Il punto sulle più recenti evoluzioni dell’imaging Alberto Pupi

Metabolismo (FDG)

Demenza a Corpi di Lewy - Regioni parieto-temporali posteriori - Lobo occipitale - Segno dell’isola del cingolo

AD Ippocampo / temporale mediale PCC/precuneo Regioni parieto-temporali

FTLD Variante frontale (fvFTD) - Lobo frontale - Regioni temporali anteriori

FTLD Variante Non Fluente (PNFA) - Regione opercolare frontale sinistra - Insula sinistra

FTLD Variante Semantica (SD) - Poli temporali - Regioni temporali laterali

FENOTIPI METABOLICI DELLE DEMENZE NEURODEGENERATIVE

Pera

ni D

Neu

roim

age

Clin

. 20

14

; 6: 4

45

Digital Photon Counting (DPC) technology converts scintillation light directly to a digital signal. The 1:1 coupling of crystals to light sensors produces a linear count rate, faster Time-of-Flight (TOF) performance, and overall sensitivity gains compared to analog

Alzheimer, 74 aa.

Alzheimer, 74 aa.

Patologia: amiloide

18F-AV1 Fluorbetaben

AD 53 aa HC 61 aa

Nature 485, 321–326 (17 May 2012)

Crystal structure of the µ-opioid receptor bound to a morphinan antagonist

NORMAL SCAN Absence of beta-Amyloid

ABNORMAL SCAN Presence of beta-Amyloid

AMYVID (Florbetapir)

NEURACEQ (Florbetaben)

VIZAMYL (Flutemetamol)

50 min p.i.

90 min p.i.

85 min p.i.

Yanping Y. European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 87, 2014, 703

Dopo il legame con le fibrille di amiloide la ThT diviene stericamente bolccata dal canale di legame e questa immobilizazione rotazionale mantiene lo stato eccitato generato dalla eccitazione fotonica con un drammatico aumento della fluorescenza della ThT

Tioflavina-Benzotiazolo

Wu C J Mol Biol. 2009

BB

B X

ing

60

0x

Benzothiazole

Bin

din

g ac

tivi

ty 5

0x

Lockart, 2006

Starting pharmacophores for imaging-agent development.

benzothiazole

stilbene

Imidazopyridines

Three-dimensional reconstructed image by confocal microscopy of a neuritic (senile) plaque in the cortex of a patient dying with Alzheimer disease.

Masters C L , Selkoe D J Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a006262

©2012 by Cold Spring Harbor Laboratory Press

Luhrs T, PNAS 2005

Chain A

Chain B

Chain C

Chain D

Chain E

Vi è una continua richiesta per sviluppare sonde per imaging con una favorevole localizzazione cerebrale, con elevata sensibilità di rilevazione ed ottima qualità di immagine. In particolare deve essere minimizzato il legame cerebrale aspecifico, poiché quando vi è un basso carico di placche di Aβ (zone a bassa densità od AD prodromica) l’effetto di spillover del segnale, in particolare dalla sostanza bianca, influenza una accurata valutazione della presenza di Aβ nelle regioni corticali adiacenti.

Brockschniede R JNM 2012

---alla ricerca del radiofarmaco ideale

Nelissen N J Nucl Med. 2009 Klunk WE Ann Neurol. 2004

GE Flutemetamol

11C-PIB

11C-PIB 18F-Florbetaben

Becker GA J Nucl Med. 2013 Klunk WE Ann Neurol. 2004

Florbetapir

Wong DF J Nucl Med. 2010;51:913-920

Florbetapir

(HC)

Klunk WE Ann Neurol. 2004

Rinne JO, Lancet Neurol. 2010

Randomized, double-blind, phase 1b study of aducanumab Trial of aducanumab (formerly BIIB037)

A composite Standard Uptake Value Ratio (SUVR) of florbetapir was calculated from a volume of six brain regions of interest, specifically the frontal, parietal, lateral temporal, sensorimotor, anterior cingulate, and posterior cingulate regions, and compared with whole cerebellum as a reference region.

The biomarker changes that were shown — abeta [β-amyloid] clearance coupled with the improvement in MMSE and CDR sum of boxes

NORMAL SCAN Absence of beta-Amyloid

ABNORMAL SCAN Presence of beta-Amyloid

AMYVID (Florbetapir)

NEURACEQ (Florbetaben)

VIZAMYL (Flutemetamol)

50 min p.i.

90 min p.i.

85 min p.i.

… oltre i coloranti

Un radioligando PET adatto per l’imaging dell amiloide (e di tau o sinucleina) deve soddisfare i seguenti requisiti: a) diffusione libera e rapida attraverso la BBB in modo da raggiungere una concentrazione

cerebrale adatta a fare una PET cerebrale nel tempo utile consentito dalla misurazione PET medesima e dal decadimento del radionuclide;

b) alta affinità per Aβ per ottenere una utile informazione ai fini PET; c) basso legame non specifico per consentire la rilevazione di basse quantita di Aβ e quindi

per estendere la indagine PET anche a soggetti in fase precoce; d) bassa quantità di radiometaboliti nel cervello.

Schou M Mol Imaging Biol. 2014

Yanping Y. European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 87, 2014, 703

Bioactive Benzoheterocycles for Imaging Beta-amyloid

Questi “scaffold” chimici hanno le proprietà aromatiche relativamente planari ed idrofobiche della Tht che consentono un loro inserimento nelle cross-beta sheet delle placche di Aβ.

