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Studio POSTER – Protocollo CONFIDENZIALE

POSTER

Prevalence Of familial hypercoleSTerolaemia (FH) in

ItalianPatients with coronary artERy disease

Numero di Protocollo K18

Versione 1.2 del 29 ottobre 2015

Promotori

Fondazione SISA (Società Italiana per lo studio dell’Arteriosclerosi)

Fondazione per il Tuo cuore HCF onlus


Ver. 1.2 del 29 ottobre 2015 /15

INDICE

1 INFORMAZIONI GENERALI ........................................................................................... 3

2 INFORMAZIONI AMMINISTRATIVE ............................................................................... 3

3 PAGINA DELLE FIRME PER CHAIRMAN E CO-CHAIRMAN DELLO STUDIO ............. 4

4 PAGINA DELLA FIRMA DELLO SPERIMENTATORE PRINCIPALE .............................. 5

5 LISTA DELLE ABBREVIAZIONI E DEGLI ACRONIMI .................................................... 6

6 INTRODUZIONE E RAZIONALE .................................................................................... 7

6.1 Fisiopatologia e diagnosi dell’ipercolesterolemia familiare ....................................... 7

6.2 Razionale dello studio .............................................................................................. 8

6.3 Diagnosi di ipercolesterolemia familiare in pazienti con cardiopatia ischemica ........ 9

7 OBIETTIVO DELLO STUDIO .......................................................................................... 9

8 POPOLAZIONE IN STUDIO ......................................................................................... 10

9 DISEGNO, METODOLOGIA E CONDUZIONE DELLO STUDIO .................................. 10

9.1 Disegno di Studio ....................................................................................................... 10

9.2 Durata dello Studio ..................................................................................................... 11

9.3 Metodologia ............................................................................................................... 11

9.3.1 Informazioni da raccogliere .............................................................................. 11

9.3.1.1 Dati per la diagnosi di ipercolesterolemia familiare: ................................... 11

9.3.2 Interruzione prematura dello studio.................................................................. 13

9.4 Gestione dei dati ........................................................................................................ 13

10 PUBBLICAZIONE DEI DATI ......................................................................................... 13

11 ACCESSO DIRETTO AI DATI ED AI DOCUMENTI ORIGINALI ................................... 13

12 ASPETTI ETICI ............................................................................................................. 13

13 REFERENZE BLIBLIOGRAFICHE ............................................................................... 14

APPENDICE 1. EAS/ESC GUIDELINES DIAGNOSTIC CRITERIA ..................................... 15



1 INFORMAZIONI GENERALI

PROTOCOLLO DI STUDIO

Titolo: Prevalence Of familial hypercoleSTerolaemia

(FH) in Italian Patients with coronary areERy disease

(POSTER)

Versione n.: 1.1 (Draft)

Data Versione: 28/10/2015

Titolo breve: POSTER Fase studio:

Studio osservazionale, multicentrico Numero di protocollo: K18

Promotore:

Fondazione per il Tuo cuore ONLUS - ANMCO


2 INFORMAZIONI AMMINISTRATIVE

Promotore

Fondazione per il Tuo cuore HCF onlus

Sede Legale Via La Marmora, 36 50121 Firenze

Sede Operativa Centro Studi ANMCO Via La Marmora, 34 50121 Firenze

Responsabile Operativo Dott. Aldo Pietro Maggioni

Legale Rappresentante Dott. Michele Massimo Gulizia


Sede Legale Via Balzaretti, 7 20133 Milano

Sede Operativa Via Balzaretti, 7 20133 Milano

Responsabile Operativo Prof. Alberico Luigi Catapano

Legale Rappresentante Prof. Maurizio Averna



3 PAGINA DELLE FIRME PER I CO-CHAIRMAN DELLO STUDIO

Studio POSTER

Approvato da:

Prof. Alberico Catapano 29.10.2015

(Co-Chairman) Firma Data

Dott. Michele Massimo Gulizia 29.10.2015

(Co-Chairman) Firma Data



4 PAGINA DELLA FIRMA DELLO SPERIMENTATORE PRINCIPALE

Studio POSTER

Ho letto questo protocollo e sono d'accordo a condurre questo studio in conformità con tutte le

disposizioni del protocollo e in accordo con la normativa vigente.

