PERCORSI PLURIDISCIPLINARI NEL LABIRINTO DEI … · Sandra Sigala, Francesca Parini, PierFranco...

PERCORSI PLURIDISCIPLINARI NEL LABIRINTO DEI DISTURBI AUDIO-VESTIBOLARI

Marzo 2009 | n.29

Il razionale diagnostico-terapeuticonella Vertigine Vascolare

ANATOMO-FISIOLOGIA DEL MICROCIRCOLO LABIRINTICOAugusto Pietro Casani

CLINICA DEI DISTURBI DEL CIRCOLO POSTERIOREMarco Manfrin

I FATTORI DI RISCHIO E I MARKERS SPECIFICI E ASPECIFICI Daniele Nuti

STRATEGIE TERAPEUTICHE LA RICERCA DEL RAZIONALE DELLA TERAPIA MEDICANELLE VERTIGINI VASCOLARISandra Sigala, Francesca Parini, PierFranco Spano

NUMERO SPECIALEGIORNATE DI VESTIBOLOGIA5a Edizione Simposio – Modena, 5-6 Settembre 2008

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI.VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILE2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:Capsule molli: Sulodexide ULS 250Fiale: Sulodexide ULS 600.Per gli eccipienti, vedere 6.13. FORMA FARMACEUTICA:Capsule molli.Soluzione iniettabile.4. INFORMAZIONI CLINICHE:4.1 Indicazioni terapeutiche: Ulcere venose croniche.4.2 Posologia e modo di somministrazione:VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI: 1 capsula 2 volte al dì, lontano dai pasti.VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILE: 1 fiala al dì, per somministrazione intramuscolare o endovenosa.Orientativamente si consiglia di iniziare la terapia con le fiale e, dopo 15-20 giorni, proseguire con le capsule per 30-40 giorni. Il ciclo terapeutico completo va ripetuto almeno due volte l’anno. A giudizio del medico, la posologia può essere variata in quantità e frequenza.4.3 Controindicazioni: Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, verso l’eparina e gli eparinoidi. Diatesi e malattie emorragiche.4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego: VESSEL®, per le sue caratteristiche farmaco-tossicologiche, non presenta particolari precauzioni d’uso. Comunque, nei casi in cui sia anche in atto un trattamento con anticoagulanti, è consigliabile controllare periodicamente i parametri emocoagulativi. Tenere fuori dalla portata dei bambini.4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione:Essendo Sulodexide una molecola eparino-simile può aumentare gli effetti anticoagulanti dell’eparina stessa e degli anticoagulanti orali se somministrato contemporaneamente.4.6 Gravidanza e allattamento:Per motivi cautelativi, se ne sconsiglia l’uso in gravidanza, anche se gli studi di tossicità fetale non hanno messo in evidenza effetti embrio-fetotossici.4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari: VESSEL® non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.4.8 Effetti indesiderati:Segnalati occasionalmente: Capsule molli: disturbi dell’apparato gastroenterico con nausea, vomito ed epigastralgie.Fiale: dolore, bruciore ed ematoma in sede di iniezione. Inoltre, in rari casi, si può avere sensibilizzazione con manifestazioni cutanee o in sedi diverse.4.9 Sovradosaggio: L’incidente emorragico è l’unico effetto ottenibile da un sovrado-saggio. In caso di emorragia occorre iniettare, come si usa nelle “emorragie epariniche”, solfato di Protamina all’1% (3 ml i.v. = 30 mg).5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE:L’attività del Sulodexide si esplica mediante una spiccata azione antitrombotica sia sul versante arterioso che venoso.5.1 Proprietà farmacodinamiche:Categoria farmacoterapeutica: Sulodexide è classificato tra i farmaci antitrombotici eparinici - Codice ATC: B01AB11.Meccanismo d’azione: Numerosi studi clinici condotti somministrando il prodotto per via parenterale ed orale, dimostrano che l’attività antitrombotica del Sulodexide è dovuta all’inibizione dose-dipendente di alcuni fattori coagulativi tra cui, in primo luogo, il fattore Xattivato, mentre l’interferenza con la trombina, restando a livelli poco significativi, evita in genere le conseguenze di una azione anticoagulante. L’azione antitrombotica è sostenuta anche dall’inibizione della adesività piastrinica e dall’attivazione del sistema fibrinolitico circolante e di parete. Il Sulodexide, inoltre, normalizza i parametri viscosimetrici che di solito si ritrovano alterati in pazienti con patologie vascolari a rischio trombotico: tale attività si esercita principalmente median-te la riduzione dei valori di fibrinogeno. Il profilo farmacologico sin qui descritto per Sulodexide, è completato dalla normalizzazione dei valori lipidici alterati, ottenuta mediante attivazione della lipoproteinlipasi.Effetti farmacodinamici: studi volti ad evidenziare eventuali altri effetti, oltre a quelli sopra descritti, che sono alla base dell’efficacia terapeutica, hanno permesso di confermare che la somministrazione di VESSEL® non mostra effetti anticoagulanti.5.2 Proprietà farmacocinetiche:a) caratteristiche generali del principio attivo Sulodexide presenta un assorbimento attraverso la barriera gastrointestinale dimostrabile in base agli effetti farmacodinamici dopo somministrazione per via orale, intraduodenale, intraileale e rettale nel ratto di Sulodexide marcato con fluoresceina. Sono state dimostrate le correlazioni dose-effetto e dose-tempo nel ratto e nel coniglio previa somministrazione per le vie sopraelencate. La sostanza marcata si accumula inizialmente nelle cellule dell’intestino per poi essere liberata dal polo sierico nel circolo

sistemico. La concentrazione della sostanza radioattiva aumenta nel tempo significati-vamente a livello di cervello, rene, cuore, fegato, polmone, testicolo, plasma. Prove farmacologiche eseguite nell’uomo con somministrazioni i.m. e i.v. hanno dimostrato relazioni lineari dose-effetto. Il metabolismo è risultato principalmente epatico e l’escrezione principalmente urinaria. L’assorbimento dopo somministrazione orale nell’uomo, studiato con il prodotto marcato, ha evidenziato che un primo picco ematico si determina alle 2 ore ed un secondo picco tra la quarta e la sesta ora, dopo di che il farmaco non è più determinabile nel plasma e ricompare verso la dodicesima ora, rimanendo quindi costante fin verso la quarantottesima ora. Questo costante valore ematico riscontrato dopo la dodicesima ora è probabilmente dovuto al lento rilascio del farmaco da parte degli organi di captazione ed in particolare dell’endotelio dei vasi. Escrezione urinaria: utilizzando il prodotto marcato, si è registrata una escrezione urinaria media del 55,23% della radioattività somministrata, nell’arco delle prime 96 ore. Tale eliminazione mostra un picco attorno alle 12 ore, con un valore medio urinario, nell’intervallo 0-24 ore, del 17,6% della dose somministrata; un secondo picco attorno alla 36ma ora, con eliminazione urinaria tra le 24-48 ore del 22% della dose; un terzo picco attorno alla 78ma ora con un’eliminazione di circa il 14,9% nel periodo 48-96 ore.Escrezione fecale: la radioattività totale recuperata nelle feci è del 23% nelle prime 48 ore, dopo di che non è più rilevabile la sostanza marcata.b) caratteristiche di particolare interesse per il pazienteL’attività terapeutica di VESSEL® è stata sempre valutata in pazienti affetti da patologie vascolari con rischio trombotico, sia sul versante arterioso che venoso. Il farmaco ha dimostrato particolare efficacia in pazienti anziani ed in pazienti diabetici.5.3 Dati preclinici di sicurezza:-Tossicità acuta: somministrato nel topo e nel ratto, non provoca alcuna sintomatologia tossica sino alle dosi di 240 mg/kg per os; la DL50 nel topo è di >9000 mg/kg/os e 1980 mg/kg/i.p.; nel ratto la DL50 è sempre >9000 mg/kg/os e 2385 mg/kg/i.p.-Tossicità subacuta: somministrato per 21 giorni os alla dose di 10 mg/kg nel cane, non ha dato luogo a fenomeni di intolleranza, a variazioni dei parametri ematochimici ed a modificazioni anatomo-patologiche dei principali organi.-Tossicità cronica: somministrato per os per 180 giorni alla dose di 20 mg/kg nel ratto e nel cane, non ha presentato al termine del trattamento alcuna variazione di rilievo del quadro ematologico, dei parametri urinari e fecali e dei parametri istologici a carico dei principali organi.-Tossicità fetale: alle prove di tossicità fetale nel ratto e nel coniglio (25 mg/kg per os) è risultato privo di effetti embrio-feto-tossici.-Mutagenesi: risulta sprovvisto di attività mutagena nei seguenti tests: Ames; sintesi riparativa non programmata di DNA in linfociti umani (UDS); non disgiunzione in Aspergillus; crossing over in Aspergillus; soppressori di metionina in Aspergillus.6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:6.1 Elenco degli eccipienti:VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI Sodio laurilsarcosinato, silice precipitata, trigliceridi, gelatina, glicerolo, sodio p-ossibenzoato di etile, sodio p-ossibenzoato di propile, biossido di titanio E 171, ossido di ferro rosso E 172.VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILESodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.6.2 Incompatibilità: Sulodexide, essendo un polisaccaride acido, se somministrato in associazioni estemporanee può reagire complessandosi con tutte le sostanze basiche. Le sostanze in uso comune incompatibili nelle associazioni estemporanee per flebocli-si, sono: vitamina K, vitamine del complesso B, idrocortisone, jaluronidasi, gluconato di calcio, sali di ammonio quaternario, cloramfenicolo, tetracicline, streptomicina.6.3 Periodo di validità: 5 anni.6.4 Speciali precauzioni per la conservazione: Conservare a temperatura non superiore a 30°C.6.5 Natura e contenuto del contenitore:VESSEL® 250 ULS CAPSULE MOLLI: Astuccio di cartone contenente 2 blister da 25 capsule molli cadauno.VESSEL® 600 ULS/2 ML SOLUZIONE INIETTABILE: Astuccio di cartone contenente vaschetta di polistirolo da 10 fiale di soluzione iniettabile in vetro scuro.6.6 Istruzioni per l’uso: Nessuna istruzione particolare.7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO: ALFA WASSERMANN S.p.A.Sede legale: Via E. Fermi, n.1 - ALANNO (PE).Sede amministrativa: Via Ragazzi del ‘99, n. 5 – BOLOGNA8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO:250 ULS 50 capsule molli: A.I.C. n° 022629113600 ULS soluzione iniettabile 10 fiale: A.I.C. n° 0226291019. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE: 24/02/1982 – 01/06/200510. DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Settembre 2007. Medicinale soggetto a prescrizione medica.50 capsule (250 ULS) € 31,50 - 10 fiale (600 ULS) € 22,75. CLASSE C

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Otoneurologia 2000PERCORSI PLURIDISCIPLINARI

NEL LABIRINTO DEI DISTURBI AUDIO-VESTIBOLARI

Serie editoriale:CLINICAL CASE MANAGEMENT

Aggiornamento periodico:OTONEUROLOGIA 2000Marzo 2009 / n.29

Coordinamento Scientifico:Dr. Giorgio GuidettiDirettore del Servizio di Audio-Vestibologia e Rieducazione VestibolareAzienda Unitaria Sanitaria Locale di Modenae-mail: [email protected]

