Presa a carico dei pazienti con HIV/Aids presso lo studio medico, oggi

Dr. Med. Lorenzo MagentaDr. Med. Lorenzo Magenta

Servizio di malattie infettiveDipartimento di medicina internaOspedale Regionale di Lugano

Bellinzona, 28 ottobre 2009

Outline

§ Diagnosi tardiva

§ Infezione acuta

§ Profilassi post-esposizione§ Profilassi post-esposizione

§ Paziente HIV+ stabile senza terapia

§ Paziente HIV+ in terapia

§ Panoramica infezioni opportunistiche

Diagnosi tardiva dell’infezione da HIV, definizione

§ Un paziente con meno di 200 linfociti CD4 al momento della diagnosi di infezione da HIV

§ Un paziente con una malattia opportunistica AIDS-defining al momento della diagnosi di infezione da HIV defining al momento della diagnosi di infezione da HIV (o che la sviluppa nei 12 mesi seguenti la diagnosi

§ Un paziente che ha consultato > 3 medici per riuscire a diagnosticare l’infezione da HIV

Patients (%) stratifiés par le taux de CD4 le plus proche du diagnostic VIH de 2000 à 2007 dans la Cohorte VIH Suisse

50%

60%

70%

80%

90%

100%

350

0%

10%

20%

30%

40%

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

CD4 < 50 50 - 99 100 - 199 200 - 349 >= 350

200

M. Battegay, M. Rickenbach et al.

350

Fattori associati a diagnosi tardiva?

§ Persone eterosessuali con figli

§ Donne non incinte

§ Età maggiore di 50 anni

§ Etnicità non caucasica

Conseguenze della diagnosi tardiva

§ Aumento della trasmissione dell’infezione

§ Aumento dei costi della sanità

Come evitare la diagnosi tardiva?

Bulletin OFSP 21/2007

Come evitare la diagnosi tardiva?

Infezione acuta da HIV (PHI), sintomi

Symptom Frequency Odds ratio (95% CI)§ Fever 80% 5.2 (2.3-11.7)§ Rash 51% 4.8 (2.4-9.8)§ Oral ulcers 37% 3.1 (1.5-6.6)§ Arthralgia 54% 2.6 (1.3-5.1)§ Arthralgia 54% 2.6 (1.3-5.1)§ Pharyngitis 44% 2.6 (1.3-5.1)§ Loss of appetite 54% 2.5 (1.2-4.8)§ Weight loss 32% 2.8 (1.3-6.0)§ Malaise 68% 2.2 (1.1-4.5)§ Myalgia 49% 2.1 (1.1-4.2)

From: Hecht FM et al, Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection, AIDS 2002; 16: 1119-1129.

1 M

100,000 +RN

AA

ntico

rpi H

IV

HIV-RNA

Test diagnostici per la PHI

FinestraPEP!

100,000

10,000

1,000

100

10

+

_HIV

-RN

AA

ntico

rpi H

IV-1

Esposizione

P24 +

0 20 30 40 50

Sintomi

Giorni

Ab

PEP-HIV = Urgenza!

§ A: Annunciare (responsabile: persona esposta)

§ B: Base decisionale (resp.: medico PS/medico di base)§ Anamnesi dettagliata (à esposizione significativa?)

§ Modalità dell’esposizione§ Informazioni sulla sorgente§ Informazioni sulla sorgente

§ C: Concludere (resp.: medico di base/specialista)§ Indicazione PEP-HIV?§ Scelta della PEP e ulteriore procedere

Tempo a disposizione: 4-24 h (max 72h) dall’evento

Indicazione PEP-HIV

§ Sorgente HIV+ , non trattato o cART inefficace:§ Rapporto vaginale non protetto (es. rottura preservativo)§ Fellatio con eiaculazione in bocca§ Utilizzo di siringa/ago usati

§ Esposizione nell’ambito di violenza carnale (fino a § Esposizione nell’ambito di violenza carnale (fino a conoscenza dello stato serologico della sorgente)

§ Sorgente con stato serologico sconosciuto, appartente ad un gruppo con elevata prevalenza dell’HIV (es. provenienza dall’Africa sub-sahariana, MSM, consumatori di droga i.v.)