(Sperimentatore principale) Firma Data



5 LISTA DELLE ABBREVIAZIONI E DEGLI ACRONIMI

ACS Sindrome coronarica acuta

ADH Ipercolesterolemia autosomica dominante

ANMCO Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri

AMI Infarto acuto del miocardio

Apo Apolipoproteina

APOB Apolipoproteina B

CABG By-pass aorto-coronarico (Coronary artery by-pass graft)

CAD Malattia Coronarica (Coronary Artery Disease)

CHD Cardiopatia ischemica (Coronary Heart Disease)

CRF Case Report Form (Scheda Raccolta Dati)

FCHL Iperlipidemia familiare combinata

FH Ipercolesterolemia Familiare

ICH-GCP Good Clinical Practice

LDL-C Colesterolo LDL

LDLR Recettore per le LDL

PCI Angioplastica coronarica (Percutaneous coronary intervention)

PCSK9 Proteina convertasi Kexin-like tipo 9

SISA Società Italiana per lo studio dell’Arteriosclerosi

TG Trigliceridi



6 INTRODUZIONE E RAZIONALE

6.1 Fisiopatologia e diagnosi dell’ipercolesterolemia familiare

L’ipercolesterolemia familiare (familial hypercholesterolaemia, FH) è una patologia che causa

l’esposizione a elevati livelli plasmatici di colesterolo LDL (LDL-C, low-density lipoprotein) durante

tutta la vita, aumentando quindi il rischio di malattia coronarica precoce (coronary artery disease,

CAD) (1). La FH è una malattia genetica co-dominante e può presentarsi in forma eterozigote ed

omozigote, con gravità diversa. Se non trattati i soggetti affetti da FH eterozigote, uomini e donne,

caratterizzati da livelli di colesterolo compresi tra 8-15 mmol/L (310-580 mg/dL), sviluppano

cardiopatia ischemica (Coronary heart disease, CHD) su base aterosclerotica rispettivamente

prima dei 55 e dei 60 anni, mentre i soggetti affetti da FH omozigote presentano livelli di

colesterolo di 12-30 mmol/L (460-1160 mg/dL) e sviluppano CHD in età giovanile, e, se non

sottoposti a terapia, muoiono prima dei 20 anni. La FH eterozigote, denominata anche

ipercolesterolemia autosomica dominante (ADH), è causata da mutazioni in eterozigosi nei geni

che codificano per proteine chiave coinvolte nel metabolismo del colesterolo LDL (2). Nello

specifico sono state ad ora identificate mutazioni con perdita di funzione nel gene codificante per il

recettore delle LDL (LDLR) (ADH-1), in quello codificante per il ligando del recettore

l’apolipoproteina B (APOB) (ADH-2) e nel gene codificante per la proteina PCSK9 (ADH-3).

Mutazioni causa di ADH-1 sono le più frequenti (3) e possono essere suddivise in 5 classi

funzionali che in vario modo riducono e/o alterano il ciclo funzionale del recettore: Classe 1,

mutazioni che determinano difetto di sintesi (allele nullo); Classe 2, mutazioni che determinano un

difetto di trasporto e maturazione del recettore dal reticolo endoplasmatico ruvido all’apparato del

Golgi; Classe 3, mutazioni che permettono la sintesi del recettore ed il suo trasferimento sulla

superficie cellulare ma comportano un difetto di legame del recettore con le LDL; Classe 4,

mutazioni che determinano una difettosa localizzazione del recettore nelle invaginazioni della

membrana cellulare rivestite dalla proteina clatrina e conseguentemente comportano un difetto di

internalizzazione del complesso LDL-LDLR; Classe 5, mutazioni che determinano un difetto di

riciclaggio del recettore per mancata dissociazione dal ligando (LDL) all’interno dell’endosoma e

mancato ritorno sulla superficie cellulare. Le mutazioni alla base dell’ADH-2 alterano invece la

capacità di legame dell’APOB con LDLR, mentre mutazioni con guadagno di funzione nel gene

PCSK9, una proteina coinvolta nella degradazione del LDLR sono alla base dell’ADH-3 (4,5).