Coordinamento editorialeGrafica e Prestampa:Mediserve Editoria & FormazioneRedazione: Adriana Russo

© 2009 MEDISERVE S.r.lMilano - Firenze - Napoli

5a Edizione

Giornate di Vestibologia

Simposio – Modena, 5-6 Settembre 2008

NUMERO SPECIALEIl razionale diagnostico-terapeuticonella Vertigine Vascolare

L’appuntamento con le “Giornate di Vestibologia” di Modena,giunto alla quinta edizione con il coordinamento scientifico diGiorgio Guidetti, ha offerto ampia materia di formazione eaggiornamento per i partecipanti ad un corso ECM accreditatodi specializzazione sull’argomento complesso delle vertigini,presentato e discusso da clinici, ricercatori e tecnici, specialistiin ORL, Audiologia, Audiometria, Neurologia, Otoneurologia,Psicologia e Farmacologia.Un focus dedicato al “Razionale diagnostico-terapeutico nellaVertigine Vascolare” ha consentito ai relatori di mettere a fuoco,con un approfondimento multidisciplinare, i progressi raggiuntinella gestione e nel trattamento farmacologico di questa pato-logia di difficile inquadramento nosologico ed eziologico

SOMMARIO

Anatomo-fisiologiadel microcircolo labirintico . . . . . . . . . . . . . ?Augusto Pietro Casani

Clinica dei disturbidel circolo posteriore . . . . . . . . . . . . . . . . . ?Marco Manfrin

I fattori di rischio e i markersspecifici e aspecifici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ?Daniele Nuti

Strategie terapeutiche . . . . . . . . . . . . . . . 32La ricerca del razionale della terapia medicanelle vertigini vascolariSandra Sigala, Francesca Parini

numero speciale RAZIONALE DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO NELLA VERTIGINE VASCOLARE

Anatomo-fisiologia del microcircolo labirintico

Augusto Pietro CasaniDipartimento di Neuroscienze, Sezione ORL - U.O. ORL I, Università degli Studi di Pisa

essaggi chiave1. La vertigine è considerata il sintomo più frequente e precoce (talvolta l’unico) di insufficienza vertebro-basilare (IVB), per la sensibilità alle

diminuzioni di flusso ematico caratteristica del distretto anatomico che comprende la maggior parte delle strutture neurali coinvolte nel

mantenimento dell’equilibrio.

2. Precarietà fisiologica del circolo V-B e peculiarità anatomo-funzionale di circolo terminale della micorcircolazione labirintica offrono una

base razionale all’inquadramento eziopatogenetico di alcuni quadri clinici (quali sordità improvvisa e/o vertigine) come deficit irrorativo

dell’orecchio interno.

3. La capacità autoregolatoria del microcircolo è compromessa dai meccanismi di risposta al danno dell’endotelio, sensibile (soprattutto nei

distretti microcircolatori) agli stimoli ischemici di carattere aterotrombotico e/o emodinamico che degradano lo strato di glicosaminogli-

cani (GAGs) del glicocalice della parete vasale.

4. La sintomatologia cocleo-vestibolare del deficit labirintico rimanda alla fisiologia del territorio in cui può essersi prodotta un’ischemia tota-

le o parziale per ostruzione dell’arteria uditiva interna (AUI) o di uno dei suoi rami, oppure per danno immuno-mediato da vasculite.

5. Nelle forme vertiginose acute da danno microcircolatorio è fondamentale valutare gli indici flogistici ed emoreologici che possono rap-

presentare l’alterazione del glicocalice, e quindi della funzionalità endoteliale, dove i farmaci “di parete” (GAGs come ad es. il sulodexide)

hanno un ruolo terapeutico significativo.

ntroduzione

La Vertigine Vascolare rappresenta uno dei temi di maggiore inte-resse della Vestibologia. L’argomento è da lungo tempo affrontatoin campo otoneurologico, sia dai clinici che dai ricercatori, interes-sati alla definizione di criteri clinici o strumentali utili ad una dia-gnosi certa di vertigine di origine vascolare, da cui trarrebbe ovvia-mente vantaggio la gestione farmacologica del paziente vertigino-so. Strumenti terapeutici molto validi sono infatti disponibili per ilpaziente la cui vestibulopatia periferica o centrale sia da ricondur-re ad una problematica di tipo circolatorio.Il razionale di impiego dei farmaci emoreologici si basa su criterianatomici e clinici ben evidenti, se si considera che la maggiorparte delle strutture coinvolte nel mantenimento dell’equilibrio sitrovano nell’area cerebrale compresa sotto il circolo vertebro-basi-lare, la cui portata di 200 ml/min corrisponde all’incirca al 20% delcircolo anteriore. Praticamente, il circolo posteriore si trova in unacondizione di precarietà fisiologica rispetto al circolo anteriore;questa evidenza, illustrata da William e Wilson già nel 1962, giu-stifica il fatto che la vertigine possa essere considerata il sintomopiù frequente e più precoce dell’insufficienza vertebro-basilare.Questi brevi cenni introduttivi da soli bastano a sottolineare l’im-portanza delle problematiche legate all’anatomo-fisiologia delmicrocircolo labirintico.

ircolo posteriore e IVB

L’apporto vascolare al labirinto e alle strutture vestibolari centrali èdi competenza del circolo posteriore vertebro-basilare. Poiché sitratta di un distretto anatomico scarsamente irrorato, necessita diuna grande quantità di metaboliti ed è particolarmente sensibile allediminuzioni di flusso ematico. Questa area comprende la maggiorparte delle strutture neurali coinvolte nel mantenimento dell’equili-brio: ne consegue che la vertigine rappresenta il sintomo più fre-quente e precoce di insufficienza vertebro-basilare (IVB) (Figura 1).Un aspetto significativo dell’anatomia del distretto vertebro-basila-re da evidenziare è che, a differenza del circolo anteriore, quelloposteriore è caratterizzato da un’elevatissima incidenza di varia-zioni anatomiche. Ad esempio, molto spesso il calibro delle duearterie vertebrali inferiori – posteroinferiore (PICA) e anteroinferio-re (AICA) – è molto differente; è frequente inoltre la ipoagenesia oaddirittura la completa agenesia di una arteria vertebrale. Lenumerose variabili del circolo posteriore potrebbero giustificareulteriormente la particolare suscettibilità al danno ischemico, siatrombo-embolico che emo-dinamico, delle strutture del distrettovertebro-basilare (Figura 2) in cui, essendo vascolarizzato dall’ar-teria uditiva interna, è compreso l’orecchio interno, cioè il labirintoauricolare che si compone di coclea (organo dell’udito) e di appa-rato vestibolare (organo dell’equilibrio).

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indromi vertiginose da IVB centrale e

periferica

L’orecchio interno è un elemento ancora più complesso, perchél’arteria uditiva interna è un ramo puramente terminale, cioè non visono reti anastomotiche rilevanti. È quindi chiaro che questidistretti sono i più suscettibili e che, all’interno di queste aree, lazona posta sotto il controllo dell’arteria vestibolare anteriore (cali-bro più piccolo rispetto agli altri), è ulteriormente esposta ai possi-bili danni ischemici.La sindrome di Lindsay-Hemenway, ad esempio, è la conseguen-za di un’ostruzione del ramo vestibolare anteriore: l’insulto ische-mico a carico del canale semicircolare laterale e a carico dell’utri-colo può dar luogo ad un distacco otolitico, a sua volta responsa-bile delle crisi posizionali recidivanti dopo l’episodio acuto. Esistela possibilità che, attraverso il ramo vestibolare della vestibolo-cocleare, il canale semicircolare posteriore e anche il sacculorimangano indenni dall’insulto ischemico: si giustifica in tal modo ilfatto che nell’ambito delle forme vascolari si possano verificaredelle manifestazioni vertiginose che si caratterizzano per un inte-ressamento del sistema vestibolare centrale, oppure delle formeperiferiche. Al riguardo esiste in letteratura una nutrita serie di datibibliografici: l’elevata incidenza della vertigine, come sintomo ini-ziale, ha l’insufficienza vertebro-vestibolare come causa comunedi vertigine in soggetti di età superiore ai 50 anni (Figura 3).

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Numero speciale RAZIONALE DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO NELLA VERTIGINE VASCOLARE

Figura 1. Peculiarità del circolo posteriore vertebro-basilare e sintoma-tologia vertiginosa da insufficienza vascolare.

Figura 2. Decorso delle arterie vertebrali dalle quali origina l’arteria basilare che, attraverso l’arteria uditiva interna, vascolarizza l’apparato cocleo-vestibolare.Legenda: PICA= arteria vertebrale posteroinferiore; AICA= arteria vertebrale anteroinferiore.

Nel caso di un’ostruzione dell’arteria nella fossetta laterale delbulbo, si può manifestare la sindrome di Wallenberg, associata asintomi neurologici, ma questa viene affidata al neurologo.• Quali sono i casi che il vestibologo deve considerare?

Certamente i casi in cui la vertigine è isolata. • È possibile dunque che esista una forma monosintomati-

ca di insufficienza vertebro-basilare? Questo è un aspettoche va studiato, perché si tende a sovrastimare, percarenza di supporti diagnostici-strumentali validi, l’eziolo-gia di alcune sindromi vertiginose. Questa sovrastimanon è scorretta, poiché numerose patologie che possonoessere indicate come episodio acuto di tipo periferico, inrealtà riconoscono un’origine centrale.

Sempre nell’ambito delle forme periferiche, gli episodi di “unilate-ral vestibular loss”, improvvisi o meno, seguiti da una vertigineposizionale, rientrano nell’ambito della sindrome di Lindsay-Hemenway. Questi esempi sottolineano l’importanza clinica di

valutare un’origine centrale e vascolare di problemi che apparen-temente sembrano solo periferici, come bene evidenziato da unrecente lavoro (Lee et al, Neurology 2006) confermato da altristudi, in cui si dimostra che almeno il 10% dei pazienti con infartocerebellare isolato hanno una situazione di vertigine come unicosintomo della manifestazione ischemica; questo è un dato moltoimportante (Figura 4).L’esperienza del nostro Dipartimento nel valutare pazienti con sin-drome vestibolare acuta, anche da un punto di vista centrale, hapermesso, nell’arco di 4 mesi, di raccogliere 5 pazienti con infartocerebellare, a dispetto delle resistenza incontrate nell’eseguireuna risonanza urgente, aspetto che evidenzia come il problemadella diagnosi differenziale sia squisitamente pratico. Nella clinicapratica un esame fondamentale per questi casi è il test diHalmagyi, che rappresenta uno dei criteri diagnostici differenzialipiù importanti, soprattutto in caso di normalità del test, ed è un otti-mo indicatore per l’esecuzione degli accertamenti neuro-radiologi-

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Casani – Anatomo-fisiologia del microcircolo labirintico

Figura 3. Approccio vestibologico alle forme centrali e periferiche di Insufficienza Vertebro-Basilare.Legenda: UVL=unilateral vestibular loss; PPV=paroxysmal positional vertigo; SI=synchronization indices; AVA=anterior vestibular artery

ci, risonanza e angio-risonanza, che confermano poi l’origine cen-trale e vascolare della maggior parte dei casi di questi quadri cli-nici, di riscontro quotidiano nella pratica clinica della audio-vesti-bologia.Nelle forme vascolari dell’orecchio interno ha un ruolo centrale lafisiopatologia del microcircolo, la porzione del sistema vascolareche finalizza il trasporto del sangue, cioè che porta nutrimento aitessuti attraverso l’endotelio.

utoregolazione del microcircolo e

risposta al danno endoteliale

L’endotelio, definito di recente gatekeeper, rappresenta l’unità fun-zionale vascolare più suscettibile a stimoli ischemici di carattereaterotrombotico e/o emodinamico, soprattutto nei distretti microcir-colatori. Alcuni autori lo definiscono “organo endoteliale”, per lenumerose funzioni che svolge nella regolazione della permeabilitàad ossigeno e metaboliti e della emostasi, che in ultima analisidefinisce l’emoreologia del flusso e ne condiziona l’emodinamica(Figura 5). L’endotelio non è una barriera inerte tra le macromole-cole e i tessuti, bensì un’unità funzionale fondamentale per laregolazione del microcircolo.

