La Sindrome

ORTICARIA-ANGIOEDEMA

ORTICARIA

Con il termine di orticaria si intende un gruppo eterogeneo di affezioni caratterizzate dalla comparsa di pomfi rilevati, eritematosi, pruriginosi e fugaci, di durata variabile. L'insorgenza di tali lesioni è sostenuta da numerosi fattori scatenanti e da differenti meccanismi patogenetici confluenti in una via finale comune che determina la degranulazione dei mastociti e la liberazione dei loro mediatori

ORTICARIA

Qualora siano coinvolti i tessuti più profondi, ove più facilmente si può formare l'edema, si manifesta l'angioedema

ANGIOEDEMA

•Notevole variabilità delle forme di orticaria,

• in tutte numerosi eventi fisiopatologi comuni tra i quali spicca la liberazione di istamina.

• La risposta orticarioide: meccanismo di difesa contro un insulto indesiderato (la risposta a una puntura di insetto dà luogo allo strofinamento al fine di rimuovere l'insetto stesso e alla vasodilatazione che facilita l'eliminazione della sostanza tossica).

• L'orticaria può verifìcarsi in seguito a una turba che può intervenire a qualsiasi livello del processo fìsiopatologico che ne sostiene l'insorgenza, dalla fase dello stimolo scatenante a quella della reazione biochimica di liberazione dei mediatori.

• La liberazione dei mediatori può verifìcarsi anche in assenza di uno stimolo scatenante, così come può insorgere in seguito a un deficit nei meccanismi di controllo negativo della risposta fisiopatologica.

ASPETTI GENERALI DELL’ORTICARIA

ALTERAZIONI FISIOPATOLOGICHE

ASPETTI ISTOPATOLOGICI

L’edema del derma è la principale alterazione istopatologica riscontrabile nelle varie forme di orticaria. Nell’angioedema esso si estende fino al tessuto sottocutaneo.

Infiltrato cellulare perivascolare di variabile entità, nel quale prevalgono solitamente i linfociti, a cui si accompagnano neutrofili e eosinofili .

• Mediante microscopia elettronica è possibile osservare mastociti in fase di degranulazione, insieme a eosinofili attivati, anch'essi in fase di degranulazione, i quali liberano la MBP.

Aspetto istopatologico dell'orticaria cronica idiopatica ove si dimostra la separazione del collagene dermico dovuta all'edema e un modesto infiltrato infiammatorio perivascolare

ASPETTI ISTOPATOLOGICI

ASPETTI ISTOPATOLOGICI

• Nella sindrome dell'orticaria vasculitica sono riscontrabili anche aspetti di vasculite leucocitoplastica con rigonfiamento, retrazione o necrosi delle cellule endoteliali, accompagnati da un infiltrato misto con prevalenza di neutrofili nella parete delle venule post-capillari, da una deposizione di grado variabile di materiale fibrinoide e dalla formazione di polvere nucleare.

• L'entità della vasculite può essere variabile e non sempre è osservabile la necrosi delle cellule endoteliali.

• Granulociti polimorfonucleati nella parete dei vasi più frequenti nelle forme di orticaria fisica (dermografismo, orticaria da freddo e forma colinergica).

• L'infiltrato di neutrofili e di eosinofili precede quello di cellule mononucleate, la scelta del momento in cui viene eseguita la biopsia cutanea rispetto al periodo di insorgenza delle lesioni assume grande rilevanza poiché influenza l'aspetto istopatologico.

infiltrato prevalentemente neutrofilo con rigonfiamento delle cellule endoteliali e ispessimento della parete vascolare, non sono osservabili necrosi fibrinoide e polvere nucleare.

ORTICARIA VASCULITICA

Vaso sanguigno obliterato dall’infiltrato cellulare.

ORTICARIA VASCULITICA

ORTICARIA RITARDATA DA PRESSIONE

..

Orticaria fisica con andamento insolito, caratterizzato da un periodo di latenza di varie ore tra lo stimolo scatenante e la risposta fisiopatologica.

Nelle prime cinque ore successive allo stimolo pressorio prevale un infiltrato di neutrofili e di eosinofili;

nelle lesioni più tardive: linfociti (in particolare cellule T helper attivate ed eosinofili).