Benzofuran derivatives

Rowe CC J Nucl Med. 2013 Jun;54(6):880-6

Head-to-Head Comparison of 11C-PiB and 18F-AZD4694 (NAV4694)

HCs AD

PIB AZD

Mol Imaging Biol. 2014 Apr

[18F]AZD4694 (2-(2-18F-fluoro-6-(methylamino)-3-pyridyl)benzofuran-5-ol)

Cselényi Z. J Nucl Med. 2012;53:415-424

18F-AZD4694

Yanping Y. European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 87, 2014, 703

Bioactive Benzoheterocycles for Imaging Beta-amyloid

Questi “scaffold” chimici hanno le proprietà aromatiche relativamente planari ed idrofobiche della Tht che consentono un loro inserimento nelle cross-beta sheet delle placche di Aβ.

Furumoto S Mol Imaging Biol. 2013

18F-labeled ethenyl-benzoxazole

Yanping Y. European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 87, 2014, 703

Bioactive Benzoheterocycles for Imaging Beta-amyloid

Questi “scaffold” chimici hanno le proprietà aromatiche relativamente planari ed idrofobiche della Tht che consentono un loro inserimento nelle cross-beta sheet delle placche di Aβ.

Imidazo[2,1-b]benzothiazoles (IBTs)

Hooshyar Yousefi B ACS Chem Neurosci. 2015 05

Hooshyar Yousefi EJNMMI Research 2015 05

Brockschnieder, jnm 2012

[18F]Florbetapir

Fluoropyridil-piperazine derivative

Orizzonte

125ICQ 125ICQ BCA NPs Brain images were obtained 90 minutes post injection

12 months old AD transgenic mice injected with 125ICQ or 125ICQ BCA NPs

Kulkarni WP, WIREs Nanomed Nanobiotechnol 2010

Quinoline-n-butylcyanoacrylate based nanoparticles for brain targeting for the diagnosis of Alzheimer’s disease

“… Radioiodinated human ,BA4 is rapidly deposited in vitro from a dilute (<10 pM) solution onto neuritic and diffuse plaques and cerebrovascular amyloid in AD brain tissue, hereas no deposition is detectable in tissue without preformed plaques. …”

Bioconjugate Chem.2012, 23, 1318−1321

Pardridge WM JCBFM (2012) 32,1959–1972

Rhesus monkey brain at 3 h p.IV injection

[125I, N-biotinyl]-Ab 1–40 [125I, N-biotinyl]-Ab 1–40

conjugated to the HIRMAb

BBB transcytosis

Since USPIO nanoparticles do not cross the BBB, we co-injected them with mannitol via the femoral vein

J Neuroimaging. 2014 Nov;24(6):595-8

100 mg/kg of 17O-PiB was administrated via venous catheter over 30 minutes starting at the second scan

“The study represents the first successful ligand-based molecular MRI in vivo. This is also the first in vivo amyloid imaging using MRI.”

Dose of 0.17 mmol Fe/kg of body weight

Ex vivo brain MR imaging with Bruker Pharma

Tau PHFs beta sheet conformation

Ariza M J Med Chem. 2015 Feb

Characteristics Requirements High binding affinity for PHF-tau Kd or Ki < 20 nM for tau-rich brain samples High binding selectivity for PHF-tau >20 fold selectivity for PHF-tau over Aβ High blood–brain barrier permeability >4 % ID/g at 2 min post injection in normal mice Rapid clearance from normal brain tissue 2 min-to-30 min brain uptake ratio in mice > 10 Moderate lipophilicity LogP = 1–3 Low non-specific binding Low or no binding to subcortical white matter Low metabolism Metabolites should not enter into the brain

Ideal characteristics of tau PET tracers

Okamura N Curr Neurol Neurosci Rep (2014)

Okamura N Curr Neurol Neurosci Rep (2014)

FDDNP; AD, CTE

PBB3; AD, PSP, CBD

T807 and T808; AD

THK-523, THK-5105, THK-5117; AD

Okamura N Curr Neurol Neurosci Rep (2014)

Radiofarmaci per TAU

PIB

FDDNP

Shin J Neuroimage. 2008

Okamura N Curr Neurol Neurosci Rep (2014)

[18F]THK-5117

Stage I and II Stage III and IV Stage V and VI

Fod

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T, A

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Res

Th

er. 2

01

4

18F-florbetaben 18F-THK523

Front Neurol. 2015 Mar

18F-AV-1451 (18F-T807)

PET imaging with 18F-T807

Amyloid negative

Normals AD

Villemagne VL, Lancet Neurol, 2015

Ossenkoppele R Ann Neurol. 2015 Feb

PCA

11C-PBB

Maruyama M Neuron 2013

11C-PBB Maruyama M Neuron 2013

Conclusioni - L’imaging metabolico cerebrale, attualmente metodica clinicamente affidabile nella tipizzazione delle demenze, potrebbe avvantaggiarsi in futuro di diffusi avanzamenti scientifici e tecnologici. - L’imaging di amiloide sarà fra breve disponibile clinicamente. Nuovi radiofarmaci con migliori delle caratteristiche biologiche lo renderanno più adatto ad impieghi clinici con valutazioni di profilo temporale.

- L’imaging di Tau è in progressione preclinica. La sua diffusione clinica potrebbe RADICALEMENTE cambiare l’impatto clinico dell’imaging molecolare nelle demenze.