1

Una ricerca di grande prestigio: tutta italiana

A cura del Prof. Giuseppe Caramia Primario Emerito di Pediatria e Neonatologia

Azienda Ospedaliera Specializzata Materno-Infantile “G. Salesi” Ancona, Italia

Da molto tempo è noto a tutti che la più importante funzione delle piastrine è di arrestare la fuoriuscita del sangue dalle ferite: con il concorso di un insieme di enzimi, proteine e lipidi, e attraverso complessi meccanismi metabolici, contribuiscono a formare il coagulo che arresta l'emorragia. E’ anche noto che esistono delle strette correlazioni enzimatiche, metaboliche e similitudini fra le piastrine e le cellule nervose, a proposito del metabolismo di vari neurotrasmettitori quali serotonina, dopamina, GABA, ecc. Molto verosimilmente perché le piastrine possiedono caratteristiche molto simili s’ipotizzano come derivate dallo stesso foglio embrionale. Esse, infatti, hanno: simili recettori, sono condizionate da diversi agenti di stress, inclusi quelli psicologici e hanno un enzima, l’enolasi, con le sue sub unità, esattamente come il cervello e sono le uniche cellule a possedere queste caratteristiche di similitudine. Per tali motivi le piastrine da qualche tempo considerate dei marker biologici in psichiatria, vengono anche chiamate “neuroni circolanti” o “ambasciatrici del cervello” e potrebbero offrire un rilevante vantaggio nella comprensione della neurofisiologia di vari disordini psichiatrici. Inoltre, alcune modificazioni delle funzioni piastriniche sono state osservate nelle sindromi psichiatriche ed è affascinante il legame fra patologia depressiva, coronarica e funzione piastrinica. In tale ambito, dopo un ampio esame della letteratura internazionale sull’argomento, dei ricercatori italiani partendo dalle suddette constatazioni, hanno ipotizzato che lo studio delle caratteristiche e delle variazioni compositive e metaboliche degli acidi grassi dei lipidi piastrinici avrebbe potuto fornire dei dati importanti su alcuni aspetti della funzionalità delle cellule nervose. Tale ipotesi è stata formulata dal Prof. Massimo Cocchi dell’Università di Bologna e Professore di Biochimica della Nutrizione presso la L. U. de. S. University, di Lugano, Svizzera, Presidente della Sezione di Bologna della Società Italiana di Biologia Sperimentale “Oliviero Mario Olivo”, che nella sua lunga attività professionale, in Italia e all’estero, si è dedicato allo studio biochimico dei lipidi ed ha maturato un’approfondita conoscenza sui loro aspetti metabolici e dal Prof. Lucio Tonello, Professore di Scienze Bio-Matematiche presso la L. U. de. S. University, di Lugano, Svizzera. (Fig. 1a, 1b)

Fig. 1a - Prof. M. Cocchi Fig. 1b - Prof. L. Tonello Le numerose indagini che sono seguite in questo filone di ricerche, riguardante in particolare le variazioni della composizione in acidi grassi dei lipidi delle piastrine, hanno coinvolto il sapere di molti studiosi ed in particolare dell’ ing. Lucio Tonello laureato all’Università di Padova e oggi Professore di Scienze Bio Matematiche alla Ludes University di Lugano, esperto in scienza della complessità e delle reti neurali artificiali (RNA), modelli matematici di elaborazione dati, che simulano la struttura ed il funzionamento del cervello dell’uomo, molto efficaci per la soluzione di problemi di alta complessità rilevando delle correlazioni fra più fattori, correlazioni che l’intelletto dell’uomo non è in grado di mettere in evidenza. E’ stata pertanto indagata la composizione in acidi grassi delle piastrine di soggetti normali, con depressione maggiore e affetti da cardiopatia ischemica, valutando quali variazioni statistiche esistessero fra i tre gruppi. Da queste è emerso che i soggetti con depressione, rispetto ai normali, avevano 11 reperti diversi e statisticamente significativi mentre i cardiopatici ne presentavano 9 statisticamente significativi. Tali dati, sono stati poi inseriti per la prima volta in una rete neurale artificiale (RNA) denominata “Self Organizing Map” (SOM) e, in seguito, ADAM, modello matematico applicato a un software che imita il sistema nervoso centrale. La RNA, che graficamente è rappresentata come un quadrato (mappa), ha così evidenziato tre acidi grassi (acido palmitico, acido linoleico e acido arachidonico), i cui valori sono stati in grado di discriminare