La risposta pomfoide ritardata deriva probabilmente dall'attività delle cellule infiltranti.

I linfociti T helper sono anche un'importante componente dell'infiltrato nell'orticaria cronica idiopatica, poiché costituiscono fino al 70 per cento delle cellule presenti.

Lesione iniziale con accumulo di neutrofili e di eosinofili.

ORTICARIA RITARDATA DA PRESSIONE

ORTICARIA RITARDATA DA PRESSIONE

6 ORE: Prevalenza di neutrofili ed eosinofili

Lesione tardiva: infiltrato di cellule mononucleate ed eosinofili

ORTICARIA RITARDATA DA PRESSIONE

24 ore: prevalenza di linfociti

ORTICARIA RITARDATA DA PRESSIONE

FATTORI SCATENANTI

II più semplice modello di orticaria è rappresentato dalla reazione anafilattica di Tipo I.

caratterizzata dal legame dell'antigene con le IgE antigene-specifìche sulla superficie dei mastociti, il quale da luogo alla complessa serie di eventi che portano alla liberazione dei mediatori preformati e alla sintesi de novo di altri mediatori.

Tali meccanismi patogenetici sono più frequenti nei pazienti atopici con sensibilizzazione a un allergene noto; di solito, in questi casi l'orticaria ha una durata breve.

I livelli sierici di IgE sono usualmente normali; questo dato non rispecchia necessariamente la situazione concernente il legame delle IgE con i tessuti.

Anticorpi sierici specifici IgG4 per latte, ovoalbumina e gliadina nel 60 per cento dei pazienti affetti da orticaria cronica idiopatica e la loro presenza suggerisce uno stato di stimolazione antigenica cronica.

FATTORI SCATENANTI

Meccanismi allergici non sono dimostrabili in tutti i tipi di orticaria,

quello IgE-mediato è coinvolto in numerose reazioni allergiche acute ad alimenti o a farmaci.

Tali reazioni non si risolvono rapidamente dopo la rimozione dell'allergene.

Uno stimolo immunologico può alterare la reattività dell'ospite rendendolo responsivo a stimoli diversi dall'allergene; i mastociti diventerebbero così «irritabili» e degranulerebbero più facilmente.

i pazienti con orticaria cronica liberano maggiori quantità di istamina rispetto ai normali sia spontaneamente, sia dopo stimolo indotto da agenti degranulanti dei mastociti come il composto 48/80 e la codeina.

FATTORI SCATENANTI La degranulazione dei mastociti cutanei umani può essere indotta: •da meccanismi immunologici, •da vari stimoli non immunologici (anafìlotossine C3a e C5a, linfochine, analgesici oppioidi, neuropeptidi- sostanza P) Altri agenti chimici determinano la liberazione di istamina destrano, aspirina e additivi alimentari come la tartrazina e i benzoati.

• L'ambiente biochimico nel quale si trovano i mastociti facilita la loro «irritabilità». •I meccanismi sopra menzionati consentono di spiegare alcuni aspetti controversi delle reazioni agli additivi alimentari, nelle quali le dimostrazioni a favore di una sensibilizzazione IgE-mediata sono scarse. •I pazienti con orticaria cronica in fase attiva con una reazione al test di provocazione con tartrazina non presentano una simile risposta nelle fasi di remissione spontanea della malattia. Sembrerebbe quindi verosimile il coinvolgimento di un meccanismo farmacologico.

FATTORI SCATENANTI

•Additivi alimentari:

•I coloranti “azo” vanno incontro a una scissione riduttiva nell'intestino che determina la formazione di acido solfanilico e di pirazolone; da questi ultimi si può formare la sulfofenilidralazina che presenta analogie strutturali con farmaci antinfiammatori come l'aminopirina.