Bulletin UFSP 2006; 36:712-5

NON Indicazione PEP-HIV

La PEP-HIV di regola non è indicata se

§ Lo stato serologico della sorgente è sconosciuto, al di fuori della situazione indicata sopra

§ La sorgente ha un infezione HIV ma è trattata in modo § La sorgente ha un infezione HIV ma è trattata in modo efficace con cART (viremia stabilmente indetettabile)

§ Esposizione su morso di persona HIV+

§ Esposizione a seguito di puntura con ago da siringa abbandonato nell’ambiente

Bulletin UFSP 2006; 36:712-5

Scelta della PEP-HIVSorgente non trattata, resistenze improbabili

Inizio immediato:

Lopinavir/rtv (Kaletra) 2-0-2

Tenofovir/FTC (Truvada) 1-0-0

§ Alternativa: AZT + 3TC + tenofovir

§ In caso di resistenze a carico del virus HIV del paziente sorgente àspecialista

Bulletin UFSP 2006; 36:712-5

Paziente HIV+ stabile senza terapia antiretroviraleterapia antiretrovirale

Chiarimenti iniziali

§ Anamnesi

§ Esame clinico

§ Laboratorio: HIV-RNA/ CD4+Ematologia, glicemia, creatinina, ALT, bilirubina, FA, amilasi, profilo lipidico, Quick/INR1, albumina1

§ Serologie:§ HBs Ag/ HBs Ac/ HBc Ac§ HCV screening§ TPHA, VDRL (sifilide)§ T. gondii: IgM, IgG§ Cytomegalovirus: IgM, IgG

§ Mantoux/test IF gamma

1se co-infezione HBV e/o HCV

§§ Rx toraceRx torace (baseline)

§ Sono addome (se coinfezione HBV/HCV o rilevante linfoadenopatia)

§ HIV genotyping (resistenze)

§ Screening HLA B*5701rischio di ipersensibilità all’abacavir á

§ Valutare precocemente§ Screening altre MST§ Profilassi PcP/Toxo se CD4 < 200§ Vaccinazioni (pneumococco, epatite

A e B, richiamo tetano, ev influenza)

Quando iniziare una terapia antiretrovirale?DHHS and IAS-USA guidelines

Paziente HIV+ in terapia antiretrovirale combinata antiretrovirale combinata

(cART)

Farmaci di scelta nel paziente naive

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2(16)

2(5)

2(12)

3(10)

2008: One pill a day !2008: One pill a day !2000

2001

2002

2003

2004

2005

2(3)

2(5)

1(2)

1(3)

2008: One pill a day !2008: One pill a day !

Meccanismo d’azione dei farmaci anti-HIV

����+���� �

���� Inibitori della trascrittasi inversa:§ NUC: zidovudina (AZT), stavudina (d4T), tenofovir (TDF), abacavir (ABC), lamivudina (3TC), ecc.§ Non-NUC: efavirenz (EFV), nevirapine (NVP), etc.

Altri medicamenti

HIV

CD4

CCR5

RNADNA

���� Inibitori della proteasi:saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, ec.

��������

Altri medicamenti commercializzati:

���� Inibitore della fusione

���� Inibitore CCR5

���� Inibitori dell’integrasi

CCR5

Proteina

Lista farmaci antiretrovirali

Inibitori nucleosidici della trascr. inversa

(NRTI)

Inibitori non nucleosidici della RT

(NNRTI)

Inibitori della proteasi(PI)

Abacavir (Ziagen) Efavirenz (Stocrin) Atazanavir (Reyataz) +/-rtv

AZT (Retrovir) Nevirapina (Viramune) Fosamprenavir (Telzir) +rtv

DDI (Videx) Etravirine (Intelence) Indinavir (Crixivan) +/-rtvDDI (Videx) Etravirine (Intelence) Indinavir (Crixivan) +/-rtv

D4T (Zerit) Inibitori dell’entry e dell’integrasi

Nelfinavir (Viracept)

FTC (Emtriva) Enfuvirtide (Fuzeon) Lopinavir/ritonavir (Kaletra)