SIGNALING. Di particolare interesse è l’interfaccia attiva fra endo-telio e flusso, definita glicocalice, che consiste di un sottile film diglicosaminoglicani (GAGs), e garantisce lo scambio continuo diinformazioni fra elementi in circolo e struttura endoteliale, con unprocesso definito signaling, che assicura la modulazione della per-meabilità capillare, della viscosità ematica e quindi influenza imeccanismi che sono alla base di una ipossia tissutale.

I principali aspetti da sottolineare delle funzioni endoteliali sono:• la capacità di sintetizzare i costituenti della matrice extracellu-

lare, che sono gli elementi basali per l’adesione della cellula eregolano il tono vascolare (es. endotelina - EDRF, endothe-lium-derived relaxing factor);

• il ruolo nell’angiogenesi (es. regolazione VEGF);• il ruolo nei meccanismi della flogosi e dell’immunità, dato

importante per la clinica.

Come si è detto, la risposta della parete vasale è modulata dallaattività del glicocalice, attraverso il meccanismo di signaling, con loscambio di informazioni flusso-parete, in maniera molto simile aquello che accade con i batteri nell’ambito del biofilm (Tabella 1).

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Figura 4. Vertigine isolata come criterio diagnostico differenziale nell’infarto cerebellare.Legenda: PICA=arteria vertebrale posteroinferiore; AICA= arteria vertebrale anteroinferior; SCA=arteria cerebellare superiore

MECCANISMO DI SIGNALING DEL GLICOCALICE

Elemento centrale nella stabilità fisiologica del microcircolo: tono

vascolare, permeabilità e bilancia emostatica vengono regolati dai

glicosaminoglicani (GAGs) a seconda degli stimoli (ad es. pressori)

• Lo spessore del glicocalice va da un minimo di 0.5 μm dei capil-

lari ai 4.5 μm della carotide.

• I GAGs più rappresentati sono Eparina/Eparansolfato,

Dermatansolfato e Condroitinsolfato.

• Regola l’uptake di macromolecole.

• Attività antitrombotica specie per la presenza di

Dermatansolfato che inattiva la trombina tramite il Cof Hep II.

• Protegge dai processi flogistici e protrombotici che si avviano

sulla parete vasale.

• Il glicocalice contiene anche Glicoproteine (Selectine ed

Integrine) che lo legano alla cellule endoteliali.

TABELLA 1 – Il glicocalice di GAGs modula la risposta della paretevasale (“signaling”).

In pratica questa struttura modula il tono vascolare e la permeabi-lità delle diverse esigenze metaboliche, per esempio in condizionidi aumento o riduzione pressoria, o condizioni di stasi ematica e ilglicocalice di GAGs è di fondamentale importanza per evitare chesi verifichino eccessi di permeabilità capillare, che comportereb-bero una ipossia tissutale, oppure un’attivazione di meccanismiprotrombotici che possono determinare la formazione di un coa-gulo capace di bloccare il circolo e quindi determinare a sua voltaipossia tissutale.

GAGs e fisiopatologia del microcircoloIl ruolo chiave del glicocalice nei processi fisiopatologici deidistretti microcircolatori si può riassumere considerando cheogni alterazione circolatoria, quale ipertensione, ipotensione,diabete, processi aterotrombotici, conducono ad una scorretta

risposta endoteliale che, in ultima analisi, si traduce in un pro-cesso ischemico a carico delle strutture cocleo-vestibolari(Figura 6).Un aspetto particolare, spesso misconosciuto, delle patologievestibolari di origine vascolare, è quello della ipotensione, chepuò essere legata alla stasi, dunque ad un problema del circolovenoso, che come l’iperviscosità e l’iperlipemia creano alterazio-ni del glicocalice, delle cellule endoteliali e a cascata: un aumen-to della adesione piastrinica e dei leucociti alla parete vascolare,alterazioni di permeabilità e microtrombi che hanno come esitofinale il processo ischemico. Un aspetto fondamentale del fun-zionamento del glicocalice di GAGs è rappresentato dalla caricanegativa, cioè dai gruppi solfato (SO4--), che respingono le pia-strine ed i leucociti inibendo l’adesione di questi mediatori infiam-matori e trombogenici, garantendo le condizioni fisiologiche dellaparete vascolare.



Figura 5. Nell’autoregolazione del microcircolo, in cui intervengono parete vascolare ed endotelio, il glicocalice di GAGs ha un ruolo centrale di interfaccia atti-va tra endotelio e flusso ematico.

Se un paziente ha un danno endoteliale indotto da patologievascolari di base (quali ipertensione, diabete, iperlipemia, ipervi-scosità ematica), l’alterazione dello strato di glicosaminoglicaniproduce una serie di conseguenze emoreologiche e tissutali. Inparticolare, si verificano:1. una riduzione dell’attività contrattile (riduzione CBF – Cochlear

Blood Flow) e della fibrinolisi che aumentano la viscosità ema-tica ed il rischio trombotico (adesione piastrine, leucociti e for-mazione di microtrombi);

2. un’attivazione del VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor),che da un lato iperpermeabilizza alle macromolecole la paretevascolare, riducendo l’ossigenazione e dall’altro favorisce ladegradazione della matrice extracellulare sbilanciando la pro-duzione di enzimi, quali le metallo-proteasi, che regolano con

i loro inibitori (TIMPs) la produzione di collageno e definisconola tenuta delle struttura endoteliale (Tabella 2).

Prove di questi meccanismi fisiopatologici a livello dell’orecchiointerno sono state portate da recenti studi su cavie con sindromedi Alport, in cui c’è un’alterazione chiara dell’omeostasi labirinticaed un innalzamento della metallo-proteasi (Gratton et al, Am JPathol, 2005).Tali caratteristiche sono del tutto analoghe a quelleriscontrabili nei pazienti aterosclerotici laddove ci sia una flogosiendoteliale. Un altro studio, tra l’altro italiano, mostra come nellecavie esposte a shock acustico ci sia un aumento della espressio-ne del VEGF, che segue il processo flogistico endoteliale iniziale,condizione correlata ad una contemporanea riduzione del flussoematico (Picciotti et al, Hear Res 2006) (Tabella 3).



Figura 6. Il danno endoteliale e la conseguente degradazione dei glicosaminoglicani (GAGs) producono nel microcircolo una cascata di eventi fisiopatologici cul-minanti nel processo ischemico.

DANNO ENDOTELIALE E DEGRADAZIONE DELLO STRATO DI GAGS

Conseguenze Tissutali:

• Iperpermeabilità ed infiltrati leucocitari da cui deriva una diminuzione della perfusione di O2.

• Diminuzione dell’attività contrattile e proliferazione dei periciti per produzione di VEGF con ispessimento della membrana basale.

• Degradazione della matrice extracellulare per aumento di Metalloproteasi (MMP) che si accumula negli spazi extracellulari.

Conseguenze Emoreologiche:

• Adesione di piastrine e leucociti e formazione di aggregati prodromi di fenomeni microtrombotici.

• Rilascio di fattori protrombotici (Tissue Factor) e riduzione di fattori inibenti l’attività della trombina.

• Ridotta attività fibrinolitica.

• Ridotto flusso ematico (stasi) per inibizione alla produzione di NO e prevalenza dei radicali liberi di ossigeno (Alterazione della bilancia NOx

(ossido nitrico)/ROS (radicali liberi di ossigeno).

TABELLA 2 – Modello di risposta al danno endoteliale nella fisiopatologia del microcircolo.

In sintesi nell’orecchio interno ritroviamo alcuni elementipatologici che si possono riscontrare in tutti gli altri distretticircolatori, ragion per cui le anomalie del microcircolo cocleo-vestibolare possono essere elementi causali di numerosemanifestazioni vestibolari e uditive che noi riscontriamo nellapratica clinica.

asculiti e danno immuno-mediato

dell’orecchio interno

È noto che una patologia dell’endotelio e del microcircolo può cau-sare un problema a carico dell’orecchio interno, così come si rico-nosce che le vasculiti non sono altro che processi infiammatoridella parete vasale. Se si ha dunque un’alterazione della parete vasale su baseinfiammatoria, in questo caso su base autoimmunitaria, è logicoipotizzare tutti quei meccanismi di alterazione del glicocalice e lacascata di eventi tissutali ed emoreologici alla base del mecca-nismo ischemico, come nella sindrome di Chung-Strauss, la gra-nulomatosi di Wegener, e tutte le patologie dei piccoli vasi(Tabella 4, Figura 7).

Già da tempo si è visto come l’arterite a cellule giganti abbia un’inci-denza di vertigine posizionale che è del 20% verso il 2% della popola-zione generale, dato oggettivo che non può essere trascurato; cosìcome un lavoro sulla crioglobulinemia mista essenziale del nostrogruppo ha evidenziato delle anomalie del microcircolo e dei piccoli vasied ha riscontrato un’elevata incidenza di vertigine parossistica posizio-nale. Queste evidenze orientano a considerare anche nei casi immu-nitari il ruolo del microcircolo nella genesi di questi disturbi. Ancora piùinteressante risulta lo studio dei pazienti con la sindrome di Susac, rarifortunatamente, ma utilissimi per comprendere gli aspetti vascolari chenella clinica quotidiana sono apparentemente meno visibili. In questipazienti ci sono delle anomalie a carico dei piccoli vasi, indotte prati-camente da vasculite, per la quale si evidenziano infiltrati perivascola-ri, senza necrosi fibrinoide che riducono il flusso ematico, tant’è che l’a-spetto tipico della risonanza è quella delle aree iperintense in T2 diffu-se sia a livello corticale che a livello sottocorticale (Figura 8, Tabella 5).

V



STUDI RECENTI HANNO FORNITO PROVE DEI MECCANISMI FISIOPATOLOGICI ATTIVATI DAL DANNO ENDOTELIALE A LIVELLO DELL’ORECCHIO INTERNO.

