destinazione per alcuni dispositivi medici sterili come i prodotti

oftalmici, otologici, nasali o topici. Introdotta nella Farmacopea

Ufficiale dal gennaio 2002 (non è trattata in altre normative o

linee guida mondiali) può essere utilizzata in tutte le preparazioni

di DM tranne che per quelle in cui sia richiesto l’utilizzo

dell’acqua per preparazioni iniettabili.

Produzione a partire dall’acqua potabile, o meglio, dall’acqua

depurata, si applicano dei sistemi di doppia osmosi inversa

associati a tecniche di deionizzazione o demineralizzazione e di

ultrafiltrazione. Il rattamento non viene considerato affidabile

come quello della distillazione e pertanto, pur raggiungendo degli

standard simili a quelli dell’acqua per preparazioni iniettabili, le

due qualità di acqua rimangono su due livelli separati.


TRATTAMENTO DELL’ACQUA (1) 22

Un sistema di trattamento dell’acqua industriale per la

produzione di DM necessita di una progettazione, di una

istallazione, di una qualifica, di una validazione, di una

corretta manutenzione in modo da garantire una costante

produzione di acqua con le specifiche ed i volumi richiesti.

Non esiste una sola tipologia di trattamento, ma, a seconda

dello stato dell’arte della tecnica e del progresso tecnologico, i

trattamenti cambiano o vengono associati in cascata per

garantire maggiore confidenza del risultato finale.

Sono le specifiche chimico-fisiche e microbiologiche che le

differenti qualità di acqua devono rispettare a determinare la

scelta.



La scelta dei metodi di trattamento o della sequenza di

purificazione devono essere appropriati al risultato voluto e

devono tenere in considerazione:

Le specifiche della qualità di acqua desiderata;

Il rendimento e l’efficienza del sistema di purificazione;

Le caratteristiche dell’acqua di partenza e le variazioni nel tempo

(per esempio quelle stagionali);

La ripetitività e l’affidabilità degli apparecchi utilizzati nei

trattamenti

La disponibilità sul mercato delle apparecchiature per il

trattamento;

La possibilità di gestire e di manutenere adeguatamente tutto

l’impianto di trattamento;

I costi complessivi dell’operazione di trattamento



Anche le specifiche dell’impianto di trattamento devono tenere in

conto, oltre alla capacità del sistema:

Rischi di contaminazione per rilasci dai materiali a contatto;

L’impatto dell’eventuale contatto con materiali absorbenti;

Progettazione delle caratteristiche igienico sanitarie

dell’impianto;

Resistenza alla corrosione;

Assenza di gocciolamenti o perdite;

Progettazione di una configurazione che impedisca la

prolificazione di microorganismi;

Possibilità di resistere agli agenti pulenti e sanitizzanti sia

termicamente che chimicamente;

La possibilità di monitorare tutti i parametri critici per la qualità

dell’acqua tramite strumenti in linea e punti di campionamento



Nella progettazione dell’impianto di trattamento non si

devono poi dimenticare valutazioni relative a:

La capacità del sistema;

Lo spazio necessario per costruire l’impianto;

La struttura dello stabilimento in cui l’impianto sarà

istallato;

Le vie di accesso adeguate per permettere gli interventi di

manutenzione;

La possibilità di effettuare rigenerazioni e sanitizzazioni

chimiche


TRATTAMENTO ACQUA POTABILE (1) 26

L’acqua potabile deriva dall’acqua grezza proveniente da

fiumi, da pozzi o da sorgenti di altro genere, ma la provenienza

non determina grandi cambiamenti nella scelta dei differenti

possibili trattamenti.

Quando l’acqua potabile deriva dalla rete vi è confidenza che

questa venga monitorata costantemente dalle autorità nazionali

e regionali, quando invece l’acqua potabile è prodotta

direttamente dal sito di produzione dei DM è necessario

svolgere un monitoraggio serrato soprattutto a valle di eventuali

sistemi di stoccaggio e tutte le fasi di produzione e di

trattamento devono essere controllate e documentate.



I processi tipici di potabilizzazione dell’acqua utilizzati anche

dalle autorità nazionali sono:

Filtrazione suddivisi in ultrafiltazione, microfiltarazione e

filtri multistrato (filtri ceramici, filtri a carbone attivo

granulare o a carbone sintetizzato estruso, ecc.);

Addolcimento (eliminazione sali di calcio e di magnesio);

Disinfezione o sanitizzazione (per esempio con l’aggiunta di

ipoclorito di sodio);

Rimozione del ferro;

Precipitazione e riduzione di specifici materiali

organici/inorganici;

Passaggio sotto lampade UV.