Tenofovir (Viread) Maraviroc (Celsentri) Saquinavir (Invirase) +rtv

3TC (3TC) Raltegravir (Isentress) Darunavir (Prezista) +rtvTipranavir (Aptivus) +rtv

*Nuovi arrivi dal 2008

Cause di fallimento della HAART

§ Paziente: scarsa aderenza, tollerabilità, livello diimmunodepressione

§ Farmaco: potenza, caratteristiche farmacologiche,resistenza, interazioni , tossicità

§ Virus: livelli di viremia basali, profilo di resistenzageno/fenotipica

§ Sistema immunitario: bassi livelli di CD4+ al baseline

Rischio ipotetico di sviluppo di resistenze sulla base dell’aderenza e del regime antiretrovirale

Res

ista

nce

Ris

kR

esis

tance

Ris

k

Unboosted PIUnboosted PINNRTINNRTI

Adherence Rate (%)Adherence Rate (%)

Res

ista

nce

Ris

kR

esis

tance

Ris

k

0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100

Bangsberg DR, et al. 15th IAC. Bangkok, 2004. Abstract WePeB 5820.

Boosted PIBoosted PI

Principali cause di non aderenza riferite dal paziente

§ Dimenticanza 29,9%

§ Percezione negativa della terapia,effetti collaterali 26,2%

§ Abuso di alcool e droghe 15,9%

§ Depressione 8,9%

§ Esaurimento scorte farmaco 5,6%

§ Difficoltà orari assunzione 3,2%

Funzione dei citocromi P450

Trasformazione§ steroidi§ acidi biliari§ colesterolo

Detossificazione§ tossine (alimenti)§ mutageni§ carcinogeni

CYP 3A4, CYP 2D6, § colesterolo

§ prostaglandine

Ø famiglie 5-27

§ carcinogeni§ medicamenti

ØFamiglie 1-4

CYP 2D6, CYP 2C9

Metabolizzano 80-90% dei medicamenti

Lopinavir /r400/100 mg

bid

Amprenavir750 mg bid

Tenofovir300 mg qd

ddI

Tipranavir /r500/200 mg bid

Lopinavir400/100 mg bid↓ ↓ ↓ ↓ AUC 49%

Amprenavir /r600/200 mg bid↓ ↓ ↓ ↓ AUC 45%

Separare la somministrazione

> 4 ore

Lopinavir/r400/100 mg bid

Amprenavir↓ ↓ ↓ ↓ Cmin 51%

Tenofovir↑↑↑↑ AUC 32%

Interazioni medicamentose tra farmaci anti-HIV

http://www.hiv-druginteractions.org/

400/100 mg bid ↓ ↓ ↓ ↓ Cmin 51%↑↑↑↑ AUC 72%

↑↑↑↑ AUC 32%

Amprenavir750 mg bid

Lopinavir /r↓ ↓ ↓ ↓ AUC 38%

Tenofovir300 mg qd

Lopinavir /r↓ ↓ ↓ ↓ AUC 15%

→ in caso di potenziali interazioni si raccomanda il monitoraggio dei tassi (TDM: therapeutic drug monitoring)

Lopinavir ↓↓↓↓

Rifampin Amprenavir↓↓↓↓

TBC e terapia antiretrovirale

Meccanismo Esempio Effetto

Induzione P-450 Rifabutina e saquinavir SQV AUC ê 47%

Induzione P-450 Rifampicina e inibitori della proteasi (PI)

AUC dei PI ê 70-90%

Aumento della glucuronosiltransferasi

Rifampicina e AZT AZT AUC ê 47% (rilevanza clinica?)

Induzione della P-glicoproteina intestinale

Rifampicina ???