2

i soggetti sani, evidenziati in verde e si sono situati a sinistra, quelli con depressione maggiore, in rosso, che si sono situati a destra del suddetto quadrato. (Fig. 2) I valori di alcuni soggetti si sono situati in un’area intermedia con caratteristiche miste. In conformità a elaborazioni matematiche successive e sui dati della letteratura, è noto che i normali non diagnosticati in senso depressivo sono una percentuale rilevante e che la diagnosi classica di depressione maggiore comporta un errore del 40% da convertire in diagnosi di disturbo bipolare. In talo modo si è compreso il possibile significato delle due aree intermedie a presenza mista di soggetti: quella superiore con maggiore numero di normali e quella inferiore con maggiore numero di “depressi”. Questa distribuzione trova conferme nella letteratura psichiatrica in modo molto corrispondente al reperto ottenuto con le reti neurali utilizzate per lo studio. Va inoltre rilevato che i valori dei soggetti che si sono localizzati nella zona della depressione contengono una maggiore quantità di acido arachidonico per cui potremmo affermare che quest’acido grasso è l’elemento biochimico che contraddistingue la depressione e una carenza di acido linoleico. Nelle immagini di figura 2 si può osservare l’andamento della distribuzione dei soggetti studiati.

Normali (verde), Depressi (rosso) Normali (verde), Ischemici (rosso)

Normali (verde), Depressi (rosso), Ischemici (blu)

Fig. 2: La distribuzione dei casi.

Ripetendo la stessa indagine sugli acidi grassi delle piastrine di soggetti con patologia cardiovascolare ischemica, la RNA ha discriminato nella stessa maniera i soggetti sani e malati in conformità a tre acidi grassi: oleico, linoleico e arachidonico. In questo caso i valori dei soggetti con cardiopatia ischemica, colorati in rosso, si sono situati in alto mentre quelli sani, in verde, si sono collocati in basso. (Fig. 2) Elemento biochimico caratteristico dei soggetti con cardiopatia ischemica è il basso valore di acido linoleico e, soprattutto quello ancora più basso di acido oleico che contraddistingue i cardiopatici ischemici. Alla luce di tali riscontri, poiché i depressi e i cardiopatici ischemici hanno due acidi grassi in comune l’acido arachidonico e l’acido linoleico, i ricercatori hanno pensato di inserire in una nuova RNA, realizzata per la prima volta e chiamata “SOM impossibile” , i suddetti valori in acidi grassi dei soggetti sani, indicati con il colore verde, quelli della depressione, indicati con il colore rosso, e quelli dei cardiopatici ischemici indicati con il colore blu, per verificare se davvero le caratteristiche della tripletta degli acidi grassi identificativi dei gruppi fossero specifiche di ciascun gruppo, mostrassero caratteristiche diverse, tali da separarli, come è avvenuto ed evidenziato nella Fig.2. I valori in acidi grassi dei depressi colorati in rosso si sono collocati a sinistra della mappa, quelli dei soggetti normali in verde si sono collocati a destra e quelli dei cardiopatici ischemici in blu alla base, mentre nella zona centrale, che può essere definita un’area mista, border line, si sono collocati i valori di soggetti depressi e normali ripetendo esattamente il quadro originale. Va inoltre rilevato che nell’area dell’ischemia si sono collocati anche i valori di alcuni soggetti depressi a rischio ischemico che hanno in comune un valore molto basso di acido oleico.

Indagini nell’animale da esperimento

In seguito, per una conferma dei dati su riportati, sono state condotte delle indagini nell’animale da esperimento. Sono stati pertanto indagati gli acidi grassi delle piastrine nel maiale, manzo, pecora e gatto mentre sono stati presi dalla letteratura i corrispettivi valori del ratto e del guinea pig. Utilizzando la stessa procedura come per la depressione umana, i valori del maiale, del ratto e del guinea pig si sono localizzati nella mappa in un’area simile a quella dei soggetti umani depressi. (Fig. 3) Tutto ciò corrisponde alle valutazioni della letteratura su questi animali, in quanto, notoriamente utilizzati per gli studi sui farmaci antidepressivi, e il maiale per essere considerato il modello animale per eccellenza rispetto agli studi di neuroscienze nell’uomo. Va però rilevato che nell’uomo la mappa sembra fornire una suddivisione, sempre nell’ambito della depressione, più raffinata rispetto a quella fornita dai tradizionali questionari usati dai neuropsichiatri per il rilievo delle patologie depressive. Infatti la

3

letteratura riporta un errore diagnostico sulla depressione maggiore pari al 40 %, che è da imputarsi alla diagnosi di bipolarismo.