•I benzoati, che da tempo sono utilizzati come conservanti alimentari, hanno una struttura chimica simile all'aspirina. Tra i possibili meccanismi di azione di queste sostanze vi è l'interferenza con la via della ciclossigenasi che porta alla sintesi delle prostaglandine. Analogamente, si ritiene che la più frequente e importante riacutizzazione aspecifica dell'orticaria cronica causata dall'aspirina, sia basata su meccanismi farmacologici probabilmente rappresentati dall'inibizione della ciclossigenasi con conseguente incremento della concentrazione del substrato e produzione di prodotti della lipossigenasi come i leucotrieni e i mono-HETE.

FATTORI SCATENANTI Infezioni come l'epatite da virus B, possono scatenare l'orticaria mediante meccanismi probabilmente rappresentati da una vasculite da immunocomplessi.

Le infezioni virali causano la riacutizzazione di un'orticaria preesistente, forse mediata dall'azione dell'IFN che può indurre un aumento della liberazione dei mediatori dai mastociti oppure una diminuzione del numero dei linfociti T soppressori.

Le infezioni virali possono precipitare l'orticaria da freddo presumibilmente attraverso un meccanismo di cross-reattività tra l'antigene virale e un epitopo che compare sulla cute dopo stimolo freddo.

Infezioni batteriche a carattere focale o latenti

FATTORI SCATENANTI

un fattore sierico con peso molecolare superiore a 30 kD è identificabile in circa il 50 per cento dei pazienti con orticaria cronica idiopatica in fase attiva. Tale fattore è responsabile di una reazione eritemato-pomfoide del tutto simile alla risposta al composto 48/80 (un agente che degranula i mastociti).

In questi pazienti tale attività sierica è presente anche durante un challenge effettuato dopo la fase di remissione della malattia.

La natura di tale agente orticariogeno è tuttora oscura. È ipotizzabile che si tratti di una citochina, di un fattore di liberazione dell'istamina, di un agente anti-IgE oppure di un antigene che può variare nei diversi pazienti.

L'osservazione secondo cui tale fattore potrebbe essere un autoanticorpo è sostenuta dall'associazione dell'orticaria con le tiroiditi autoimmuni

La degranulazione dei mastociti determina la liberazione di mediatori preformati associati ai granuli e di mediatori sintetizzati de uovo dalle membrane fosfolipidiche. In alcune forme di orticaria gli effetti di tali mediatori possono essere amplificati e prolungati dall'attivazione delle chinine e del complemento, nonché dalla liberazione di altri mediatori dalle cellule infiltranti.

La sua iniezione isolata provoca la comparsa del classico pomfo eritematoso, rilevato,pruriginoso e fugace che,talvolta, causa anche sintomi sistemici.

Il ruolo dell'istamina è stato frequentemente dimostrato nelle forme fisiche di orticaria e la sua importanza è stata confermata dall'efficacia degli antistaminici anti-H.

Angioedema da ACE-inibitori •Le chinine sono oligopeptidi liberati da una proteina ad alto peso molecolare, denominata chininogeno, mediante l'azione della chininogenasi o callicreina. Nell'uomo sono presenti: la bradichinina, la callidina e la metionil-lisil-bradichinina. Sono potenti molecole vasodilatatrici e sono strettamente correlate ai fenomeni di coagulazione e di fibrinolisi;

•La bradichinina e la callidina sono parzialmente convertite a peptidi inattivi dagli enzimi di conversione dell'angiotensina (ACE). Tale meccanismo e’ responsabile dell'angioedema da ACE-inibitori. In questa forma di angioedema gli effetti delle chinine sono esaltati a causa di una turba nella loro inibizione (rilievo di un aumento dei livelli sierici di bradichinina durante tale forma di angioedema);

•Poiché l'inibitore della C1 esterasi, il cui deficit è pre sente nei casi di angioedema ereditario, inibisce la callicreina, è presumibile che le chinine giochino un ruolo rilevante in questa malattia. La liberazione delle chinine è stata dimostrata anche nel dermografismo.

Gli ACE-inibitori inducono angioedema mediante l'inibizione del metabolismo della bradichinina. Nell'angioedema ereditario vi è un deficit dell'inibizione della produzione di chinine.