Mutazioni in omozigosi dei tre geni sopra descritti o più spesso da mutazioni in eterozigosi

composta nei geni LDLR e nel gene codificante una proteina adattatrice (LDLRAP1), causano, in

loro assenza, una forma genetica di ipercolesterolemia a trasmissione recessiva (Autosomal

Recessive Hypercholesterolemia, ARH) (6). Rare sono anche le mutazioni in eterozigosi in due dei

quattro geni sopra descritti, che determinano un fenotipo intermedio tra quello degli FH eterozigoti

e degli FH omozigoti.

Da un punto di vista clinico l’identificazione dei soggetti affetti dalla patologia inizia con l’esclusione



delle forme secondarie, dipendenti dalla presenza di un’altra malattia primitiva che ha come

conseguenza un’alterazione del metabolismo lipidico (come l’ipotiroidismo o l’insufficienza renale)

o dall’utilizzo di farmaci o altre sostanze esogene che possono interferire sulle medesime vie

metaboliche. Successivamente, la diagnosi clinica si basa sui seguenti parametri: storia familiare e

anamnesi personale di CAD (usato CAD all’inizio) precoce, esame fisico per xantomi e arco

corneale, colesterolo LDL molto elevato a misurazioni ripetute, presenza di mutazioni causative.

Attualmente sulla base di questi parametri sono stati elaborati tre diversi criteri diagnostici: il

MedPed Program (Make early diagnosys, Prevent early dead) americano, i criteri del Simon

Broome Register Group nel Regno Unito e i criteri del Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) elaborati

in Olanda. Il criterio MedPed è basato, sostanzialmente, sulla valutazione della colesterolemia in

rapporto all’età del soggetto. Per un adulto, la presenza di livelli di colesterolo totale superiori a

290 mg/dL è con buona approssimazione un valido criterio diagnostico. Gli altri criteri utilizzano un

sistema a punteggi basato sui livelli di colesterolo, sulla presenza di segni clinici (come xantomi

tendinei ed arco corneale) e sulla anamnesi familiare. Sono tre criteri validi e di relativa facile

applicazione nella pratica clinica, ma caratterizzati da bassa accuratezza. Alcune stime

suggeriscono infatti che i criteri clinici comportano il 25% di falsi negativi nei parenti di primo grado

di un probando. L’ indagine genetica, basata sul sequenziamento dei tre geni candidati, ha un

costo maggiore ma può permettere di arrivare a una diagnosi certa di ADH in circa il 60-80% dei

soggetti con FH probabile o certa ed alla caratterizzazione molecolare della patologia, facilitando

inoltre lo screening a cascata sui familiari del probando individuato.

6.2 Razionale dello studio

Non avendo una codifica indipendente nel sistema di classificazione internazionale delle malattie

definito dall’Organizzazione Mondiale della Sanita, risulta difficile fare una stima della prevalenza

di FH nella popolazione generale. Si ritiene generalmente che tra i soggetti di razza bianca vi sia

una prevalenza di FH eterozigote pari a 1/500 e di FH omozigote pari a 1/1.000.000 (1). Questa

prevalenza stimata teoricamente rappresenta però probabilmente una sottostima, in quanto si

basa su tassi di prevalenza in campioni di pazienti ricoverati in ospedale e su registri di patologia,

ed è influenzata dalla mortalità precoce dei pazienti con FH. Inoltre dati epidemiologici

suggeriscono che, anche basandosi su una prevalenza stimata a 1/500, la diagnosi venga

effettuata in meno dell’1% dei soggetti affetti nella maggioranza dei paesi, compresa l’Italia (7). In

un campione di 69016 soggetti della popolazione generale danese la prevalenza di individui

classificati con FH certa o FH probabile (secondo i criteri DLCN soggetti con punteggio >5 punti)

era pari a 0,73% (1/200), con FH possibile (criteri DLCN con punteggio 3-5 punti) 6,3% (1/16) e

con FH improbabile (Criteri DLCN <3 punti) 93% (8).