Schema di un

possibile

POTABILIZZATORE


TRATTAMENTO ACQUA DEPURATA (1) 29

L’acqua depurata deriva dal trattamento dell’acqua potabile

mediante vari sistemi a cascata volti all’eliminazione dei Sali

disciolti nell’acqua e degli agenti responsabili di un’eventuale

contaminazione microbiologica. Tra questi sistemi si richiamano:

Deionizzazione con resine a scambio ionico per la rimozione dei

sali ionizzati all’interno del fluido;

Ultrafiltrazione utilizzata per la separazione dei solidi sospesi,

colloidi, batteri e virus attraverso membrane filtranti con pori di

dimensione tra 1 e 100 nm;

Osmosi inversa o doppia osmosi inversa filtrazione effettuata

tramite una membrana semipermeabile applicando una pressione

maggiore della pressione osmotica alla colonna d’acqua.



Colonna Cationica Colonna Anionica

Hygienic pump

Punti di uscita

Generatore Ozono Lampada UV

HCl NaOH

Eluati all’impianto di

neutralizzazione

scarico

Linea di drenaggio

dall’addolcitore

L’acqua rimane in circolo

1 2 3 4 5

6

1 2 3 4 5

6

Ritorno al deionizzatore

Cartuccia

filtro 5 µm

Cartuccia

filtro 1 µm

Schema di un

possibile

DEIONIZZATORE



Schema di un possibile sistema a doppia OSMOSI

INVERSA

Branch

Branch

Stoccaggio 2 stadio filtro 1 µm

Seconda osmosi inversa

Acqua in uscita dal primo stadio

ed in ingresso al secondo stadio.

L’eccesso torna al primo tank di

stoccaggio

.

Eli

min

azio

ne

del

co

nce

ntr

ato

scarico

Acqua in eccesso dal secondo stadio che ritorna al tank del 1 stadio

Acqua dopo la seconda

osmosi Punti di prelievo

Stoccaggio 1 stadio

Acqua dall’addolcitore o dal deionizzatore

Acqua che ritorna allo stoccaggio

del 1 stadio

Hygienic pump

Prima osmosi inversa

Pompa alta

pressione



Le caratteristiche da considerare quando si progetta e si mette a

punto un sistema per il trattamento dell’acqua depurata sono:

Le specifiche richieste per il livello di qualità dell’acqua richiesto;

La qualità dell’acqua in ingresso potrebbe variare a seconda della

stagione e della provenienza;

La sequenza delle fasi necessarie per la purificazione;

L’energia necessaria;

La tipologia di pretrattamento necessario per garantire le fasi

successive;

L’ottimizzazione del rendimento e dell’efficienza di tutto il sistema;

L’individuazione dei punti di campionamento più appropriati in modo

da ridurre l’introduzione di eventuali contaminazioni;

La possibilità di monitorare, anche in linea dove possibile, i parametri

di processo (flusso, temperatura, conducibilità, pH e TOC, ecc.)



Il sistema di trattamento dell’acqua depurata è esposto a possibili

contaminazione microbiologiche soprattutto in caso di blocco

dell’impianto o di diminuzione di richiesta di volume di acqua.

Fondamentale un sistema di controllo e di sanitizzazione del sistema

che permetta di:

Mantenere costante il flusso dell’acqua nel sistema di purificazione;

Controllare la temperatura del sistema tramite scambiatori termici o

impianti di raffreddamento in modo di ridurre rischi di crescite

microbiologiche. Secondo le principali linee guida la temperatura da

mantenere deve essere minore di 25°C;

Introdurre un sistema di disinfezione tramite ultravioletti;

Scegliere i componenti del sistema di trattamento in modo che

possano essere sanitizzati termicamente o chimicamente anche con

agenti come l’ozono


OSMOSI ED OSMOSI INVERSA (1) 34

L'osmosi è basata sul principio fondamentale del bilancio: se due

fluidi, che contengono diverse concentrazioni di solidi dissolti,

entrano in contatto fra loro, si mescolano finché la concentrazione

diviene uniforme.

Se la separazione è una membrana semipermeabile (passa il fluido,

ma non i solidi disciolti), il fluido contenente la minore

concentrazione passerà attraverso la membrana verso il liquido a

maggiore concentrazione e, dopo un certo tempo, il livello dell'acqua

sarà più alto da un lato della membrana (pressione osmotica).