In seguito allo stimolo della frizione, i mediatori di derivazione mastocitaria attivano un riflesso assonico che determina la liberazione di neuropeptidi attraverso uno stimolo antidromico, dando luogo alla propagazione dell'eritema e all'amplificazione della risposta cutanea

ORTICARIA: FATTORI DI INIBIZIONE

le reazioni eritemato-pomfoidi cessano in seguito alla degradazione dei mediatori e alla applicazione di «meccanismi di inibizione» di vie secondarie di attivazione come il sistema del complemento e quello delle chinine.

Alcuni mediatori sono inattivati dal legame con l'eparina, mentre altri sono rimossi dai granulociti e dai macrofagi.

Gli effetti dei mediatori dell'orticaria sono probabilmente accentuati in presenza di un deficit dei loro inibitori naturali. È stato inoltre ipotizzato che una ricorrente ed eccessiva liberazione di mediatori determini il consumo dei loro inibitori, al quale conseguirebbe un'ulteriore e incontrastata liberazione degli stessi mediatori.

Gli inibitori delle proteasi esercitano un controllo sulle proteasi liberate dai mastociti e dai leucociti, ma inibiscono anche l'attività enzimatica nella cascata del complemento e nei sistemi delle chinine, della coagulazione e della fibrinolisi

Angioedema ereditario •Insorgenza di tumefazioni non dolorose, non pruriginose, non eritematose, prevalentemente localizzate alle estremità e al volto. Esse persistono solitamente per due o tre giorni e sono scatenate da fattori emotivi o da traumi. Talvolta sono accompagnate da una marezzatura della cute, ma l'orticaria è assente.

•A livello intestinale l'edema da origine a gravi episodi dolorosi tipo colica addominale, nonché a vomito, È importante riconoscere precocemente queste manifestazioni poiché l'edema della faringe e della laringe può causare asfissia.

• Esistono due tipi di angioedema ereditario, entrambi trasmessi con modalità autosomica dominante.

•Tipo I, che rappresenta la forma più comune (85 per cento dei casi), il Cl-INH è presente in basse concentrazioni (5-31 % dei valori normali) dovute a una diminuzione della sintesi e a un aumento del suo metabolismo.

•Tipo II è presente una proteina simile dal punto di vista antigenico in concentrazioni normali, ma inefficace sotto il profilo funzionale a causa di mutazioni puntiformi la cui precisa sede varia nei differenti gruppi familiari

La caratteristica principale di questa malattia è costituita dall'accumulo di mastociti in distinte sedi dell'organismo. Essa coinvolge quasi sempre la cute.

Il suo ampio spettro clinico varia dal mastocitoma solitario, alle lesioni a risoluzione spontanea dell'orticaria pigmentosa dell'infanzia, alle forme progressive dell'adulto caratterizzate da un accumulo di mastociti nei visceri, nelle ossa e nel midollo osseo, e infine alla comparsa di una forma molto rara di leucemia a cellule mastocitarie.

ORTICARIA PIGMENTOSA/MASTOCITOSI

accumulo di aggregati di mastociti fittamente stipati con nuclei di forma prevalentemente cuboide anziché fusata.

ORTICARIA PIGMENTOSA/MASTOCITOSI

In tutte le forme di coinvolgimento cutaneo, lo sfregamento della cute lesionale determina la comparsa di pomfi e nei casi di coinvolgimento esteso si elevano i livelli di istamina ematica, nonché i livelli urinari dei suoi metaboliti acido metilimidazolacetico e metilistamina.

ORTICARIA FISICA

• Le forme di orticaria fìsica si caratterizzano per la possibilità di riprodurre le eruzioni pomfoidi in seguito a uno specifico stimolo fisico. Esse comprendono circa il 20 per cento di tutti i casi di orticaria osservati nelle cliniche dermatologiche e interessano quindi il gruppo più cospicuo di pazienti dopo quello dei soggetti con orticaria cronica idiopatica.

•Poiché l'associazione di due o più forme fìsiche di orticaria nello stesso soggetto è un evento frequente (un fenomeno noto come «clustering»), in ciascun paziente in cui si sospetta un'orticaria fisica dovrebbe essere eseguita una serie di test specifici per tale tipo di orticaria.

•Alcune forme di orticaria fisica possono essere trasmesse geneticamente, ma nella maggioranza dei casi si tratta di forme acquisite.