Fig. 3 – Distribuzione degli animali nella mappa della depressione umana

Dalla ricerca alla clinica

Le ricerche del Prof Cocchi e del Prof. Tonello, oggetto di molte relazioni e pubblicazioni su riviste italiane e straniere, hanno attratto l’attenzione e l’interesse d’illustri studiosi e ricercatori che hanno voluto discutere in prima persona, presso l’Università di Bologna, le prospettive che si possono aprire, in seguito alla scoperta del Prof. Cocchi, in ambito biochimico, fisiologico, clinico e filosofico. Fra questi ricordiamo: * Il premio Nobel per la chimica Prof Kary Mullis, con il quale da anni il Prof Cocchi ha stabilito rapporti di stretta amicizia, ha, recentemente, affermato: “La metodologia messa a punto dal Prof Cocchi e Coll., ci indicherà in anticipo chi è a rischio di depressione: una rivoluzione non solo dal punto di vista medico, filosofico e religioso. “La conoscenza anticipata di uno stato depressivo avrà implicazioni legali ed etiche sul soggetto e sulla società” (Fig. 4)

Fig. 4 – Prof. Kary Mullis

*Il Prof Mark Rasenick (Fig. 5) del Dipartimento di Fisiologia e Biofisica dell'Universita' di Chicago che, nella parte lipidica della membrana neuronale delle persone suicide, per ragioni psichiatriche, ha scoperto un anomalo funzionamento della proteina Gs alfa conseguente all’alterazione della viscosità della membrana neuronale e incapacità a interagire con la serotonina, il messaggero chimico del buon umore. Tale alterazione sarebbe corretta da alcuni antidepressivi per cui, con la messa a punto, direttamente nelle cellule del sangue, di un test di laboratorio sarebbe possibile formulare una corretta diagnosi e sapere in tempi alquanto rapidi, senza dover attendere mesi come avviene ora, se i farmaci prescritti siano efficaci.

Fig. 5 – Prof. Mark Rasenick

* Il Prof Stuart Hameroff è il Direttore del Dipartimento di Anestesiologia e Psicologia, e del Centro per gli Studi sulla Coscienza all’Università Medica dell’Arizona a Tucson. Da anni si dedica allo studio dei fenomeni neuro-biologici e dei meccanismi di trasmissione dell’impulso nervoso, del transito di segnali elettrochimici tra neurone e neurone, degli stati di coscienza e del meccanismo cerebrale che registra istantaneamente le informazioni. Egli ha posto in correlazione una proteina, chiamata tubulina, che forma il citoscheletro dei neuroni, con un ruolo centrale nel processo di funzionamento dei neuroni che sottende agli stati di coscienza. (Fig. 6)

Fig. 6 - Prof. Stuart Hameroff A proposito della ricerca italiana, il Prof. Hameroff ha rilasciato un’intervista alla Stampa di Torino nell’inserto “Tutto Scienze” dicendo: “ Non è un caso che alla base di molte malattie mentali ci siano anomalie molecolari. L’hanno dimostrato Cocchi e Tonello con la depressione. E’ davvero l’inizio di una nuova era per la psichiatria”. (Mercoledì 1 Ottobre 2008).

4

* Il Prof Roger Penrose, (Fig. 7), dell’Università di Oxford, il più famoso matematico vivente, fisico e filosofo, ha misurato con il calcolo quantistico il tempo bio molecolare dello stato di coscienza e con Hameroff ha cercato di dare risposte a quesiti quali la natura della coscienza, i meccanismi dei contatti neurali che danno origine a pensieri e sentimenti. Hanno così elaborato una teoria della consapevolezza umana secondo la quale la coscienza potrebbe essere il risultato di fenomeni quantistici.

