Farmacocinetica assorbimento, distribuzione

Studia l’evoluzione temporale delle concentrazioni di un

farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi

e tessuti dell’organismo

OBIETTIVI

Sviluppare nuovi farmaci

Selezionare la via di

somministrazione

Scegliere la forma farmaceutica

Conoscere la capacità di accesso

ad organi e tessuti

Conoscere le vie metaboliche

Caratterizzare i processi di

eliminazione

Stabilire le relazioni con la

risposta farmacologica

Migliorare i risultati dei

trattamenti

L’effetto biologico di un farmaco è

funzione della dose somministrata

Assorbimento

L’assorbimento di un farmaco è il

suo trasferimento dalla sede di

somministrazione al torrente

circolatorio

……..comporta il passaggio di membrane cellulari

Passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche

in funzione delle loro caratteristiche chimico-fisiche

Caratteristiche del farmaco Passaggio attraverso le membrane

biologiche

Sostanze idrosolubili, non ionizzabili, con

diametro molecolare inferiore a 4 Å (acqua,

urea, alcool)

- Filtrazione attraverso i pori

Elettroliti deboli (la maggior parte dei farmaci) - Diffusione semplice della forma indissociata.

Il trasferimento dipende dal pKa della sostanza

e dal gradiente di pH ai due lati della

membrana

Sostanze idrosolubili non ionizzate con

diametro superiore a 4 Å (glucosio)

- Diffusione facilitata senza dispendio

energetico per mezzo di un trasportatore

Acidi e basi organiche ionizzate -Trasporto attivo con dispendio energetico

mediante un trasportatore

Proteine ed altre grosse molecole - Fagocitosi e pinocitosi (trasporto vescicolare)

Passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche

in funzione delle loro caratteristiche chimico-fisiche

Caratteristiche del farmaco Passaggio attraverso le membrane

biologiche

PROCESSO PASSIVO

Sostanze idrosolubili, non ionizzabili, con

diametro molecolare inferiore a 4 Å (acqua,

urea, alcool)

- Filtrazione attraverso i pori

Elettroliti deboli (la maggior parte dei farmaci) - Diffusione semplice della forma indissociata.

Il trasferimento dipende dal pKa della sostanza

e dal gradiente di pH ai due lati della

membrana

MECCANISMO DI TRASPORTO

Sostanze idrosolubili non ionizzate con

diametro superiore a 4 Å (glucosio)

- Diffusione facilitata senza dispendio

energetico per mezzo di un trasportatore

Acidi e basi organiche ionizzate -Trasporto attivo con dispendio energetico

mediante un trasportatore

Proteine ed altre grosse molecole - Fagocitosi e pinocitosi (trasporto vescicolare)

PARTIZIONI E DIFFUSIONE

ATTRAVERSO LA MEMBRANA

Fase acquosa Fase acquosa

Fase lipidica

K1 K2 K3

1° PARTIZIONE DIFFUSIONE 2°PARTIZIONE

[farmaco] nella fase oleosa ----------------------------------- [farmaco] nella fase acquosa Coefficiente di ripartizione (P)

MOLECOLA CON P BASSO

E’ più solubile in acqua che in

olio e quindi sarà catturata

lentamente dalla fase lipidica,

ma sarà ceduta rapidamente

dall’altra parte.

Il processo 1-2 sarà limitante

MOLECOLA CON P ALTO

E’ più solubile in olio che in

acqua e quindi sarà

catturata rapidamente dalla

fase lipidica, ma sarà ceduta

lentamente dall’altra parte.

Il processo 2-3 sarà limitante

1 2 3 1 2 3

MOLECOLA CON P INTERMEDIO

Si verificano le condizioni ottimali di

assorbimento. L’unico fattore limitante

può essere rappresentato dal processo 2

di diffusione all’interno della membrana

che però è molto sottile.