•Gli stimoli fisici sono distinti in traumi meccanici, variazioni della temperatura, luce solare e contatto con l'acqua.

Dermografismo semplice Esso consiste in una reazione eritemato-pomfoide non accompagnata da prurito, evocabile dopo lo sfregamento della cute con pressione moderata nel 5% della popolazione e quindi considerabile come una risposta fisiologica. Dermografismo sintomatico Questa forma di orticaria fìsica è evocata in modo analogo al dermografismo semplice, dal quale si distingue per la comparsa di prurito in associazione alla risposta eritemato-pomfoide (

Orticaria ritardata da pressione

l'applicazione perpendicolare sulla cute di uno stimolo pressorio costante causa una reazione ritardata caratterizzata da eritema cutaneo, edema del derma e edema sottocutaneo. La reazione si sviluppa lentamente e si manifesta dopo un periodo variabile da 30’ a 9 ore dalla applicazione dello stimolo pressorio.

Le lesioni sono pruriginose e dolorose, possono durare fino a 48 ore e si manifestano nelle sedi cutanee dove esercitano una pressione gli elastici dei reggiseni, gli orologi, le cinture e le scarpe o in circostanze come l'appoggiare i gomiti su un banco, il sedersi su una sedia o l'accavallare le gambe. L'edema delle mani può verificarsi dopo attività manuali come l'uso di un cacciavite, mentre l'edema dei piedi può comparire durante la deambulazione, la corsa o nel salire una scala.

•È difficile distinguere questo tipo di edema della orticaria ritardata da quello dell'angioedema cronico idiopatico.

•La diagnosi è sospettata sulla base dei dati anamnestici e può essere confermata dall'applicazione di uno stimolo pressorio perpendicolare sulla cute. Tale stimolo induce la comparsa di una lesione palpabile dopo circa sei ore.

ANGIOEDEMA VIBRATORIO

Rara patologia caratterizzata dalla comparsa di eritema e di edema della cute e del tessuto sottocutaneo in risposta allo stiramento ripetitivo ad alta frequenza della cute.

Reazioni sistemiche possono manifestarsi se lo stimolo è particolarmente intenso.

Comunemente trasmesso come carattere autosomico dominante, sebbene finora siano stati riportati solo casi sporadici.

I test preliminari per la conferma della diagnosi possono essere effettuati applicando sulla cute del dorso un vortice da laboratorio. Nel caso di comparsa di edema e di eritema può essere utilizzato un apparecchio vibratorio calibrato

ANGIOEDEMA VIBRATORIO

ORTICARIA COLINERGICA L'orticaria colinergica si distingue per la presenza di lesioni pomfoidi estese che si manifestano in seguito a un esercizio fisico, a un bagno o a una doccia calda, a un intenso e transitorio stimolo emotivo o dopo l'ingestione di cibi ricchi di spezie. Le singole lesioni consistono in pomfì di aspetto puntiforme circondati da un alone erite-matoso dal colore rosso brillante, i quali tendono a confluire formando lesioni di vaste dimensioni.

ORTICARIA DA FREDDO •L’orticaria da contatto con freddo, immediata, acquisita e

idiopatica è la forma più comune di orticaria da freddo.

•Ai pazienti il bagno in acqua fredda dovrebbe essere proibito per il rischio di morte per annegamento dovuta alla possibile comparsa di sensazione di capogiro e rigidità degliè arti.

•La diagnosi deve essere presa in considerazione in un paziente che sin dall'infanzia ha manifestato prurito, senso di bruciore e pomfi eritematosi al contatto con lo stimolo freddo

• Un aumento dei livelli sierici di istamina può essere svelato nei pazienti che sviluppano una risposta più generalizzata mediante prelievo di sangue venoso refluo dall'avambraccio immerso in acqua fredda.

ORTICARIA DA FREDDO

La diagnosi è confermata applicando per 20 minuti sulla cute di un avambraccio un cubetto di ghiaccio fondente rivestito con polietilene. I pazienti con orticaria da freddo in fase attiva sviluppano una lesione pomfoide nella sede

ORTICARIA SOLARE

Angioedema Ereditario