Fig. 7 – Prof. Roger Penrose

Il cervello sarebbe pertanto visto come una macchina quantistica per cui, dopo la risonanza magnetica e la tomografia a emissione di positroni, la fisica quantistica rivela il suo ruolo anche nell’ambito clinico. Da quanto ora riportato appare evidente che gli acidi grassi delle piastrine possono essere considerati dei veri e propri indicatori che permettono di discriminare con certezza chi è affetto da depressione, molto verosimilmente da disturbo bipolare e da patologie cardiovascolari, per cui è possibile porre una precisa diagnosi, utile soprattutto a scopo preventivo. La depressione è, sotto certi aspetti, una malattia fantasma poiché spesso è presente senza saperlo e a volte, quando è scoperta può essere troppo tardi. Se però per diagnosticarla fosse disponibile, come per molte altre malattie, qualche esame ematochimico, si potrebbe iniziare una cura adeguata per evitare di sprofondare in un baratro senza fine. Una tale indagine è di estrema importanza anche perché, come sopra riportato, il 40% delle diagnosi di depressione, eseguite con i metodi tradizionali clinico-descrittivi, sfumano nel disturbo bipolare o sono errate, con gravi conseguenze per chi si ritrova ad assumere inutilmente, e spesso per anni, dei farmaci. A conferma di ciò, la Psichiatria è una delle poche discipline mediche che, nonostante gli innumerevoli tentativi, utilizza solo scale di valutazione clinica perché non esistono indagini strumentali ematochimiche e biologiche, per cui, spesso la diagnosi e la terapia si fonda solo sull'esperienza clinica dello psichiatra. La cosa è di estrema importanza anche per la medicina legale poiché nei processi nei quali vi è una situazione di patologia depressiva nell’imputato, non raramente coesistono perizie psichiatriche dissonanti che potrebbero essere confermate o no con lo studio degli acidi grassi nei lipidi delle piastrine. Questo è anche il caso della depressione post partum responsabile di gravi comportamenti devianti. Ugualmente, se si potessero scoprire i soggetti a rischio cardiovascolare ischemico, si potrebbero prevenire gravi eventi cardiovascolari perché si sono evidenziati dei soggetti, apparentemente sani ma situatisi nella rete neurale fra i cardiopatici ischemici. Con indagini approfondite e successive, eseguite per tale riscontro, si è identificata una fase precoce della patologia, non rilevata con la prassi della visita cardio funzionale tradizionale. In ambito di dieto-terapia preventiva, il basso livello di acido oleico, elemento comune nelle due condizioni patologiche, può subire degli spostamenti, dal punto di vista biochimico, in seguito alle terapie e all’alimentazione. Infatti, se assumiamo dell’acido oleico, con l’olio extravergine d’oliva (che contiene il 70-80% di acido oleico) si ottiene una diminuzione di acido arachidonico con aumento della serotonina, neurotrasmettitore che controlla la depressione come avviene con l’assunzione di molti farmaci antidepressivi. Vi sono però fondati motivi per ritenere che nella depressione maggiore non si possa modificare la composizione biochimica degli acidi grassi delle piastrine oltre una certa misura. Il probabile fattore genetico della malattia potrebbe essere ben controllato ma rimanere sempre latente per riapparire in particolari situazioni. Questo è quanto potrebbe verificarsi nella depressione post partum poiché la madre trasmette al feto e, in seguito, con il latte, quantità notevoli di acidi grassi e, per il ben noto fenomeno della bio-magnificazione, notevoli quantità di DHA, necessarie per la crescita di tutte le strutture nervose, e di acido arachidonico per la crescita di tutta la massa corporea. Soprattutto in caso di parto prematuro un’eccessiva concentrazione di questo ultimo nella madre, che potrebbe essere almeno in parte prevenuta con la dieta, potrebbe portare alla luce una depressione maggiore rimasta fino a quel momento latente e determinare gravi fatti delittuosi contro se stessa o i propri figli. Un accertamento sul contenuto in acidi grassi nelle piastrine della madre in gravidanza e/o dopo il parto potrebbe, anche in questa situazione, prevenire molti eventi drammatici in quanto, dopo il parto, ipoteticamente, potrebbe emergere una condizione latente e silente di disordine depressivo. Da quanto riferito, viste le correlazioni fra acidi grassi delle piastrine e neuroni del cervello, vi sono fondati motivi di ritenere che gli acidi grassi siano in grado di svelare lo stato di salute della mente e del cuore: per tali patologie il destino dell’uomo sembra quindi essere scritto nelle piastrine. Recentemente, la sperimentazione effettuata da Cocchi e Tonello ha dimostrato che i valori dei markers piastrinici di soggetti con sclerodermia, corrispondono esattamente a quelli della depressione, al punto che nella mappa di valutazione, ADAM, la distribuzione degli sclerodermici è, in pratica, sovrapponibile a quella dei depressi (Fig. 8): la differenza d’immagine si riferisce solamente alla numerosità dei casi (84 per la depressione e 31 per la sclerodermia). Infatti, la letteratura scientifica riporta un’incidenza di