Utilizzando invece i criteri MEDPED la prevalenza di FH probabile era 0,80% (1/128), mentre la

prevalenza di FH certa o possibile secondo i criteri del Simon Broome Group era del 4,1% (1/25).

Una situazione analoga si può rinvenire nella popolazione italiana arruolata nello studio CHECK



(Cholesterol and Health: Evaluation, Control and Knowledge) dove su 6500 soggetti la percentuale

di soggetti con diagnosi di FH risulta essere di 1:250 (Catapano A.L. et al. Dati non pubblicati).

Nella stessa popolazione la prevalenza di CAD tra i soggetti con FH certa/probabile era del 33% e

solo il 48% di questi riceveva statine, mostrando un aumento del rischio di malattia coronarica di

circa 9 volte rispetto ad un aumento di 12 volte osservato in soggetti con FH certa/probabile non in

trattamento ipolipemizzante con statine (8). Questi dati mostrano chiaramente che nella

popolazione generale la FH è sotto-diagnosticata e che spesso i pazienti affetti da questa

patologia non ricevono un adeguato trattamento farmacologico.

6.3 Diagnosi di ipercolesterolemia familiare in pazienti con cardiopatia ischemica

La situazione sopra descritta riguardante la popolazione generale non migliora se si considerano

pazienti ricoverati per evento coronarico acuto (infarto del miocardio - AMI e/o angina instabile, -

ACS). I dati disponibili in letteratura al riguardo sono scarsi ma uno studio su 2153 pazienti con

AMI ricoverati in 20 ospedali nella regione dello Yorkshire ha mostrato come la prevalenza di FH

certa in questo campione, effettuata tramite diagnosi clinica, fosse del 12%, ma soprattutto che

solo nel 16% di questi soggetti la patologia era stata precedentemente diagnosticata e che solo

l’8% dei pazienti con FH erano in terapia con statine prima dell’evento acuto (9).

Considerando il carico cumulativo di colesterolo LDL a cui è sottoposto un soggetto affetto da FH,

la diagnosi ed il trattamento precoce rappresentano la modalità di intervento più efficace nel ridurre

la mortalità cardiovascolare in questi soggetti, per questo motivo implementare i metodi diagnostici

ed i trattamenti farmacologici sono obiettivi fondamentali per il miglioramento della gestione della

patologia (10, 11).

Il setting assistenziale offerto dai centri di cardiologia si presenta come momento di intercetto

ottimale per verificare la prevalenza di FH nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica post-acuta

(AMI, ACS, intervento di rivascolarizzazione coronarica con bypass aorto-coronarico -CABG o

angioplastica coronarica percutanea - PCI). In questo contesto, in un’ottica di stratificazione

prognostica, può essere sistematicamente valutata la presenza di FH sia in un ambito di

prevenzione secondaria per pazienti identificati, che primaria nei familiari dei probandi individuati, e

implementare in essi percorsi diagnostici e terapeutici dedicati. Nel razionale dello studio non può

essere dimenticata la valenza di sensibilizzazione del mondo cardiologico al problema FH

arricchendone la formazione nell’affrontare adeguatamente una patologia così strettamente

collegata all’eziopatogenesi delle manifestazioni cliniche aterosclerotiche.

7 OBIETTIVO DELLO STUDIO

L’obiettivo primario del progetto è stabilire la prevalenza di ipercolesterolemia familiare (FH) in

pazienti con documentata malattia coronarica seguiti presso circa 100 strutture di cardiologia,

rappresentative in termini di distribuzione geografica del territorio italiano. L'analisi dei dati raccolti



permetterà anche di aumentare la sensibilizzazione dei medici cardiologi verso la patologia FH,

spesso sotto-diagnosticata. Obiettivo secondario dello studio sarà la validazione dei criteri

diagnostici del Dutch Lipid Clinic Network (DLCN), riportati in Appendice 1, nella popolazione

italiana affetta da malattia coronarica (12).

La caratterizzazione dei pazienti effettuata nello studio consentirà inoltre di derivare priorità per

intraprendere interventi sanitari mirati e per migliorare la diagnosi di FH nella popolazione generale

tramite lo screening a cascata dei familiari dei probandi con diagnosi di ipercolesterolemia familiare

certa, permettendo così l’individuazione precoce di pazienti a rischio cardiovascolare molto alto.

