EMOCROMATOSI EREDITARIA(HH)

L. Adami -- radiologaP. Grammatico -- genetistaM. Scoppio -- internista ASL San Camillo - Forlanini

DEFINIZIONEDEFINIZIONE

Malattia ereditaria del metabolismo del ferro, a trasmissione generalmente autosomica recessiva, causata da un aumentato assorbimento di questo

metallo da parte della mucosa intestinale con conseguente progressivo

accumulo in vari organi e tessuti

The first description of hemochromatosis is attributed to Trousseau (1865)

His patient was a 28-year-old man with severe diabetes. Trousseau wrote: 'From the time this man came into the hospital, I was struck by the almost bronzed appearance of his countenance, and the blackish color of his penis.' At autopsy the liver was found to be very large. 'The entire surface of the organ was granular; it was of a uniform grayish-yellow color; it was very dense, resisting pressure so much as to prevent penetration by the finger. It creaked under the scalpel, and the surface of the cut was granular in place of being smooth’

Malattia spesso sottostimatasottostimata per diverse ragioni:

Le manifestazioni cliniche rilevanti compaiono tardivamente (V-VI decade maschi/femmine = 5:1)

I sintomi iniziali sono aspecifici (astenia, malessere, dolori articolari)

La malattia e gli esami necessari per la diagnosi sono poco conosciuti

E’ spesso confusa con l’epatopatia alcoolica

Caratteristiche cliniche

a) a) PrevalenzaPrevalenza: 2 - 5 malati su 1000 individui 9 - 15 portatori su 100 individui

in Italia: 20.000 - 50.000 malati su 10 milioni 900.000 - 1.500.000 portatori su 10 milioni

L’emocromatosi è la malattia ereditaria più comunepiù comune nel mondo

occidentale

b) Elevata morbilità (se non diagnosticata precocemente)

c) Potenzialmente mortale (in genere per epatocarcinoma o scompenso cardiaco)

d) Potenzialmente prevenibile

e) Penetranza: circa il 50%

Queste caratteristiche fanno dell’emocromatosi un possibile candidato per lo screening di massa

Alterazione del gene che codifica la sintesi della proteina HFE

Gli enterociti dei villi intestinali assorbono una quantità maggiore di Fe rispetto alle necessità dell’organismo

E’alterato il meccanismo di sensorsensor dei depositi di Fe dell’organismo (ferritina)

La regolazione automatica dell’assorbimento intestinale del Fe èalterataalterata

PATOGENESI

IRON STORAGE DISEASES (d.d.)

Emocromatosi ereditariaAnemie emolitiche cronicheAnemia aplastica, sindrome mielodisplasticaAnemie con eritropoiesi inefficaceEpatopatie cronichePorfiria cutanea tardaAtransferrinemia, aceruloplasminemiaTerapia marziale inappropriataSindrome X (insulino-resistenza?)

Tossicità del Fe

RADICALI LIBERI

Reazione di Fenton: H2O2 + Fe2+ HO° + OH- + Fe3+

Reazione di Haber-Weiss: O2- + H2O2 O2 + HO° + OH-

(reazione accelerata dal Fe)

( Ah, Ippocrate!!!)

(bloccata dal Desferal)

DIAGNOSIDIAGNOSI

Test biochimici: esami di I livello

Transferrina satura:Transferrina satura: cut-off = cut-off = 45%45%

Ferritina:Ferritina:

consiglio pratico: (Fe microg/dl : Transferrina mg/dl) x 70.9

valori patologici se > valori patologici se > 200200 microg/L donna microg/L donna “ “ se > se > 300300 microg/L uomo microg/L uomo

(Sideremia : TIBC) x 100( > 70% è diagnostica)

Test genetici: esami di II livelloTest genetici: esami di II livello

Analisi molecolare del gene HFEAnalisi molecolare del gene HFE

BIOPSIA EPATICABIOPSIA EPATICA

Casi non definiti con esami geneticiFerritina > 1000 microg/LAlterazione indici funzione epatica

Concentrazione Fe intraepaticoConcentrazione Fe intraepatico (HIC) (HIC) v.n. (microg/g di peso secco) = 300-1500v.n. (microg/g di peso secco) = 300-1500

Indice epatico FeIndice epatico Fe (HII) (HII) (HIC/età)(HIC/età)v.n. (microg/g di peso secco/età) = < 2v.n. (microg/g di peso secco/età) = < 2

Quadro istologico (fibrosi, cirrosi)

DIAGNOSTICA PER IMMAGINI

RMN

TAC

Popolazione “target” per lo screening per HH

Pazienti sintomatici

Epatopatia ad etiologia non definita Diabete tipo 2, spec. se con alterazione indici funzione epatica, o

cardiopatia atipica, o disfunzione sessuale

Artropatie ad inizio precocePazienti asintomatici

Pazienti di I grado di un caso confermato di HH

Soggetti con alterazione dei markers sierici del Fe scoperti incidentalmente

Soggetti con epatomegalia asintomatica e alterazione delle transaminasi ad etiologia non definita, o con accentuata attenuazione del segnale epatico alla TAC

sintomatico asintomatico parente I gr

Transferrina saturae ferritinaStep 1

TS < 45% e ferritina normale TS > 45% e ferritina alta

stop genotipo

C282Y/C282Y

Step 2

C282Y/H63D

Eterozigote C282Yo non C282Y

Età < 40 aa.Ferritina < 1000

ALT/AST normali

Età > 40aa.Ferritina >1000ALT/AST alte

Escludere altrem. epatiche o ematologiche

+/- biopsia epaticasalassoterapia Biopsia epatica

++/-

Step 3

American Association of Liver Diseases

ORGANI BERSAGLIO

cirrosi epatica epatocarcinoma (30%)

Diabete mellito

Cardiomiopatia restrittivaScompenso cardiaco

Cute di colore bronzino

artropatie

ipogonadismo, amenorrea

Aumentata suscettibilità alle infezioni: Yersinia, Listeria, Salmonella, E. Coli, Vibrione(vulnificus)

(?) Fe come fattore pro-aterogeno: perossidazione delle LDL

TERAPIATERAPIA

SalassoterapiaSalassoterapia

Inizio terapia: 350-400 ml/settimana (1 ml sangue rimosso = 0,5 mg Fe rimosso)

fino a ferrodeplezione: ferritina < 50 microg/L TRF satura < 45-50%

Fase di mantenimento: valutare caso per caso

Terapie alternative ai salassi

•Desferrioxamina (Desferal)

20-40 mg/Kg/die infusione continua (8-10 h)

1000 mg in 10 ml SF s.c. in 10 min/2 v al di

•Deferipone (Ferriprox)

75 mg/Kg/die per os

(effetti collaterali!)

ALIMENTAZIONE

Nessuna evidenza sull’utilità di alimentazione povera di Fe

Evitare gli alcolici

Limitare l’assunzione di Vitamina C

Il tè è un chelante del Fe