5

depressione nella sclerodermia pari al 68,6%, distanza insignificante rispetto al 67,7, trovato dagli autori della ricerca. Poiché tutti i soggetti depressi non avevano la sclerodermia, si può evincere che la depressione, nella sclerodermia, non ne è una conseguenza diretta. La piastrina quindi viene ad assumere un ruolo veramente centrale, se è vero, come lo è, che essa presenta le stesse caratteristiche di composizione degli acidi grassi markers (palmitico, linoleico e arachidonico), sia nella depressione sia nella sclerodermia.

Fig. 8 – Distribuzione dei soggetti depressi e Sclerodermici in ADAM

E’, pertanto, molto probabile che nel destino dell’uomo qualche cosa d’ineluttabile sia già scritta. Da tutti questi dati inoltre comincia a materializzarsi l’ipotesi, molto intrigante anche per Angelo Vescovi, uno dei massimi esperti italiani di cellule staminali, che, ricavando un neurone dalla cellula staminale della cute, nella stessa pelle vi sia la possibilità di trovare il potenziale errore che, corrispondentemente al neurone cerebrale, condiziona la risposta alla depressione. Ciò dimostra, di fatto, che la piastrina possiede un meccanismo di regolazione di flusso di acidi grassi e d’interazioni bio molecolari che a livello neuronale rappresenta e, probabilmente, condiziona la risposta depressiva. Bibliografia Essenziale

Cocchi M. Tonello L. Tsaluchidu S. Puri B.K. (2008). The use of artificial neural networks to study fatty acids in neuropsychiatric disorders. BMC Psychiatry 8 (Suppl 1): S3. Cocchi M. Sardi L. Tonello L. Martelli G. (2009). Do mood disorders play a role on pig welfare? Ital.J.Anim.Sci. 8, 691-704. Donati R.J. Dwivedi Y. Roberts, R.C. Conley R.R. Pandey G.N. Rasenick M.M. (2008). Postmortem Brain Tissue of Depressed Suicides Reveals Increased Gs Localization in Lipid Raft Domains Where It Is Less Likely to Activate Adenylyl Cyclase. J. Neurosci. 28:3042-3050. Hameroff S.R., Penrose R. (1996). Orchestrated reduction of quantum coherence in brain microtubules: A model for consciousness. In: SR Hameroff, A Kaszniak and AC Scott (eds.) Toward a Science of Consciousness - The First Tucson Discussions and Debates. MIT Press Cambridge, UK. 507-540. Hameroff SR. (2009). The “conscious pilot”-dendritic synchrony moves through the brain to mediate consciousness. J. Biol. Phys. Published online: doi: 10.1007/s10867-009-9148-x. Ostojic P. Zivojinovic S. Reza T. Milivojevic D. Damjanov N. (2007). Symptoms Of Depression And Anxiety In Patients With Systemic Sclerosis: Impact Of Disease Severity And Socioeconomic Factors, THU0301. EULAR. Kohonen T. (1982). Self-Organized formation of topologically correct feature maps. Biol. Cybern. 43, 59-69. Kohonen T. (2001). Self-Organizing Maps. 3rd ed. Springer, Berlin, Germany. Kohonen T. Kaski S. Somervuo P. Lagus K. Oja M. Paatero V. (1998). Self-organizing map, Neurocomputing 21, 113-122. Kroft E.B.M. de Jong E.M.G.J. Evers A.W.M. (2009)). Psychological Distress in Patients with Morphea and Eosinophilic Fasciitis, Arch Dermatol. 145:1017-1022. Mackay-Sim A. (2009). Cells as Models of Brain Disorders. http://www.stemcellcentre.edu.au/Research/Collaborative_Streams/Stream_2/Stream2Module5.aspx.

Depressione Sclerodermia

Normali 0 0.0% Normali 0 0.0%

Basso rischio 9 10.7% Basso rischio 2 6.4%

Alto rischio 22 26.2% Alto rischio 7 22.6%

Depressione 53 63.1% Depressione 21 67.7%

Border Line 0 0.0% Border Line 1 3.2%

Totali 84 100.0% Totali 31 100.0%