• Gratton MA, et al. Matrix Metalloproteinase Dysregulation in the Stria Vascularis of Mice with Alport Syndrome. Implications for Capillary

Basement Membrane Pathology. Am J Pathol 2005

Le cavie con sindrome di Alport, caratterizzate da alterazioni dell’omeostasi labirintica, mostrano un innalzamento dei livelli di MMP 2-9 (proteasi

di degradazione della matrice endoteliale) tipici del rimodellamento vasale osservabile nella aterosclerosi che segue la flogosi endoteliale.

• Picciotti PM, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in noise-induced hearing loss. Hear Res 2006

Il flusso ematico dell’orecchio interno si riduce in esposizione al rumore. Nelle cavie esposte al rumore si è riscontrato un � del VEGF, espressionedel processo flogistico endoteliale.

TABELLA 3 – Vertigini e Microcircolo.

Figura 7. Nelle vasculiti, l’alterazione del glicocalice può risultare daiprocessi infiammatori (su base autoimmune) della parete vasale.

Figura 8. Aspetto tipico della risonanza magnetica nei pazienti con sin-drome di Susac: aree iperintense in T2 diffuse sia a livello corticale chea livello sottocorticale, esito dei microinfarti per trombosi indotta davasculite dei piccoli vasi.

VASCULITI DEI PICCOLI VASI

• Granulomatosi di Wegener

• Sindrome di Churg Strauss

VASCULITI DEI VASI MEDI

• Poliangioite Microscopica

• Porpora di Schonlein-Henoch

• Vasculite Crioglobulinemica

• Vasculite Cutanea Leucocitoclastica

• PoliArterite Nodosa (PAN)

• Malattia di Kawasaki

• Vasculite Isolata del SNC

VASCULITI DEI GRANDI VASI

• Arterite Temporale a Cellule Giganti (GCA)

• Arterite di Takayasu

TABELLA 4 – Classificazione delle vasculiti in base al calibro del vaso.

indromi vertiginose:

aspetti diagnostici

Gli studi sperimentali, di anatomo-patologia e di microscopia elet-tronica permettono dunque di analizzare numerosi elementi delmicrocircolo, ma è nella traduzione clinica che queste informazio-ni acquisiscono un peso nelle decisioni diagnostiche e terapeuti-che dell’audiologo e del vestibologo. Gli aspetti diagnostici sonoessenziali, dalla ricerca dei fattori di rischio vascolare nella anam-nesi cardio-vascolare del paziente, ai reperti degli esami strumen-tali (Eco-Color-Doppler Sovraortrico, ECD-TC, RMN, etc.), ai bio-markers emato-chimici dei test di laboratorio, come ad esempio ilD-dimero, il fibrinogeno e le lipoproteine, che danno una indica-zione eziopatogenetica come riportato in figura 9, confrontando ungruppo di pazienti con una forma acuta periferica rispetto ad ungruppo di menièrici, si è visto che il D-dimero, espressione di un’al-

terata emostasi, era fortemente aumentato, così come i livelli difibrinogeno e di lipoproteine, sia nella fase acuta sia nel follow-updi questi pazienti (Figura 9).

In letteratura non esistono dati certi. Un lavoro epidemiologicotedesco recente ha valutato l’associazione delle patologie comu-ni alla vertigine incrociando i registri e riscontrando che statisti-camente c’è una correlazione con iperlipemia e ipertensione,mentre invece il diabete non ha mostrato questo tipo di rapportocon il problema vertigine (Neuhauser et al, Neurology 2005); inun altro lavoro del 2006 è stato notato come i pazienti con sor-dità improvvisa mostrino un incremento del fibrinogeno (Rudacket al, Thromb Haemost 2006), dato confermato peraltro danumerosissimi studi sperimentali sulla sordità, che non trovaancora però una piena conferma nella patologia vestibolare(Tabella 6).

S



RARA SINDROME CAUSATA DA UNA ENCEFALOPATIA SUBACUTA MULTIFOCALE ASSOCIATA A SINTOMI AUDIOVESTIBOLARI E OCULARI CAUSATI DA

FENOMENI DI MICROANGIOPATIA DA VASCULITE ANCHE IN ASSENZA DI ALTERAZIONI SIEROLOGICHE TIPICHE.

• Cefalea, disturbi della memoria comportamentali, cognitivi e atassia.

La RM mostra aree iperintense in T2 diffuse sia a livello sopra che sotto-tentoriale (DD con SM) indotte da microinfarti per trombosi indotta da

vasculite dei piccoli vasi (infiltrati perivascolari ma non necrosi fibrinoide).

• Ipoacusia bilaterale neurosensoriale a rapida progressione o improvvisa (F medio-basse).

Vertigini ed instabilità con segni sia periferici (per ripetuti microinfarti del labirinto) che centrali.

• Alterazioni segmentali bilaterali del campo visivo causate da occlusione di rami dell’arteria centrale della retina.

Diagnosi con Fluoroangiografia.

• Prognosi buona se diagnosi precoce e terapia con steroidi e immunosoppressori.

TABELLA 5 – Sindrome di Susac.

Figura 9. Le alterazioni di alcuni biomarkers emato-chimici (D-dimero, fibrinogeno lipoproteine) danno una indicazione eziopatogenetica, nella diagnostica dellavertigine vascolare.Legenda: APV=patologia vertiginosa acuta.

A. Il livello ematico delle lipoproteine(a) si abbassadurante la fase acuta di una forma vertiginosa peri-ferica, mentre si innalzano gli indici generici di flogo-si (CRP, fibronogeno, citochine ecc.).

B. Aumento dei livelli di fibrinogeno, D-dimero, lipo-proteine(a), leucociti nei pz con APV, sia nella faseacuta che nel periodo di followup,rispetto a pz conmalattia di Menière.

Tra i fattori di rischio cardiovascolari quello che sembra più corre-lato con la flogosi endoteliale sembra essere la CPR, la proteinaC-reattiva, che molti magari prescrivono quando hanno di fronteun paziente con tonsilliti recidivanti, ma che in realtà è considera-to uno dei markers di rischio vascolare più importanti.

Recentemente è stato dimostrato come una frazione dellegamma-GT può essere considerata un elemento importante pre-dittivo di rischio vascolare; la gamma-GT sembra possedere un’a-zione pro-ossidante, quindi ci sarebbe uno squilibrio del rapportotra agenti ossidanti e ossido nitrico. Effettivamente esiste la possi-bilità che questo marker, analizzato in maniera adeguata, possaessere ulteriormente utilizzato per orientare la diagnosi. Partendo dal presupposto che è impossibile avere una diagno-si di vertigine vascolare su base strumentale, poiché i refertidescrivono variazioni anatomiche del circolo vertebro-basilaremal correlate con il dato clinico, è utile considerare i dati clini-co-anamnestici e soprattutto i fattori di rischio vascolari,basandoci su di una ipotesi microcircolatoria ricca di riferi-menti clinici in altri distretti e di riscontri sperimentali neldistretto anatomico proprio, quello cocleo-vestibolare.Tali elementi pongono il danno microcircolatorio quale fattore cau-sale rilevante delle forme vertiginose acute su base vascolare: èfondamentale, quindi valutare i markers, cioè gli indici flogistici edemoreologici che possono rappresentare l’alterazione del glicoca-lice e quindi della funzionalità endoteliale, dove i farmaci di paretepossono avere un ruolo significativo (Figura 10).



VERTIGINI E MICROCIRCOLO

• Rudack C, et al. Vascular risk factors in sudden hearing loss.

Thromb Haemost 2006

Possibile una correlazione tra � livelli serici di Fibrinogeno e Sorditàimprovvvisa.

Correlazione non significativa tra Lipidi ematici e Sordità improvvi-

sa nei pz con infarto miocardio.

• Neuhauser HK, et al. Epidemiology of vestibular vertigo: a neu-

rotologic survey of the general population. Neurology 2005

Iperlipemia ed Ipertensione sono correlabili all’insorgenza di vertigi-

ni di origine vestibolare mentre l’associazione con il diabete appare

meno significativa.

TABELLA 6 – Iperlipemia e ipertensione correlano con la vertigine.L’iincremento del fibrinogeno correla con la sordità improvvisa.

Figura 10. I Glicosaminoglicani come il Sulodexide inibiscono la flogosi endoteliale e l’adesione delle piastrine andando a rivestire la parete del vaso(glicocalice) e creando una barriera di cariche negative che respingono i leucociti (ricchi di cariche --) grazie ai gruppi solfati (SO4--).



ibliografia

• Amor-Dorado JC, Llorca J, Costa-Ribas C, Garcia-Porrua C, Gonzalez-Gay MA. Giant cell arteritis: a new association with benign paroxysmal posi-tional vertigo. Laryngoscope 2004;114:1420-5.

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Corrispondenza:Prof. Augusto Pietro Casani, Dipartimento di Neuroscienze - Sezione ORL, Università degli Studi di Pisa – via Savi 10 56126 Pisae-mail: [email protected]

B


Clinica dei disturbi del circolo posteriore

Marco ManfrinSezione di Clinica Otorinolaringoiatrica - Dipartimento di Scienze Chirurgiche,

Rianimatorie-Riabilitative e dei Trapianti d’Organo, Fondazione IRCCS Policlinico “San Matteo” e Università di Pavia – Pavia

Messaggi chiave1. Le manifestazioni di deficit labirintico sono tipiche di condizioni in acuto, in quanto il quadro clinico del deficit cronico sfuma in una aspe-

cificità generica che è comune a vari meccanismi patogenetici.

2. Nella ischemia del ramo vestibolare propriamente detto la sintomatologia uditiva è assente, mentre è importante il quadro vestibologico

(s. di Lindsay-Hemenway).

3. Un’ischemia del ramo cocleare propriamente detto determina esclusivamente sintomi uditivi improvvisi, senza fluttuazione.

4. Un deficit acuto del ramo cocleo-vestibolare si associa a instabilità posturale intensa, spesso anche a nistagmo verticale-rotatorio verso

il basso, ipoacusia sulle frequenze acute e acufene. Di riscontro l’assenza dei VEMPs.

5. Il deficit cronico dell’arteria uditiva interna può presentare ipoacusia percettiva “in discesa” associata a instabilità e iporeflettività vesti-

bolare.