1 2 3

In questo caso la

velocità del

passaggio è regolata

dalla 1° legge di

Fick

A parità di temperatura, di sostanza diffondente e di solvente, la massa

di sale che diffonde attraverso una determinata interfaccia è

direttamente proporzionale al gradiente di concentrazione attraverso la

superficie, all'area della superficie e alla durata del fenomeno

osservato.

Il farmaco è LIPOFILO

Il farmaco non è IONIZZATO

Il farmaco non è LEGATO

•Motilità gastrica

•Presenza di cibo nello stomaco

•pH nel sito di assorbimento

•Area della superficie assorbente

•Flusso ematico

•Eliminazione presistemica

La diffusione passiva di un farmaco

attraverso le membrane è possibile solo se:

AH H+ A- Costante di diss acida = Ka = [H+] [A- ] / [AH]

Per un acido: percentuale ionizzata = 1 + 10(pKa – pH)

100

Per un base: percentuale ionizzata = 1 + 10 (pH – pKa)

100

Il grado di dissociazione dipende dal pH

dell’ambiente in cui si trova

Stomaco: pH = 1,4 Plasma: pH = 7,4

acido acetilsalicilico pKa = 3,4

Succo gastrico Plasma Urina

Anione

A-

Base

libera

B

Base

protonata

BH

Acido

indissociato

AH

gli acidi deboli

tendono ad

accumularsi nei

compartimenti

dove il pH è

più alto, il

contrario fanno

le basi deboli

Influenza del pH sull’assorbimento di

farmaci nel tratto gastrointestinale

Stomaco

pH 1-3.55

digiuno

ileo

pH 8

Piloro pH varia con il riempimento dello stomaco

duodeno

pH 5-6

colon

10

20

30

40

50

60

3.6

4.3 4.7

5.0

7.1

7.2

7.8

8.0

farmaci basici farmaci acidi

chinina aminofenazone

ac. acetilsalicilico

ac. nalidissico

pH intestinale

% f

arm

aco

ass

orb

ito

15

ENTITA’ DELL’ASSORBIMENTO IN RELAZIONE AI

TEMPI DI CONTATTO CON LA SUPERFICIE

ASSORBENTE GASTROENTERICA

Segmento

dell’intestino

Velocità

di transito

Entità pratica di

assorbimento

Duodeno 5-10

min 15%

Digiuno 2 ore 23%

Ileo 3-6 ore 62%

Motilità gastrica

Presenza di cibo nello

stomaco

pH nel sito di

assorbimento

Area della superficie

assorbente

Flusso ematico

Eliminazione presistemica

Effetto della contemporanea assunzione di cibo

sull’assorbimento di alcuni farmaci

somministrati per via orale

Assorbimento ridotto Assorbimento aumentato

Ampicillina Griseofulvina

Amoxicillina Carbamazepina

Rifampicina Propranololo

Aspirina Metoprololo

Isoniazide Spironolattone

Levodopa Idralazina

Interazioni tra farmaci

Vagolitici Rallentano la

motilità intestinale

Vagomimetici Accelerano la

motilità intestinale

Antiacidi Modificano il pH

gastrico

Cortisonici Effetti lesivi sul

tubo gastroenterico

Variabilità farmacocinetica

di 4 preparazioni di digossina

0 1 2 3 4 50,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0 A

B1

B2

C

dig

ossin

a p

lasm

ati

ca (

g/m

l)

Tempo (h)

Le preparazioni farmaceutiche contenevano la stessa dose (0.25 mg/compressa) di

digossina ed erano assunte dagli stessi volontari con le stesse modalità. B1 e B2 erano

preparate dalla stessa ditta

Effetto di primo passaggio

Solubilità del farmaco

Forma farmaceutica

Riassumendo: quali sono i fattori che condizionano

l’assorbimento di un farmaco?

Caratteristiche del farmaco: massa molecolare, stato fisico, carica,

stabilità, solubilità….

Proprietà dell’organismo: morfologia e dimensioni della superficie

assorbente, perfusione dell’area assorbente,

specie, razza, età, stato nutrizionale,

stato di salute…..