Per purificare l'acqua per osmosi inversa, bisogna invertire il

processo naturale di osmosi e l'acqua ad elevata concentrazione deve

fluire verso l'acqua meno concentrata. Si deve applicare una

pressione d'esercizio maggiore della pressione osmotica. Il risultato è

che il lato della acqua grezza diventerà più concentrato



L'acqua fluisce da una colonna con un basso contenuto di solidi dissolti

ad una colonna ad alto contenuto di solidi dissolti.

La pressione osmotica è la pressione utilizzata per fermare il passaggio

attraverso la membrana, per creare un equilibrio.

Applicando una pressione maggiore di quella osmotica, il flusso

dell'acqua sarà invertito e l'acqua fluirà dalla colonna più concentrata

alla colonna a basso contenuto di solidi sospesi.

Differenza tra

OSMOSI ed

OSMOSI INVERSA



Principio della

OSMOSI INVERSA

Acqua grezza

Alta pressione

Acqua in

ingresso

sotto

pressione

Ac

qu

a d

i

scarto

Me

mb

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Sem

i-pe

rme

ab

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Ac

qu

a

pe

rme

ata

Scarico o riciclo

Bassa pressione

Acqua Purificata


TRATTAMENTO ACQUA ALTAMENTE DEPURATA 37

L’acqua altamente depurata deriva dal trattamento dell’acqua

potabile o dell’acqua depurata mediante vari sistemi tra cui la

demineralizzazione o la deionizzazione a scambio ionico,

l’ultrafiltrazione e l’osmosi inversa.

Quindi le caratteristiche da considerare quando si progetta e si

mette a punto un sistema per il trattamento dell’acqua altamente

depurata sono sovrapponibili a quelle descritte per l’acqua

depurata.

Le specifiche finali che si desidera ottenere cambiano, come

descritto dalla Farmacopea Ufficiale.


TRATTAMENTO ACQUA PREPARAZIONI INIETTABILI (1) 38

L’acqua per preparazioni iniettabili si produce a partire dal

trattamento dell’acqua depurata tramite la distillazione.

La distillazione è il metodo che viene considerato il più ripetibile

e robusto soprattutto quando associato al mantenimento di

un’elevata temperatura di tutto il circuito (superiore agli 80°C).

Il processo di distillazione consiste nella vaporizzazione

dell’acqua, seguita dalla condensazione del vapore ottenuto, per

eliminare le impurità più volatili o non volatili alla temperatura di

ebollizione dell’acqua.



La distillazione può essere a singolo effetto o a multiplo effetto

dove gli «effetti» o «stadi» sono le colonne composte da

scambiatori e da camere di evaporazione in cui l’acqua viene fatta

evaporare e condensare contemporaneamente a pressioni differenti

ed a temperature decrescenti.

Il primo stadio utilizza per l’evaporazione dell’acqua una fonte

energetica esterna, mentre ciascuno di quelli successivi usufruisce

come fonte di calore il vapore che si è formato nell’effetto

precedente, ed è quindi energeticamente autosufficiente.

Il numero degli effetti è compreso tra tre e sei.

Un maggior numero di effetti comporta un maggior costo di

investimento, ma anche un abbassamento dei costi operativi,

perché diventa maggiore la percentuale di energia recuperata

rispetto a quella fornita nel primo stadio.



Schema di un

possibile

DISTILLATORE



Le caratteristiche da considerare quando si progetta un sistema per

il trattamento dell’acqua per preparazioni iniettabili sono:

Le specifiche richieste per il livello di qualità di acqua voluto;

La qualità dell’acqua in ingresso;

Il dimensionamento del generatore in modo da permettere la

gestione dell’impianto e di eventuali cicli start/stop del sistema;

Sistemi di mantenimento della temperatura. Le linee guida

consigliano il mantenimento di una temperatura maggiore di

80°C;

Sistemi e procedure di prelievo e di utilizzo che impediscano la

contaminazione;

Sistemi di spurgo adeguati.


ASPETTI CORRELATI 42

Oltre alla purezza dell’acqua ed alla tipologia di trattamento da

utilizzare, devono essere presi in considerazione altri aspetti

correlati, sia in fase di progettazione che in fase di mantenimento ed

utilizzo del sistema di trattamento dell’acqua; tra cui:

Scelta dei componenti (tubi, valvole, raccordi, linee di

distribuzione, serbatoi di stoccaggio, ecc.)

Scelta dei materiali

Definizione delle attività di conservazione e di distribuzione

Definizione e programmazione dei controlli e delle ispezioni

(tipologia, frequenza, ecc.)

Addestramento del personale


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GRAZIE PER L’ATTENZIONE

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