8 POPOLAZIONE IN STUDIO

In questo studio saranno reclutati 6000 pazienti adulti (età > 18 anni) di qualunque sesso, seguiti

presso 100 centri italiani di cardiologia.

I pazienti reclutati dovranno avere una documentata malattia coronarica, più precisamente:

sindrome coronarica acuta

Intervento di angioplastica coronarica (PCI)

Intervento di by-pass aorto-coronarico (CABG)

L’evento indice, tra quelli sopra descritti, dovrà essere occorso e documentato nell’intervallo tra 15

giorni e 8 settimane precedenti l’arruolamento. I pazienti reclutati nello studio saranno in grado di

comprenderne le procedure e di accettare volontariamente di partecipare alla ricerca fornendo il

consenso informato scritto. Saranno esclusi dallo studio i pazienti non in grado di comprendere le

procedure dello studio e di fornire volontariamente il consenso informato scritto.

Al termine dello studio ai pazienti con diagnosi di FH probabile o sicura verrà raccomandato di

continuare la gestione di questa patologia presso uno dei circa 40 centri, esistenti sul territorio

nazionale, specializzati nella cura delle dislipidemie appartenenti al network LIPIGEN (LIPid

Transport disorders Italian GEnetic Network).

9 DISEGNO, METODOLOGIA E CONDUZIONE DELLO STUDIO

9.1 Disegno di Studio

Lo studio POSTER è uno studio di natura osservazionale, multicentrico, prospettico, volto

all’individuazione di pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare tra i pazienti con documentata

malattia coronarica.

I pazienti partecipanti allo studio non verranno sottoposti ad alcuna procedura che esuli dalla

normale pratica clinica quotidiana; allo stesso modo, le variabili cliniche che verranno raccolte per

lo studio sono quelle che vengono comunemente raccolte dal Medico nella pratica clinica



quotidiana.

9.2 Durata dello Studio

Lo studio in oggetto si propone essere uno studio osservazionale prospettico con reclutamento di

6000 pazienti, con un periodo di arruolamento previsto di 12 mesi. In ogni centro partecipante i 12

mesi decorreranno dalla data di inclusione del primo paziente.

9.3 Metodologia

Lo studio è a carattere osservazionale, non interventistico.

I pazienti saranno trattati secondo quanto previsto dalla pratica clinica in accordo al giudizio del

Medico. Rientra, in particolare, nella pratica clinica corrente di pazienti affetti da malattia

coronarica, l’anamnesi della storia familiare e personale di malattia cardiovascolare precoce e di

dislipidemia e l’analisi biochimica del profilo (12) lipidico.

I livelli ematici dei lipidi per la diagnosi clinica di FH dovranno essere valutati almeno 15 giorni

dopo l’evento indice, momento in cui si è ragionevolmente sicuri che l’effetto della terapia

ipolipemizzante eventualmente in atto sia massimo. I valori ottenuti nei pazienti in terapia

ipolipemizzante, verranno aggiustati sulla base della percentuale di decremento riconosciuta dalla

letteratura alle singole molecole e dei singoli dosaggi (definizione di bassa dose di statina:

Atorvastatina ≤10 mg, Fluvastatina ≤40 mg, Lovastatina ≤20 mg, Pravastatina ≤20 mg,

Rosuvastatina ≤5 mg, Simvastatina <20 mg).

Il medico sperimentatore dovrà verificare ed identificare presso il proprio centro gli eventuali

soggetti eleggibili da poter includere nello studio.

Un soggetto sarà considerato arruolato nello studio solo dopo che il medico sperimentatore avrà

ottenuto il consenso informato scritto da parte del soggetto stesso.

9.3.1 Informazioni da raccogliere

Per ogni soggetto arruolato nello studio, lo sperimentatore dovrà registrare in CRF le informazioni

disponibili, di seguito riportate, oltre alla disponibilità del consenso informato scritto, datato e

firmato:

9.3.1.1 Dati per la diagnosi di ipercolesterolemia familiare:

Dati demografici: data di nascita, sesso, origine geografica e appartenenza etnica

Anamnesi e dati antropometrici: altezza, peso, fumo.