6. L’inquadramento semeiotico è essenziale per l’identificazione delle parti dell’orecchio interno coinvolte nel deficit vascolare.

ntroduzione

La ricerca di sintomi e segni del deficit labirintico su base vasco-lare, obiettivamente riconducibili ad un evento vascolare di qualsi-voglia natura all’interno delle varie strutture, è possibile sul ver-sante uditivo ma non su quello vestibolare. Si parla quindi di unasemeiotica otoneurologica, perché ipoacusia, acufeni, vertigini,instabilità possono essere legati ad un evento dell’orecchio inter-no, ad un evento dell’VIII nervo cranico, ad eventi del parenchimaintra-assiale del tronco e anche a livello del lobo cerebellare.Le manifestazioni di deficit labirintico che possono presentarsiall’audiologo e al vestibologo sono tipiche di condizioni in acuto, inquanto il quadro clinico del deficit cronico sfuma in una aspecificitàgenerica che è comune a vari meccanismi patogenetici. Le diffe-renze sono rilevanti perché cambiano le strategie terapeutiche, laprognosi, le decisioni e l’atteggiamento clinico.

eficit labirintico acuto e cronico

La risonanza magnetica – esame che peraltro non viene eseguitoin acuto – non ha capacità discriminante per identificare dal puntodi vista clinico il deficit labirintico di natura vascolare. Questoaspetto è stato bene sottolineato da un recentissimo lavoro su casidi sordità associata a vertigine improvvisa esaminati con RMN(Son et al. Laryngoscope, 2007), dal quale risulta che solo il 35%dei pazienti è positivo per patologie vascolari e affini, cioè per altre

patologie che avevano probabilmente come ultimo effettore unevento vascolare (Figura 1). Dai quadri radiologici è risultato chel’1,1% dei casi è imputabile all’orecchio interno responsabile diperdita improvvisa della funzione cocleo-vestibolare; il 6,5% dipatologie è identificabile in risonanza magnetica a livello del con-dotto uditivo interno dell’angolo ponto-cerebellare; il 3,4% è attri-buibile a patologie a carico del tronco e il 22% a carico delle strut-ture intra-assiali del sistema nervoso centrale.L’emorragia intra-labirintica è l’unico elemento distintivo certo, che inRMN si può vedere con l’inconfondibile segnale iperintenso in T1legato alla presenza di sangue all’interno del labirinto membranoso,nelle prime ore di un evento acuto a carico dell’orecchio interno.

Vascolarizzazione dell’orecchio interno e danno ischemicoCome fare diagnosi differenziale? Sono di aiuto alcune considera-zioni sulla vascolarizzazione dell’orecchio interno (Figura 2).Nella maggioranza dei casi l’arteria uditiva interna (AUI) è un vasoche nasce dall’arteria cerebellare antero-inferiore (AICA); si trattacioè di una circolazione di tipo terminale, anche se si comincia aconsiderare rilevante il fatto che a livello microscopico le zonerecettoriali sono alimentate da due circuiti arteriosi: uno preferen-ziale detto metabolico, e un altro per la quota di sangue che “shun-ta” assicurando un parziale compenso emodinamico del microcir-colo a livello di singole zone recettoriali.Esistono inoltre dei piccoli circoli perforanti provenienti dall’AICAsoprattutto nel tratto prossimale dell’AUI che coadiuvano la circo-

D

I


lazione, motivo per cui una patologia estrinseca occlusi-va a questo livello può creare un danno vascolare a valletanto più importante, quanto più distale è l’occlusione;questo spiega ad esempio perché piccole neoformazio-ni all’interno del condotto uditivo interno abbiano unadiscreta quota (5%) nei casi di sordità improvvisa e divertigine acuta, come ad esempio nei casi di neurinomaintra-canalicolare.Un’altra considerazione di carattere fisiopatologico riguar-da la distinzione fra eventi vascolari di natura emorragicae di tipo ischemico. Nell’ambito dei meccanismi intrinseciche possono sostenere l’ischemia, i meccanismi trombo-embolici sono rari, in ragione della posizione anatomicadell’arteria uditiva, la cui emergenza ad angolo rettorispetto all’AICA garantisce una certa protezione dai mec-canismi embolici provenienti dalla sezione sinistra delcuore. Tuttavia, la posizione ad angolo retto dell’arteriauditiva espone l’intima del vaso a zone di turbolenza (alte-razioni emodinamiche), dunque a maggiori probabilità didanno endoteliale e attivazione di quei meccanismi trom-botici che conducono ad un evento vascolare acuto. Sul piano clinico si può concludere che un eventovascolare acuto è più probabile di un infarto dell’o-recchio interno, e che fra gli eventi vascolari acuti letrombosi dell’arteria uditiva interna sono più proba-bili di un’embolia.



Figura 1. Il segnale iperintenso in T1 è legato alla presenza di sangue all’interno dellabirinto membranoso.Legenda: CUI = condotto uditivo interno; APC = angolo ponto-cerebellare; SNC = sistemanervoso centrale.

Figura 2. Vascolarizzazione dell’orecchio interno. Le aree segnalate dai circoli individuano le afferenze sensoriali che innervano singoli territori cocleo-vestibolari.

Danno ischemico da deficit acutoNegli eventi vascolari acuti, quindi, il danno si può estrinsecare acarico di tutta l’arteria uditiva interna, ovvero su una parte dell’o-recchio interno, partizione che ha anche un corrispettivo dal puntodi vista neurale, in ragione della posizione delle afferenze senso-riali che innervano singole aree cocleo-vestibolari, accentrandosipoi nelle varie branche del nervo vestibolare a livello cocleare.• L’arteria vestibolare anteriore o superiore, o ramo vestibo-

lare propriamente detto, ha il compito di fornire l’apporto arte-rioso al canale semicircolare superiore e a quello laterale, oltreche all’utricolo. Nel caso di un evento vascolare acuto in questaarea, permane l’attività del circolo posteriore, del sacculo e dellacoclea: la sintomatologia cocleare è completamente assente mavi è un importante quadro riferito caratterizzato della sindrome diLindsay-Hemeway (vertigini intense che si accentuano con icambiamenti del capo e vomito intenso), legata alla presenza diotoliti che si distaccano dalla macula dell’utricolo e attivano ilcanale semicircolare posteriore perfettamente conservato.

• Esiste poi una zona intermedia vascolarizzata dall’arteriacocleo-vestibolare, che ha in comune l’area recettoriale delcanale circolare posteriore, la macula del sacculo e il girobasale della coclea. Nel caso di un evento vascolare acuto inquesta area, dal punto di vista della semeiotica si distingue unquadro molto complesso, con instabilità posturale intensa didurata variabile, sintomatologia vestibolare legata alla patolo-gia maculare spesso con nistagmo verticale-rotatorio di tipotransitorio, e comparsa di deficit uditivo monolaterale sulle fre-quenze acute di grado variabile, associato ad acufene.

• Il deficit acuto del ramo cocleare propriamente detto, che èresponsabile della perfusione arteriosa del giro intermedio eapicale, si presenta con ipoacusia improvvisa sulle frequenzemedie e gravi, senza segni né sintomi vestibolari.

• Il limite tra il ramo cocleare dell’arteria cocleo-vestibolare ed ilramo cocleare propriamente detto è la porzione di coclea rela-tiva alla frequenza 4KHz, che viene considerata come “l’ultimoprato dell’ultimo prato” a livello cocleare, fatto che ne comportauna maggiore esposizione a danni vascolari e di altra natura.

Sulla base di queste considerazioni sulle modalità di presentazio-ne di una manifestazione clinica parziale o totale, l’inquadramentosemeiotico è essenziale per l’identificazione delle parti dell’orec-chio interno coinvolte nel deficit vascolare.In tabella 1 è riportata una sinossi della semeiotica cocleare, cana-lare e otolitica del deficit vascolare acuto dell’orecchio interno; inrosso sono segnalati gli elementi più significativi.• Se il danno è nell’arteria uditiva interna, la lesione interes-

sa tutto l’orecchio interno – Elementi di semeiotica: nistagmospontaneo orizzontale o rotatorio con le caratteristiche dellaperdita improvvisa della funzione vestibolare monolaterale;sintomi otolitici acuti (ad es. ocular tilt reaction verso il latoleso, verticale visiva alterata, VEMPs assenti); il soggetto sipresenta fortemente ipoacusico o ipoacusico con acufeni.

• Se il danno riguarda l’arteria vestibolare anteriore o superio-re, sono lesionati l’utricolo, il sacculo e il canale semicircolareanteriore o superiore – Elementi di semeiotica: il quadro si pre-senta con lo stesso tipo di nistagmo come l’arteria uditiva interna;la semeiotica otolitica è sfumata, per il precipuo coinvolgimentodell’utricolo che entra piuttosto nella verticale visiva patologica;caratteristicamente VEMPs presenti; soprattutto normoacusia.

• Se il danno avviene nel contesto vestibolo-cocleare, la lesio-ne interessa sacculo, canale semicircolare posteriore e girobasale della coclea – Elementi di semeiotica: compare un nistag-mo acuto verticale rotatorio verso il basso che non è di facileriscontro in posizione primaria di sguardo a paziente seduto enon lo si vede frequentemente, poiché si perde l’afferenza tonicadi un solo canale semicircolare posteriore, mentre tutti gli altricanali e gran parte del sistema otolitico funzionano ancora.Questo nistagmo è quindi più di tipo posizionale, ed ovviamentenon parossistico. Questo tipo di nistagmo spontaneo verticalerotatorio verso il basso si associa alla scomparsa dei VEMPs perdanno sacculare e si ha ipoacusia neurosensoriale in discesasugli acuti (tipicamente scende dai 4 KHz in giù) con acufeni.

• Se c’è compromissione dell’arteria cocleare propria alivello del giro intermedio e apicale della coclea – Elementidi semeiotica: assenza di nistagmo e di deficit otolitici; ipoacu-


Manfrin – Clinica dei disturbi del circolo posteriore

TABELLA 1 – Semeiotica del deficit labirintico acuto su base vascolare.

ARTERIA TERRITORIO SEMEIOTICA CANALARE SEMEIOTICA OTOLITICA SEMEIOTICA COCLEARE

Uditiva interna Orecchio interno Ny spontaneo orizzontale-rotato-

rio, persistente, stazionario mono-

direzionale, pluriposizionale diretto

verso il lato sano

Ocular tilt reaction verso il lato

leso Verticale visiva soggettiva

inclinata verso il lato leso VEMPs

assenti

Anacusia, acufeni

Vestibolare anteriore

o superiore

Utricolo

CSL

CSA

Idem OTR sfumata

VVS patologica

VEMPs presenti

Normoacusia

Vestibolo-cocleare Sacculo

CSP

Giro basale della coclea

Ny spontaneo verticale-rotatorio

verso il basso

OTR sfumata

VVS normale

VEMPs assenti

Ipoacusia neurosensoria-

le in discesa sugli acuti,

acufeni

Cocleare propriaGiro intermedio

Giro apicale della cocleaAssente Normale

Ipoacusia neurosensoria-

le in salita sui gravi e sui

medi, acufeni

sia neurosensoriale in salita sui toni gravi e medi che frequen-temente viene interpretata anche come idrope endolinfatica.

Se consideriamo valida questa classificazione, l’unico dato chemanca riguarda i casi di sordità improvvisa su tutte le frequenze,per la quale è poco probabile un’origine vascolare, ad eccezionedei casi in cui alla sordità improvvisa pan-frequenziale si associal’assenza dei VEMPs, dato che indica un coinvolgimento del siste-ma otolitico.

iagnosi differenziale

Una forma di deficit acuto del labirinto su base vascolare o di altranatura è praticamente indistinguibile da un evento emorragico oischemico nel territorio dei rami laterali della PICA, poiché si mani-festa con uno stesso quadro nistagmico. La prognosi è chiara-mente molto differente nei due casi e la diagnosi differenziale puòessere fatta con la semeiotica al letto del paziente, per esempioeseguendo il test di Halmagyi e con la stimolazione simultaneafredda. L’episodio potrebbe essere confuso anche come una sor-dità improvvisa, segno di come una vertigine acuta possa essereespressione di una sofferenza di un ramo dell’AICA, ovvero il pro-dromo iniziale di una sindrome di Wallenberg in cui subentrino clu-ster di sintomi neurologici come la paralisi del facciale, la disartria,etc. . Questa considerazione motiva la necessità del ricovero e delmonitoraggio nelle prime 48-72 ore per i pazienti con cocleo-vesti-bolopatie in acuto.La stimolazione fredda simultanea permette inoltre di escludere glieventi a livello del sistema nervoso centrale, poiché in questo casoi due labirinti porterebbero ad una inibizione simultanea e il nistag-mo spontaneo non si modificherebbe.

