Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964)

BIOSINTESI DELL’ACIDO FOLICO

METENILTETRAIDROFOLATO

N10-FORMILTETRAIDROFOLATO

BIOSINTESI DELLE BASI PURINICHE

BIOSINTESI DEL TIMIDILATO

SULFAMIDICI SISTEMICI AD AZIONE RAPIDA

SULFAMIDICI SISTEMICI SEMI-RETARD

SULFAMIDICI ATTIVI NEL LUME INTESTINALE

Sulfasalazina

Sulfapiridina(responsabile di buona parte

degli effetti collaterali)

5-ASA(acido 5-aminosalicilico o mesalamina; azione anti-

infiammatoria

La sulfasalazina è poco assorbita dall’intestino. Utilizzata nella colite ulcerosa

SULFAMIDICI PER USO TOPICO

TRIMETOPRIM

PIRIMETAMINA

+

=COTRIMOSSAZOLO (BACTRIM®)

H. influenzae, P. carinii, Enterobacteriaceae

COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFAMIDICI

+Sulfadoxina

FANSIDAR=

P. falciparum

COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFAMIDICI

+

Toxoplasma gondii

COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFAMIDICI

MECCANISMI DI RESISTENZA AI SULFAMIDICI

1) permeabilità batterica o estrusione attiva del farmaco

3) affinità della diidropteroato sintetasi nei confronti dei SA

4) attivazione di una via metabolica alternativa per la sintesi di un metabolita essenziale

2) produzione di un metabolita essenziale o di un antagonista del farmaco

EFFETTI COLLATERALI DEI SULFAMIDICI

1) Disturbi del tratto urinario; cristalluria2) Disordini del sistema emopoietico:

agranulocitosianemia aplasticaanemia emolitica acuta

EFFETTI COLLATERALI DEI SULFAMIDICI

1) Disturbi del tratto urinario; cristalluria2) Disordini del sistema emopoietico:

agranulocitosianemia aplasticaanemia emolitica acuta

3) kernicterus nel neonato4) Reazioni di ipersensibilità

SINDROME DI STEVENS-JOHNSON/SINDROME DI LYELL

POSSIBILE IPERSENSIBILITA’ CROCIATANEI CONFRONTI DI

SULFONILUREE

DIURETICIacetazolamide

diuretici tiazidicidiuretici dell’ansa

STRUTTURA DEI SULFONI

+Sulfadoxina

LAPDAP=

P. falciparum

COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFONI

Cl

Chlorproguanil

CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI

BERSAGLI MOLECOLARI DEI CHINOLONIE FLUOROCHINOLONI

DNA Girasi Topoisomerasi IV

Scoperta nel 1976Codificata da gyrA e gyrBSuperavvolgimento di DNA rilassatoBersaglio principale nei batteri Gram -

Scoperta nel 1990Codificata da parC e parEDecatenazione delle molecole figlie di DNA Bersaglio principale nei batteri Gram +

K. Drlica et al., Antimicrob. Agents Chemother. 52: 385-392, 2008

EFFETTI COLLATERALI DEI FLUOROCHINOLONI

Effetti gastrointestinali Effetti sul SNC Reazioni di ipersensibilità e fotosensibilizzazione Disordini ematologici Epatotossicità (trovafloxacina)

MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI

CROMOSOMICI Mutazioni in geni che codificano per le subunità della DNA

girasi (o della topoisomerasi IV) Diminuzione della permeabilità di membrane Aumentato efflusso del farmaco

MEDIATI DA PLASMIDI Espressione di proteine Qnr

Robicsek et al., Lancet Infect Dis 6, 629–640, 2006

RESISTENZA AI CHINOLONI MEDIATA DA PLASMIDI (PMQR)

MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI

CROMOSOMICI Mutazioni in geni che codificano per le subunità della DNA

girasi (o della topoisomerasi IV) Diminuzione della permeabilità di membrane Aumentato efflusso del farmaco

MEDIATI DA PLASMIDI Espressione di proteine Qnr Espressione di una aminoglicoside acetiltransferasi

fluorochinolone-specifica

RESISTENZA AI CHINOLONI MEDIATA DA PLASMIDI (PMQR)

CIPROFLOXACINMIC = 0.02 (0.04-0.08) µM

NORFLOXACINMIC = 0.156 (0.625) µM

GEMIFLOXACINMIC = 0.005 (0.005) µM

LEVOFLOXACINMIC = 0.08 (0.08) µM

MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI

CROMOSOMICI Mutazioni in geni che codificano per le subunità della DNA

girasi (o della topoisomerasi IV) Diminuzione della permeabilità di membrane Aumentato efflusso del farmaco

MEDIATI DA PLASMIDI Espressione di proteine Qnr Espressione di una aminoglicoside acetiltransferasi

fluorochinolone-specifica Espressione di un trasportatore della famiglia MFS

RESISTENZA AI CHINOLONI MEDIATA DA PLASMIDI (PMQR)

STRUTTURA DEI NITROIMIDAZOLI

Attivo su organismi anaerobiMeccanismo d’azione mediato dalla riduzione da parte di proteine contenenti clusters Fe-S (ferredossine)

ATTIVAZIONE DEL METRONIDAZOLO