Esame obiettivo

Anamnesi familiare

Storia Clinica di patologia cardiovascolare precoce e dislipidemia

Patologie concomitanti



Terapie concomitanti

Esami biochimici (LDL-C, HDL-C, TG, glucosio, creatinina)

Diagnosi molecolare di ipercolesterolemia familiare

La diagnosi di ipercolesterolemia familiare verrà effettuata, a partire dalle informazioni sopra

elencate, determinando un punteggio (X) secondo i criteri del Dutch Lipid Clinic Network (11).

Nello specifico i pazienti reclutati saranno, in seguito all’analisi dei dati, classificati in quattro

gruppi:

Diagnosi Punteggio X

Ipercolesterolemia improbabile X<3

Ipercolesterolemia possibile 3≤X≤5

Ipercolesterolemia probabile 6≤X≤8

Ipercolesterolemia certa X>8

Ai pazienti con diagnosi di ipercolesterolemia probabile e/o certa (X≥6) se privi di una diagnosi

molecolare, secondo quanto prevede la normale pratica clinica, sarà effettuato il test genetico,

basato sul sequenziamento completo dei geni coinvolti nella patologia (LDLR, APOB, PCSK9 e

LDLRAP1). A questo scopo ai pazienti così caratterizzati verrà effettuato un prelievo ematico. Il

campione sarà identificato unicamente tramite il codice assegnato nello studio POSTER, e sarà

inviato al Core Laboratory situato presso il Centro Aterosclerosi, Ospedale Bassini, Cinisello

Balsamo (MI), dove dal campione di sangue sarà estratto un campione di DNA che sarà utilizzato

per l’analisi genetica e successivamente distrutto entro 18 mesi dalla lavorazione.

Sarà dunque requisito imprescindibile per la partecipazione del centro allo studio POSTER, la

disponibilità di un congelatore almeno -18°C/-20°C, preferibilmente -70°C/-86°C.

Successivamente alla valutazione genetica, i risultati saranno inviati, sempre in forma anonima e

mantenendo come identificativo il codice assegnato nello studio POSTER, al medico

sperimentatore che ha provveduto all’invio del campione. Le procedure diagnostiche e le decisione

terapeutiche saranno sempre sotto la responsabilità del cardiologo che arruola il paziente. Queste

decisioni potranno essere prese sulla base del risultato dello score clinico (12). Una volta ricevuta

la risposta il medico sperimentatore potrà comunicare al paziente il risultato del test genetico,

secondo quanto previsto dall’autorizzazione n8/2013 (autorizzazione generale al trattamento dei

dati genetici).

In caso di presenza di una mutazione causativa al paziente verrà consigliata una visita presso uno

dei circa 40 centri specializzati nella cura delle dislipidemie appartenente al network LIPIGEN

(LIPid Transport disorders Italian GEnetic Network).



9.3.2 Interruzione prematura dello studio

Un soggetto arruolato nello studio potrà uscire in qualsiasi momento lo desideri e per qualunque

ragione.

9.4 Gestione dei dati

Lo Sperimentatore di ogni centro o il personale da lui designato dovrà riportare le informazioni

richieste dal protocollo di studio sulla specifica Scheda Raccolta Dati (CRF) messa a disposizione

da parte dello Promotore.

I dati raccolti nella CRF saranno in forma anonima ed il soggetto verrà unicamente identificato con

un codice specifico.

Tutti i dati verranno elaborati ed analizzati dal comitato scientifico dello studio POSTER.

Tutti i dati raccolti saranno archiviati in maniera rigorosamente anonima, in base alla Linee guida

per i trattamenti di dati personali nell'ambito delle sperimentazioni cliniche di medicinali - 24 luglio

2008 G.U. n. 190 del 14 agosto 2008. I dati genetici saranno trattati secondo quanto previsto

dall’autorizzazione n8/2013 (autorizzazione generale al trattamento dei dati genetici).

L’accesso a tali dati sarà protetto dallo sperimentatore.