La diagnosi differenziale più frequente in clinica è quella di esclu-sione dell’evento infettivo neuronitico vestibolare, per la qualesi considerano un insieme di caratteri e criteri clinici (dalla tipolo-gia di paziente, al tipo di neurite:vestibolare/cocleare/cocleo-vesti-bolare), ma anche criteri epidemiologici, eziologici, radiologici,audiologici e terapeutici.• Le forme di nevrite infettiva a carico del nervo vestibolare col-

piscono in età diversa da quella standard per gli eventi vasco-lari (over 50) – prevalentemente quindi interessano giovaniprivi di fattori di rischio cardiovascolari – e presentano unacerta periodicità.

• Esistono poi criteri eziologici per i quali è ormai accertata l’in-cidenza dell’origine virale di queste forme di neurite, soprattut-to da Herpes simplex, agente patogeno che arriverebbe moltofacilmente attraverso le anastomosi acustico-facciali al nervovestibolare superiore (molto importante lo studio dei VEMPs).

• Si considerano inoltre i criteri audiologici, secondo i quali qua-lora sia coinvolto il nervo cocleare, difficilmente ci può essereun recupero e di frequente risulta pan-frequenziale.

• Nei criteri radiologici si discute molto se sia possibile con larisonanza magnetica vedere una neurite infettiva. Non esisto-no tuttavia dati certi da un punto di vista statistico, piuttostosegnalazioni di esperienze personali su prese di contrasto inT1 con gadolinio multifocali del nervo, che non hanno trovatoriscontro in altri studi.

• Fra i criteri terapeutici ex juvantibus, si riscontra un nettomiglioramento con l’impiego dell’antivirale e del cortisoniconelle forme d’origine infettiva.

Sul versante cocleare quando si ha un’ipoacusia come quellariportata in figura 3, è difficile capire cosa sia successo nell’orec-chio interno o lungo il nervo cocleare.

D



Figura 3. Quadro audiometrico di ipoacusia da deficit cocleare.

Questo quadro può essere comune alle due forme (neuronite –deficit su base vascolare), ma l’assenza dei VEMPs segnala l’esi-stenza di un problema di tipo vascolare all’interno del vestibolococleare. Infatti, in presenza di un evento acuto ischemico, le cel-

lule ciliate interne sono le prime a perdere funzionalità, come nelcaso riportato in figura 4, caratterizzato da una curva tonale cheinteressa le frequenze gravi e medie: l’ipoacusia che supera i 60decibel interessa la zona di competenza di queste cellule.


Manfrin – Clinica dei disturbi del circolo posteriore

Figura 4. Quadro audiometrico di ipoacusia che supera i 60 decibel, interessando la zona di competenza delle cellule ciliate interne.

Figura 5. Quadro audiometrico di ipoacusia che non supera i 60 decibel, compatibile con attacco di idrope endolinfatica. La zona d’interesse è quelladelle cellule ciliate esterne.

Quindi il deficit acuto su base vascolare si può distinguere facil-mente da un primo attacco idropico, perché difficilmente nella

malattia di Menière si ha un’ipoacusia che supera i 60 decibel e ildanno prevalente è a carico delle cellule ciliate esterne (Figura 5).

Deficit labirintico cronico su base vascolareIl deficit labirintico cronico su base vascolare sfuma in un quadrodi aspecificità sul versante cocleare e sul versante labirinticoposteriore. In tabella 2 è segnalata la vertigine parossistica posi-zionale nei soggetti vascolari, ma in realtà in una popolazione dipazienti labirinto-litiasici i segni vascolari accertati sono compresidal 2% all’11% dei casi. Per quanto riguarda la coclea, la semeiotica strumentale indica

un’ipoacusia neurosensoriale che ha una morfologia variabile,poiché il deficit della coclea su base vascolare s’intreccia oltreche con una comorbilità sistemica di ordine endocrinologico,metabolico, diabetico, ecc. anche con altre patologie multifatto-riali dell’orecchio interno come ad esempio la presbiacusia, il trau-ma acustico, il vasospasmo, il difetto arterioso in corso di traumaacustico e, come nella patogenesi vascolare, anche con l’idropeendolinfatica.

SEDE SINTOMI SEMEIOTICA FISICA SEMEIOTICA STRUMENTALE

COCLEA Ipoacusia (bilaterale)

Acufeni (+/-)

Negativa Ipoacusia neurosensoriale (<60 dB)

con morfologia variabile (piatta, in

discesa, in salita); recruitment (+/-)

LABIRINTO POSTERIORE Instabilità Negativa NyPP da CSP o CSL Iporeflettività bilaterale VEMPs (+/-)



TABELLA 2 – Semeiotica del deficit labirintico cronico su base vascolare.

CASO CLINICO. Nella pratica clinica quotidiana dell’audiologo e del vestibologo l’età è spesso l’unico elemento di discrimineper valutare la probabilità che un evento vascolare dell’orec-chio interno si sia verificato o possa verificarsi nel soggettoesaminato.

L’età di un soggetto anziano e una storia anamnestica delleeventuali patologie cardiovascolari acute e croniche sono le uni-che informazioni sulle quali orientare il sospetto diagnostico nellamaggior parte dei casi.In realtà, è possibile in diversi casi trarre ulteriori indicazionisemplicemente dall’osservazione dell’orecchio esterno; la plica-tura del lobulo è infatti una circolazione di tipo terminale e unsegno di distrofia in questa sede (Figura 6) rivela quasi sempreun soggetto iperteso, infartuato o dislipidemico; è quindi un indi-catore delle condizioni della microcircolazione del paziente nel-l’area anatomica di interesse.

Figura 6. L’atrofia del lobo dell’orecchio esterno è un segno indicatore dideficit della microcircolazione nell’area anatomica di riferimento.

ibliografia

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Corrispondenza:Prof. Marco Manfrin, Sezione di Clinica Otorinolaringoiatrica - Fondazione IRCCS Policlinico “San Matteo” e Università di Pavia - P.le Golgi, 2 27100 PAVIAe-mail: [email protected]

B

spetti di diagnosi differenziale

Un “marker” classico delle vertigini vascolari, che non è un fattoredi rischio nel senso stretto del termine, è rappresentato dal tipo divertigine del paziente. Quando il soggetto racconta di ripetuti epi-sodi vertiginosi che durano alcuni minuti e sono abbastanza benraggruppati in un certo lasso di tempo (15, 20 giorni, un mese), frale possibilità sul campo la più probabile è quella che si tratti di unavertigine di origine vascolare. Questo è stato appurato da lavori diepidemiologia ben fatti della scuola di Los Angeles.Un’altra possibilità è che si tratti di una vertigine di tipo emicra-nico, che è comunque un tipo di affezione che può riguardare lacircolazione, rientrando nell’ambito delle vasculopatie. Questo tipodi vertigini può presentarsi associato o meno ad altri sintomi di tiponeurologico e nei casi di crisi ripetute nel tempo, si associa ad altrisintomi di tipo tronco-encefalico, quali disartria, dismetria, ecc. Inquesti casi la possibilità che si tratti di una vertigine di tipo vasco-lare aumenta senz’altro.Fra le vertigini vascolari, quelle meglio identificabili sono dovute auna ipoperfusione del sistema vertebro-basilare con ischemiasimultanea di più aree a livello periferico e/o centrale; quandoè tutto il sistema vertebro-basilare ad essere ipoperfuso, la sede diorigine va ricercata dal cuore ai grossi vasi del torace, al collo,all’arteria vertebrale, e all’arteria basilare In molti casi comunque laipoperfusione avviene a carico di un singolo vaso, quindi con unaischemia ben circoscritta quale può essere quella del territorio

vestibolare solamente, o quella del territorio uditivo. La sede di ori-gine in questi casi è vicina all’origine del piccolo vaso (Tabella 1).

Quando la vertigine vascolare è caratterizzata da un’ischemia di unpiccolo vaso è praticamente impossibile effettuare una diagnosidifferenziale tra vertigini di tipo vascolare e vertigini di tipovirale, essendo clinicamente analoghi i quadri di deficit da neuritevestibolare e da ischemia del territorio dell’arteria vestibolare. Si uti-lizzano allora criteri indicativi valutando, ad esempio, se il soggettoè anziano, iperteso, ipercolesterolemico, diabetico, casi nei qualisarà più probabile che si tratti di una vertigine di tipo vascolare.Le due categorie, cioè ipoperfusione di tutto il sistema oppure di unramo terminale non sono mutualmente esclusive, quindi si posso-no sommare e questa è l’evenienza più frequente. È possibile,infatti, avere un’assenza di sintomi nell’affezione dei piccoli vasi per

A



I fattori di rischio e i markers specifici e aspecifici nelle vertigini vascolari

Daniele NutiU.O.C. di Otorinolaringoiatria, Policlinico Le Scotte - Università degli Studi di Siena

Messaggi chiave1. La ricerca dei fattori di rischio e dei markers viene orientata nella maggioranza dei casi su base arteriosclerotica a carico delle arterie

succlavie, delle vertebrali e della basilare.

2. Nei pazienti con disturbi dell’equilibrio (dizziness) bisogna considerare fattori favorenti il sintomo vertiginoso, come l’ipotensione o le

malformazioni arteriose congenite o acquisite del sistema vertebro-basilare.

3. La vertigine è il sintomo cardine anche nella sindrome occlusiva dell’arteria vertebrale da rotazione della testa (“sindrome dell’arciere”),

per interruzione del flusso da compressione meccanica, se coesistono una agenesia di una vertebrale e una spondilosi controlaterale.

4. Altro fattore predisponente è a dolicoectasia vertebro-basilare, costituita da dilatazioni e tortuosità del sistema vertebro-basilare, conge-

nita nei giovani o espressione di arteriosclerosi negli anziani.

5. L’emicrania basilare, che si presenta con una serie di sintomi e segni che sono tipici dell’ischemia vertebro-basilare, è un fattore di rischio

di malattie vascolari.

VASCULITI DEI PICCOLI VASI

• Ipoperfusione del sistema Vertebro-Basilare, con ischemia

simultanea di più aree (periferiche e centrali)

• Possibile sede di origine: cuore, grossi vasi del torace, collo,

arterie vertebrali, arteria basilare

• Ipoperfusione di un singolo vaso, con ischemia di un’area circo-

scritta

• Sede di origine: vicina alla origine del piccolo vaso

TABELLA 1 – Possibile sede d’origine dell’ischemia nelle vertiginivascolari.

il compenso di rami collaterali, mentre quando si somma, si realiz-za una ipoperfusione del sistema vertebro-basilare e allora l’e-spressione sintomatica può essere di ischemia focale o infarto.La ricerca dei fattori di rischio e dei markers viene orientata nellamaggioranza dei casi su base arteriosclerotica a carico delle arte-rie succlavie, delle vertebrali e della basilare (Figura 1).