Interazioni rilevanti non solo con antitubercolari, ma anche con antiepilettici, antipsicotici, benzodiazepine, antiaritmici, anticoagulanti orali, immunosoppressori, estroprogestinici, IPP e altri…..

cART: Effetti collaterali

NRTIs§ Dispepsia§ Cefalea (AZT)§ Reazione di ipersensibilitৠNeuropatia (D4T, DDI)§ Pancreatite (DDI)§ Tossicità midollare§ Acidosi lattica§ Lipoatrofia (D4T, AZT)

INIBITORI PROTEASI§ Dispepsia§ Diarrea (i.p. NFV, LPV)§ Parestesie§ Iperbilirubinemia (ATZ, IDV)§ Dislipidemia§ Nefrolitiasi (IDV)§ Lipoatrofia (D4T, AZT)

§ Dislipidemia§ (Tossicità renale) (TDF)

NNRTIs§ Rash§ EC neuropsichiatrici (EFV)§ Epatite§ Dislipidemia§ Teratogenicità (EFV)

§ Nefrolitiasi (IDV)§ Alteraz. pelle/unghie (IDV)§ (Interazione con il pasto)

Possibili complicazioni a lungo termine della cART

Dyslipidemia/CHDDyslipidemia/CHD

Abnormalities ofAbnormalities ofBody CompositionBody Composition

HepatotoxicityHepatotoxicity

Lipodistrofia

La lipodistrofia consiste in una diminuzione del tessuto adiposo periferico (definita lipoatrofia) associata ad un aumento del tessuto adiposo a livello centrale con alterazioni della lipemia e della resistenza all’ insulina

Traditional factors are the biggest contributor to CV disease in HIV

Anemia

Family history

Abdominal obesity*

Cigarette smoking

Obesity, inactivity,

dietAge

Gender

CHD Risk --

Emerging factors:Lp(a), CRP, PAI-1 1 and tPA

antigen, ICAM-1,homocysteine, ADMA

Diabetes*Metabolic syndrome

LipidsHyper-

tension*

Hyper-glycemiaInsulin

resistance*

HIV infection

HAART

Infezioni opportunisticheInfezioni opportunistiche

Pazienti con CD4+ ≥ 200/µl

§ Polmonite batterica (pneumococchi, stafilococchi, Legionella spp.)

§ Tubercolosi polmonare ! Isolamento aerosol, cave MDR-TB, XDR-TBcave MDR-TB, XDR-TB

§ Inoltre: Medesima DD dei pazienti non HIV+

§ Raro:§ Linfoma§ Sarcoma di Kaposi

Pazienti con CD4+ < 200/µlMalattie definenti l’AIDS

Polmonite da P. (carinii) Jiroveci

•• Clinica:Clinica: subdola, spesso subdola, spesso sintomi da diverse sintomi da diverse settimane. Tosse secca, settimane. Tosse secca, febbricola, dispnea da febbricola, dispnea da sforzo progressivasforzo progressivasforzo progressivasforzo progressiva

•• Laboratorio:Laboratorio: PCR (+), PCR (+), LDH +/++, ipossemiaLDH +/++, ipossemia

•• DiagnosiDiagnosi: espettorato : espettorato indotto/BAL (sens. 80indotto/BAL (sens. 80--90%)90%)

•• TerapiaTerapia: Cotrimoxazolo: Cotrimoxazolo

Micobatteriosi (TBC, MOTT)

•• Clinica:Clinica: sintomi subacuti, sintomi subacuti, tosse non produttiva, tosse non produttiva, febbricola, emottisi, febbricola, emottisi, sudorazioni notturne, calo sudorazioni notturne, calo ponderale. ponderale. MOTT se CD4 < 50MOTT se CD4 < 50--100100

•• Laboratorio:Laboratorio: non specificonon specifico

•• DiagnosiDiagnosi: espettorato : espettorato indotto/BALindotto/BAL

•• TerapiaTerapia: : quadriterapia x TBC;quadriterapia x TBC;rifabutina/macrolide/etambutolo rifabutina/macrolide/etambutolo ecc. se MOTTecc. se MOTT

Toxoplasmosi cerebrale

•• Clinica:Clinica: esordio acuto in esordio acuto in pochi giorni. Febbre, pochi giorni. Febbre, cefalea, confusione, deficit cefalea, confusione, deficit neurologici focali, crisi neurologici focali, crisi epilettiche.epilettiche.

•• Laboratorio:Laboratorio: non specificonon specifico

•• DiagnosiDiagnosi: serologia di : serologia di regola +, PCR x regola +, PCR x T. gondii T. gondii su LCR +su LCR +

•• TerapiaTerapia: Pyrimethamine + : Pyrimethamine + sulfadiazinasulfadiazina