10 PUBBLICAZIONE DEI DATI

Non esistono vincoli alla pubblicazione dei dati da parte del promotore.

11 ACCESSO DIRETTO AI DATI ED AI DOCUMENTI ORIGINALI

A meno che non sia richiesto dalla legge, solo il medico sperimentatore od il suo staff, coinvolti

nello studio, i Comitati Etici, i Monitor, gli Study Coordinator gli Auditor e gli Ispettori rappresentanti

di organismi governativi possono accedere direttamente agli archivi per collegare i dati dello studio

ai singoli pazienti.

In casi particolari, come ad esempio durante un’ispezione da parte di agenzie regolatorie, le

informazioni legate di ogni singolo paziente e riportate in forma anonima in CRF potranno essere

collegate ai suoi dati clinici mediante la chiave conservata dallo sperimentatore.

12 ASPETTI ETICI

Lo studio dovrà essere condotto in accordo al protocollo, ai principi contenuti nella Dichiarazione di

Helsinki (ultima revisione, ottobre 2013), alle norme di Buona Pratica Clinica (ICH GCP), alle leggi

di protezione dei dati e alle altre regolamentazioni applicabili.



13 REFERENZE BLIBLIOGRAFICHE

1. Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL, Humphries SE. Genetic causes of monogenic

heterozygous familial hypercholesterolemia: a HuGE prevalence review. Am J Epidemiol

2004; 160(5):407-420.

2. De Castro-Oros I, Pocovi M, Civeira F. The genetic basis of familial hypercholesterolemia:

inheritance, linkage, and mutations. Appl Clin Genet 2010; 3:53-64.

3. Usifo E, Leigh SE, Whittall RA, Lench N, Taylor A, Yeats C, et al. Low-density lipoprotein

receptor gene familial hypercholesterolemia variant database: update and pathological

assessment. Ann Hum Genet 2012; 76(5):387-401.

4. Futema M, Whittall RA, Kiley A, Steel LK, Cooper JA, Badmus E, et al. Analysis of the

frequency and spectrum of mutations recognised to cause familial hypercholesterolaemia in

routine clinical practice in a UK specialist hospital lipid clinic. Atherosclerosis 2013;

229(1):161-168.

5. Abifadel M, Varret M, Rabes JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, et al. Mutations in

PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003; 34(2):154-156.

6. Garcia CK, Wilund K, Arca M, Zuliani G, Fellin R, Maioli M, et al. Autosomal recessive

hypercholesterolemia caused by mutations in a putative LDL receptor adaptor protein.

Science 2001; 292(5520):1394-1398.

7. Marks D, Thorogood M, Neil HA, Humphries SE. A review on the diagnosis, natural history,

and treatment of familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 2003; 168(1):1-14.

8. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Familial hypercholesterolemia

in the danish general population: prevalence, coronary artery disease, and cholesterol-

lowering medication. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(11):3956-3964.

9. Dorsch MF, Lawrance RA, Durham NP, Hall AS. Familial hypercholesterolaemia is

underdiagnosed after AMI. BMJ 2001; 322(7278):111.

10. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, Raal FJ, Santos RD, Hegele RA, et al. Homozygous

familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve

detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial

Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2014;

35(32):2146-2157.

11. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS,

et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general

population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement

of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013; 34(45):3478-3490a.

12. Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, Agewall S,

Alegria E, Chapman M, Durrington P, Erdine S, Halcox J, Hobbs R, Kjekshus J, Filardi PP,

Riccardi G, Storey RF, Wood D; European Society of Cardiology (ESC); European

Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias

The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of

Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis 2011;

217(1):3-46.



APPENDICE 1. EAS/ESC GUIDELINES DIAGNOSTIC CRITERIA

The EAS/ESC guidelines diagnostic criteria have been taken from:

Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, Agewall S, Alegria E, Chapman M, Durrington P, Erdine S, Halcox J, Hobbs R, Kjekshus J, Filardi PP, Riccardi G, Storey RF, Wood D; European Society of Cardiology (ESC); European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis 2011; 217(1):3-46.

Diagnose a person with familial hypercholesterolaemia (FH) if they have:

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