Meno frequenti, ma comunque possibili sono gli emboli, la disse-zione e le arteriti, la policitemia, la tromboangioite, le sindromi daipercoagulazione ed anche ovviamente i traumi e in particolarealcuni tipi di trauma (Tabella 2).

Oltre ai fattori di rischio maggiore (età, ipertensione, fumo, dia-bete, ipercolesterolemia) che danno indicazioni sul trattamento daeffettuare, ce ne sono altri come l’ipertrofia ventricolare, la fibrilla-

zione atriale che danno origine a embolia o trombo-embolia,malattie del ritmo cardiaco (Tabella 3).

Uno dei fattori di rischio più importanti è sicuramente la familiaritàper le malattie cerebro-vascolari, anche nei pazienti giovani cheabbiano avuto nella famiglia episodi di ictus o ischemia a caricodel miocardio; questi soggetti sono maggiormente predispostirispetto a quelli che non hanno familiarità ischemica cerebrale; sepoi la familiarità di ictus si somma a una familiarità per ipertensio-ne, diabete o ipercolesterolemia, ovviamente il rischio di contrarreuna vertigine di tipo vascolare aumenta esponenzialmente.L’identificazione di markers di ipotetico danno endoteliale delmicrocircolo dell’orecchio interno (Tabella 4). può essereimportante, ma non sempre ci si può basare esclusivamente suquesti, come ad esempio nei pazienti che non hanno vere vertigi-ni, crisi vertiginose, vertigini ricorrenti, o grandi vertigini isolate, mapiuttosto dei disturbi dell’equilibrio (dizziness) o delle presbiasta-sie, per i quali bisogna considerare anche fattori di rischio ofavorenti il disturbo vertiginoso, come l’ipotensione, le malforma-zioni arteriose congenite o acquisite del sistema vertebro-basilare,la compressione estrinseca e l’emicrania.

IPOTENSIONE. È un fattore favorente il disturbo vertiginoso conuna dualità di sintomi: il sintomo da ipotensione ortostatica, cheesprime un ridotto afflusso cerebrale diffuso, non è una vera verti-gine, ma piuttosto un’instabilità; protraendosi nel tempo, l’ipoaf-flusso può provocare un vero episodio vertiginoso, a causa dell’in-sorgere di una ischemia transitoria o meno.

MALFORMAZIONI ARTERIOSE CONGENITE O ACQUISITE.Sono sicuramente un fattore di rischio vascolare importante per le



Figura 1. Un ictus ischemico può derivare da patologie delle arterie dimaggiore calibro o dei vasi di piccolo calibro (arterie perforanti).Legenda V=Rami perforanti.

CAUSE

• Arteriosclerosi delle arterie succlavie, vertebrali e basilare

• Emboli

• Dissezione

• Arteriti-vasculiti

• Policitemia

• Tromboangioite obliterans

• S. da ipercoagulazione

• Traumi

TABELLA 2 – L’eziologia su base arteriopatica è la più frequente.

• D-dimero (Alterazione del sistema emostatico)

• Lipoproteine (Diminuzione livello ematico durante forma vertigi-

nosa acuta)

• Proteina C-reattiva (Marker dei processi arteriopatici)

• Fibrinogeno, citochine (Aumento dei comuni indici di flogosi)

TABELLA 4 – Markers del danno endoteliale del microcircolo labirintico.

• Ipertensione

• Fumo

• Diabete

• Ipercolesterolemia-iperlipidemia

• lipoialinosi

• Ipertrofia ventricolare

• Fibrillazione atriale (embolia)

• Malattie del nodo del seno-asistolia-blocco A-V

• Sesso

• Età

• Familiarità

TABELLA 3 – Fattori di rischio.

vertigini, soprattutto se sommate a una compressione estrinseca.L’asimmetria di calibro tra le arterie vertebrali anche significativa èpresente nel 50% delle persone. Nel 20% degli individui l’arteriavertebrale è emodinamicamente insufficiente; i neurologi e gli spe-cialisti che si occupano di angiografia ritengono che un calibro dialmeno 2 mm sia indispensabile per un buon flusso. Quindi, ilriscontro di una arteria vertebrale normale e di una arteria verte-brale ipoplasica, se non addirittura assente, è un indicatore certoche il cervelletto, il tronco e il labirinto sono esposti ad un rischiomaggiore di possibile sofferenza da ipoafflusso, specialmente secoesiste una spondilosi cervicale che in qualche modo può compri-mere il vaso più grande e pervio. La spondilosi cervicale è moltofrequente soprattutto dopo una certa età, ma sono molto rari i casidocumentati di compressione meccanica sulle arterie vertebrali.Le lesioni arteriosclerotiche riguardano principalmente l’originedelle vertebrali e della succlavia, mentre il secondo e il terzo seg-mento delle arterie vertebrali sono più vulnerabili ai traumi, alladissecazione spontanea, alla displasia fibrosa e alla compressio-ne da parte di osteofiti che è comunque abbastanza rara.

Sindrome occlusiva dell’arteria vertebrale da rotazionedella testaUna forma non frequente di insufficienza vertebro-basilare (IVB) èquella descritta come Bow Hunter Syndrome, cioè la “sindromedell’arciere”, che ruota la testa a 90° rispetto all’asse sagittale,movimento che in casi aprticolari può determinare un meccanismoper cui l’arteria vertebrale controlaterale compressa provoca un’i-schemia a livello tronco-encefalico (Figura 2). La sede dell’ostruzione di solito è antero-occipitale e si tratta di unacompressione meccanica dell’arteria vertebrale da parte di esten-sioni muscolari e/o tendinee, di osteofiti o altre modificazioni dege-nerative derivanti da spondilosi cervicale. Deve coesistere inoltreuna stenosi o malformazione del vaso verso cui si ruota la testa (ipo-

plasia dell’arteria vertebrale, sua confluenza nella PICA). La rota-zione della testa verso un lato a circa 90° determina la compressio-ne verso la vertebrale controlaterale; se la testa ruota verso il latostenotico viene compressa l’arteria vertebrale dominante e si haun’interruzione del flusso con la vertigine come sintomo cardine. Cipossono essere anche acufeni e se l’occlusione diventa importantesi avranno anche altri sintomi da deficit irrorativo.Questa IVB, descritta da autori della scuola tedesca, è caratterizza-ta da un nistagmo di tipo irritativo, però si può avere spesso unnistagmo di tipo eccitatorio. Tale condizione comporta un rischioimminente di infarto cerebellare e la diagnosi si fa con il dopplertrans-cranico, che mette in evidenza un significativo decrementodella velocità di flusso nell’arteria vertebrale con la rotazione dellatesta; in alternativa si esegue un’angiografia dinamica, più specifica.

CASI CLINICI. Un paziente con disturbi dell’equilibrio, trattato condelle manipolazioni cervicali di tipo rotazionale, non stretching, hasviluppato immediatamente singhiozzo e vertigine prolungata, ed ègiunto alla nostra osservazione mostrando segni analoghi ad unasindrome di Wallenberg causata da torsioni del collo. Se gli arcierisono pochi e i fisioterapisti sono tanti, i golfisti sono addirittura milio-ni ed esiste una “sindrome del golfista” che dipende dalla necessitàdi ruotare in modo importante le spalle, condizione che può realizza-re quanto sopra descritto. In letteratura sono descritti casi di strokevertebro-basilari in giocatori di golf, avvenuti durante la partita.

Dolicoectasia vertebro-basilareUn altro fattore di rischio predisponente alle vertigini è la dolicoecta-sia vertebro-basilare, costituita da dilatazioni, allungamenti e tortuo-sità del sistema vertebro-basilare (Figura 3). Questa può essere l’e-spressione di una arteriosclerosi negli anziani, cioè l’arteria verte-brale o comunque il sistema vertebro-basilare si può dilatare enor-memente e quindi rallenta il flusso di sangue che deve arrivare al


Nuti – I fattori di rischio e i markers specifici e aspecifici

Figura 2. Sindrome dell’arciere, in un quadro di spondilosi cervicale (++ a livello atlanto-assiale C1-2).

cervello, ma può essere anche dovuta nei giovani a un difetto con-genito della parete vasale.Questa sindrome può avere un decorso asintomatico, ma può dareanche disturbi neurologici, da compressione del deflusso liquorale,da compressione sul tronco, sui nervi cranici, tipo conflitto neuro-vascolare, e più facilmente determina una compromissione dell’ap-porto ematico al sistema vertebro-basilare. In uno studio su 23pazienti con deficit condolico-basilare, il 52% aveva vertigini ricor-renti per minuti e ore e il 13% aveva avuto un unico episodio di ver-tigine prolungata. In molti di questi pazienti c’era un deficit unilate-rale, ma in ben 4 su 23 c’era un deficit vestibolare bilaterale, quindiil deficit di flusso interessava entrambi i labirinti. I sintomi uditivi evestibolari possono avere origine per compressione sul nervo o piùfacilmente per difetto di perfusione delle strutture labirintiche.

EmicraniaL’emicrania può essere considerata come un importante fattore dirischio per le vertigini vascolari e iniziano ad essere numerosi ilavori che lo comprovano. Si tratta di una malattia genetica, multi-genica, ed esistono molte sindromi emicraniche dovute a mutazio-ni dei geni dei canali ionici. La più nota è l’emicrania familiare emi-plegica, che si accompagna a volte a vertigine, a nistagmo riscon-trabile in molti familiari, ma anche nell’emicrania basilare è statoindividuato un gene, la cui mutazione è causa della malattia. I cana-li ionici del calcio, potassio e sodio sono critici per il mantenimentodel potassio nell’endolinfa e per l’eccitabilità neuronale (il calcioentra e il potassio esce). Un loro difetto provoca una reversibiledepolarizzazione delle cellule ciliate e gli attacchi vertiginosi tipicidella vertigine ricorrente benigna dell’adulto, ma giustifica anche lapossibilità di un’associazione tra emicrania e malattia di Menière.Ma per il coinvolgimento del gene del calcio si può avere un vaso-spasmo delle branche vestibolari dell’arteria uditiva interna.Quindi sono numerose le segnalazioni di vertigini emicraniche conischemia o con infarto del labirinto e d’altra parte la InternationalHeadhache Society fra le complicanze dell’emicrania riconosce la

possibilità di un infarto emicranico che può riguardare il sistemavertebro-basilare, oltre quello carotideo.Il torcicollo parossistico infantile, che è un precursore della vertigineparossistica infantile, è stato attribuito ad una possibile aura senzacefalea per ischemia del tegmentum mesencefalico; anche nei bam-bini quindi l’emicrania sarebbe un fattore di rischio di malattie vasco-lari. L’emicrania basilare, di cui recentemente da una scuola italianaè stato identificato il gene responsabile, si presenta con una serie disintomi e segni che sono tipici dell’ischemia vertebro-basilare, quin-di anche questo costituisce un fattore di rischio importante. Neipazienti emicranici vi è un elevato rischio di sviluppare la vertigineposizionale parossistica, presumibilmente per un danno ricorrentedell’orecchio interno da vasospasmo che predispone ad un disturbodel microcircolo e che può facilitare il distacco otolitico.