Caratteristiche dell’esposizione: dose, via di somministrazione, durata

del contatto con la superficie

assorbente….

Fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze,

condizioni fisiche (es. temperatura)…..

Modalità di applicazione e decorso temporale

della concentrazione del farmaco

Curva tempo-concentrazione

CMA

CMT

Cmax

Tmax

T1/2

Parametri

importanti

Quando le dosi sono ripetute?

curva tempo-concentrazione

Un parametro importante:

la biodisponibilità di un farmaco

E’ la percentuale di farmaco somministrato che

raggiunge il circolo sistemico e che si distribuisce

Cinetiche di assorbimento

I farmaci che vengono assorbiti per

diffusione passiva seguono una cinetica di

I ordine (esponenziale)

I farmaci che vengono assorbiti per

trasporto attivo seguono una cinetica di

ordine 0 (retta in grafico lineare)

CINETICA DI ASSORBIMENTO DI PRIMO ORDINE

10 mg

90 mg 19 mg

81 mg 27.1 mg

10 mg

9 mg

8.1 mg

100 mg

La quantità di farmaco assorbita è dipendente dalla quantità di farmaco

ancora da assorbire

(10 %)

(10 %)

(10 %)

72.9 mg 7.29 mg (10 %)

34.39 mg

farmaco

da assorbire

farmaco assorbito

farmaco nel plasma

10 mg

90 mg 20 mg

80 mg 30 mg

10 mg

10 mg

10 mg

100 mg

La quantità di farmaco assorbita è indipendente dalla quantità di farmaco

ancora da assorbire

CINETICA DI ASSORBIMENTO DI ORDINE ZERO (trasporto saturato)

farmaco

da assorbire farmaco nel plasma

farmaco assorbito

Attenzione alla scala dei valori riportati sui grafici!!!

CINETICA DI I° ORDINE

Nell’unità di tempo viene assorbita (attraverso meccanismi

diffusionali o trasporti non saturati) una frazione costante di

farmaco, che è proporzionale alla quantità

che resta da assorbire

CINETICA DI ORDINE ZERO

Nell’unità di tempo viene assorbita una quantità costante di

farmaco, che dipende dalla disponibilità dei siti di trasporto:

caratteristiche dei processi saturabili

Distribuzione

processo per mezzo del quale un farmaco

passa da un distretto corporeo all’altro

fino a raggiungere il sito d’azione,

ovvero dal sangue ai vari compartimenti

dell’organismo

Fattori che influenzano

la distribuzione di un farmaco

Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco: grado di ionizzazione

liposolubilità

peso molecolare

Fissazione proteica della molecola

Irrorazione degli organi

cervello, cuore, fegato, reni

Affinità specifica dei tessuti

plasma

fluidi extracellulari

fluidi intracellulari

Processo di ripartizione in tre fasi liquide:

sangue tessuto

Vd

calcolato

(litri)

farmaci Compartimento tissutale nel quale

il farmaco è distribuito

5 Eparina, warfarin, furosemide Liquido plasmatico, sistema

vascolare

10-20 Aspirina, ampicillina,

gentamicina

Fluido extracellulare (acqua

plasmatica e liquido interstiziale)

20-40 Prednisolone, amoxicillina Acqua corporea totale (fluidi extra e

intracellulari)

70 Propranololo, imipramina, Accumulo e legame tissutale

130 Clorochina

Elevato accumulo e legame tissutale

Volume apparente di distribuzione

Vd = Dose somm./ Conc. Plasma

Influenza della idrofilicità/lipofilicità

del farmaco nella distribuzione

Vd = D/C

D = quantità di farmaco (dose in mg)

C = concentrazione plasmatica (mg/ml)

Per sapere la quantità di farmaco presente nell’organismo:

Vd x C = D

Per sapere il regime terapeutico (dose necessaria ad

ottenere una concentrazione plasmatica desiderata):

D/Vd = C

Utilità pratica del Volume Apparente di Distribuzione

Calcolo di Vd in assenza di eliminazione

Calcolo di Vd in presenza di eliminazione

Diversa permeabilità capillare

PERMEABILITÀ CAPILLARE

glia

Lamina basale

Sinusoidi epatici

Milza

Midollo rosso

Muscoli lisci e

striati

Glomeruli renali

fenestrae

Cervello

Midollo spinale

(barriea emato-encefalica)

giunzione

serrata

Affinità dei farmaci per i diversi tessuti

Lo stesso farmaco può avere affinità diverse

per i diversi tessuti

Il rapporto tra le concentrazioni di farmaco in

un tessuto e nel sangue all’equilibrio di

distribuzione è definito Kp del tessuto

Kp = Ct/Cp

Struttura del farmaco:

diverso coefficiente di ripartizione olio/acqua C

on

cen

trazio

ne n

el S

NC

Tempo (minuti)

15 30 60

Tiopentale

Pentobarbitale

Barbitale

Ac. salicilico

IDR

OF

ILIA

Kp = 1

Co

ncen

trazio

ne t

issu

tale

Tempo (minuti)

Rene

Cervello

Tess. adiposo

Flusso ematico Organo Flusso ematico

ml/min

Polmoni 2500

Rene 650

Fegato 650

Cuore 100

Cervello 350

Tess. adiposo 100

Ossa 125

Muscolo a riposo 375

Kp = 1

Interazione con il bersaglio farmacologico

Dispersione in siti di legame casuali

Siti di deposito e accumulo

Dove va a finire il farmaco?

Interazione con le proteine plasmatiche

farmaco albumina

Siti di legame in eccesso rispetto alla dose:

la frazione di farmaco legata è alta e la

frazione libera è bassa.

La dose di farmaco è in eccesso

rispetto ai siti di legame:

la frazione di farmaco libero è alta

LEGAME DEI FARMACI ALLE

PROTEINE PLASMATICHE

Il farmaco legato non attraversa le membrane

Equilibrio continuo tra parte libera e legata

Perché è importante?

Warfarin

anticoagulante (INR=2-3)

legato alla albumina per il 97-99%

Un paziente in trattamento con warfarin colpito da

attacco epilettico: somministrazione di fenitoina:

INR sale a 10.

INR=International Normalised Ratio, indice del tempo di coagulazione.

Circa 1 in condizioni fisiologiche

Perché è importante?

•Se un farmaco si lega molto alle proteine plasmatiche

è necessario dare una dose di carico per avere un

effetto terapeutico

•Se un farmaco si lega alle proteine plasmatiche e un

altro agente compete per tale legame e lo spiazza:

se era legato per il 97% e viene spiazzato per il 3%

la sua concentrazione libera raddoppia!

se era legato per il 70% e viene spiazzato per il 3%

la sua concentrazione libera varia ma non drasticamente!

EFFICACE TOSSICO

Farmaci molto legati...

• Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa:

– FANS

– warfarin

– ceftiofur

– doxiciclina

– furosemide

– chinidina

– diazepam

– propranololo

– …

effetto albumine a1-glicoproteine lipoproteine

- - ins. epatica contracc.orali ipertiroidismo

cirrosi sindr. nefrosica traumi

polmonite

traumi

ustioni

età

+ + esercizio fisico artrite reumatoide diabete

insuff.renale età (anziano) ipotiroidismo

ipotiroidismo infarto cardiaco sindr. nefrosica

malattia celiaca

Alterazioni della concentrazione delle proteine plasmatiche

in relazione ad alcune condizioni fisiopatologiche

La barriera placentare

eparina

insulina

benzodiazepine

barbiturici

I farmaci non penetrano uniformemente nell’organismo

Particolari tessuti possono mostrare concentrazioni di farmaco superiori o inferiori a quello del plasma

Alcuni tessuti possono comportarsi

in modo analogo al plasma (si possono considerare un compartimento comune)

Compartimenti

Modello a un compartimento

Modello a due compartimenti