Figura 3. Angiografia digitale di dolicoectasia vetebro-basilare.

ibliografia

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Corrispondenza:Prof. Daniele Nuti, U.O.C. di Otorinolaringoiatria, Policlinico Le Scotte – Viale Bracci 16 53100 Sienaemail: [email protected]

B

Messaggi chiave1. L’impiego dei farmaci emoreologici nella vertigine vascolare mira al ripristino della funzione dell’organo endoteliale nella fisiologica auto-

regolazione del microcircolo, quando l’equilibrio emostatico è compromesso da un danno della parete e del glicocalice nel sistema cocleo-

vestibolare.

2. I fattori di rischio vascolare sono la causa di fenomeni microtrombotici nel microcircolo e possono provocare la manifestazione di una ver-

tigine vascolare.

3. Le alterazioni del glicocalice e dei glicosaminoglicani (GAGs) che lo costituiscono provocano, a livello della struttura della parete del capil-

lare, iperpermeabilità, perdita della produzione di monossido d’azoto insieme a conseguenze di tipo emoreologico con la formazione di

microtrombi.

4. Nel paziente con una vertigine di tipo vascolare bisogna certamente trattare il sintomo, ma è molto importante procedere con una tera-

pia di tipo causale.

5. L’associazione GAGs/eparina (come il Sulodexide) inibisce la flogosi endoteliale e l’adesione delle piastrine andando a rivestire il glicoca-

lice e creando una barriera di cariche negative che respingono i leucociti (ricchi di cariche negative) grazie ai gruppi SO4 --.

6. Grazie alle componenti (80% Eparina-20% Dermatansolfato) Sulodexide presenta attività antitrombotica-profibrinolitica e inibizione dei

processi infiammatori a carico della parete vascolare, con indiretto effetto antiaggregante.

ndotelio: un organo con diverse funzioni

Le basi razionali dell’uso di farmaci emoreologici e dell’applicazionedi strategie terapeutiche antitrombotiche nelle vertigini vascolaripoggiano sul ruolo dell’organo endoteliale nella patogenesiischemica e trombotica, che trova riscontro nel distretto cerebrale

(Small Vessel Disease) e nei prati terminali del sistema cocleo-vesti-bolare, dove le variazioni emodinamiche (flusso), emoreologiche(fibrinogeno) ed emostatiche (microtrombi), locali o sistemiche,favoriscono un impoverimento dell’apporto di ossigeno e nutrientialle cellule nervose nei diversi letti microcircolatori (Figura 1).L’endotelio non è infatti una semplice barriera tra il sangue e laparte extracellulare, ma è un organo estremamente vitale e dina-mico (Tabella 1), caratterizzato da una struttura funzionale deno-minata glicocalice (vedi Box).

E


Figura 1. Meccanismi patogenetici delle vertigini vascolari.


Strategie terapeuticheLa ricerca del razionale della terapia medica nelle vertigini vascolari

Sandra Sigala, Francesca Parini, PierFranco SpanoDipartimento Scienze Biomediche e Biotecnologie, Sezione di Farmacologia - Centro Universitario di Studio e Ricerca D.I.F.F.

"Documentazione, Informazione e Formazione sul Farmaco", Università degli Studi di Brescia

RAPPRESENTA UNA BARRIERA CON PERMEABILITÀ SELETTIVA

• Funge da filtro di “segnali” originati nel sangue

• È sia l’origine che il target di fattori che modificano la risposta

biologica

• Modula eventi fisiopatologici locali

REGOLA IN MODO DINAMICO:

• I fenomeni di emostasi e di trombosi

• Il tono vascolare

• La crescita ed il rimodellamento vascolare

• Le reazioni immunitarie ed infiammatorie

TABELLA 1 – Funzioni dell’organo endoteliale.

Anche in cardiologia lo studio di endotelio e glicocalice è semprepiù importante nella indagine fisiopatologica, tanto da aprirespazi di formazione nei corsi universitari sulla farmacologia del-l’endotelio. L’azione dei nuovi farmaci cardiovascolari è mirata alripristino di una corretta funzionalità sia dell’endotelio che del gli-cocalice.L’endotelio è un organo che bilancia i fattori pro-aggreganti conquelli anti-aggreganti (bilancia emostatica) e questo equilibrio nelmicrocircolo diventa estremamente delicato (Figura 2).L’endotelio inoltre produce monossido d’azoto ad azione vasodi-latante, e subisce un’azione vasocostrittrice ad opera dell’angio-tensina II oppure ad opera dell’endotelina. Esistono poi l’azioneanticoagulante svolta dagli anticoagulanti fisiologici come l’epari-na e un’azione pro-coagulante svolta da una serie di fattori del-l’emostasi.

Un aspetto rilevante da sottolineare è che il glicocalice di GAGs èil reservoir di una serie di interleuchine pro-infiammatorie che siliberano quando la struttura di glicosaminoglicani viene alterata incondizioni patologiche, cioè sotto l’azione di fattori di rischiovascolari meccanici (es. IVB), metabolici (iperglicemia, alterazioniormonali) e trombotici. Il glicocalice inoltre limita il legame dellecitochine circolanti all’endoltelio e quindi l’attivazione di tutti i pro-cessi infiammatori (Tabella 2).



GLICOCALICE STRUTTURA FUNZIONALE

DELL’ENDOTELIO

• Garantisce coesione tra le cellule endoteliali

• Influenza:

– permeabilità capillare

– viscosità ematica

– processi coagulativi

IIll gglliiccooccaalliiccee è una pellicola estremamente idratata, simile a un gel,

con uno spessore variabile da 0.5 a 3 micron che riveste la parte

luminale dell’endotelio di tutto l’albero circolatorio, dal microcirco-

lo ai vasi di maggiore calibro. Ha un ruolo importante, in particola-

re a livello dei capillari che costituiscono la più ampia area di

scambio con i tessuti e che sono costituiti da solo endotelio.

Il film semifluido del glicocalice è costituito da un intreccio di gli-

coproteine, glicosaminoglicani (GAGs), proteoglicani e proteine pla-

smatiche.. In superficie (zona esterna) è composto prevalentemen-

te da GGAAGGss,, rraapppprreesseennttaattii ssoopprraattttuuttttoo ddaa eeppaarriinnaa,, ddeerrmmaattaannssoollffaattoo

eedd eeppaarraannssoollffaattoo ((aacciiddoo iiaalluurroonniiccoo)). Numerosi GAGs vanno a coniu-

garsi con proteine (formando proteoglicani) o con lipidi (formando

glicolipidi).

UUnn aassppeettttoo ffiissiioollooggiiccoo ffoonnddaammeennttaallee ddeell gglliiccooccaalliiccee èè llaa pprreesseennzzaa ddii

ccaarriicchhee nneeggaattiivvee eessppoossttee vveerrssoo iill lluummee eennddootteelliiaallee, costituite da

gruppi solfidrilici e carbossilici, le quali respingono leucociti e pia-

strine (soprattutto i leucociti che hanno carica negativa), impeden-

do che inizino il processo di rimarginazione, adesione e fissazione

all’endotelio che attiva i processi di infiammatori della parete

vascolare.

All’interno di questa struttura estremamente idratata si trovano

tutta una serie di proteine che hanno un ruolo importante per il

mantenimento della funzionalità del microcircolo, come l’aannttiittrroomm--

bbiinnaa IIIIII (fattore anti-coagulante), la ssuuppeerroossssiiddoo--ddiissmmuuttaassii eexxttrraacceell--

lluullaarree, cioè un enzima che riduce la quantità di radicali liberi circo-

lanti. Oltre a queste proteine esiste una serie di sostanze che

hanno un’azione anti-coagulante contenute a livello del glicocalice

e liberate nel sangue, fra le quali la lliippoopprrootteeiinnlliippaassii che influisce

sulla lipidemia. Altri fattori di crescita, come il VVEEGGFF, stimolano la

proliferazione sia della muscolatura che del connettivo dei vasi e la

superossido-dismutasi. Figura 2. L’endotelio è un organo che mantiene in equilibrio i fattori pro-aggreganti e anti-aggreganti (bilancia emostatica).

L’analisi in vivo della sezione trasversale di un capillare (Figura 3)mostra le strutture polisaccaridiche anioniche (formate da glico-proteine, proteoglicani e GAGs) che associate a plasma-proteine(es. albumina, fibrinogeno), fattori di crescita (es. VEGF), enzimi(es. LPL, SOD) acqua, costituiscono uno strato idratato simile adun gel e mantengono la pellicola di glicocalice in posizione. Risulta

evidente come la funzione endoteliale sia espressione del glicoca-lice: infatti, questa interfaccia flusso-endotelio è sensibile all’azio-ne di enzimi degradanti i glicosaminoglicani come la ialuronidasi,che determina l’avvio dell’infiammazione con la formazione diedema perivascolare e l’attivazione e la perdita della funzionalitàendoteliale.


Sigala et al. – Strategie terapeutiche

Figura 3. Lume endoteliale di un capillare miocardico (sezione trasversale in vivo) prima (A) e dopo perfusione con enzima degradante il glicocalice(B) (van den Berg et al. Circ Res 2003).

FATTORI VASCOLARI FUNZIONI VASCOLARI PRINCIPALI

Antitrombina III Potente inattivatore di proteasi pro-coagulanti quali: trombina, fattori Xa e IXa; l’attività viene ampli-

ficata dall’eparina e dal glicocalice di GAGs.

Cofattore Eparinico II Inattivazione della trombina. Viene attivato dal dermatansolfato nel glicocalice endoteliale.

TFPI Anticoagulante - Inibitore del Tissue Factor plasmatico (fattore VII attivato) Proteina anticoagulante

che blocca il fattore VIIa e Xa. LPL Enzima coinvolto nel breakdown delle lipoproteine a bassa den-

sità. VEGF Potente stimolatore dell’angiogenesi. TGF‚1/2 Fattore di crescita che regola la differen-

ziazione delle cellule muscolari lisce, il tono vascolare e la reattività.

FGFr Fattore di crescita coinvolto nella proliferazione cellulare e nella angiogenesi.

Ec-SOD Quencher extracellulare di specie reattive dell’ossigeno.

IL2, 3, 4, 5, 7, 8, 12 RANTES (CCL5) Chemiotassi dei leucociti nel sub-endotelio; coinvolto nella adesione e diapedesi. Il glicocalice ridu-

ce il legame delle citochine ai recettori della superficie della parete.

TABELLA 2 – Fattori vascolari la cui funzione fisiologica dipende dalla interazione con il glicocalice endoteliale (Reitsma et al. Pflugers Arch – Eur JPhysiol, 2007).

A. La sezione trasversale di un capillare miocardico in vivo

mostra nel lume endoteliale:

- Glicocalice e strutture polisaccaridiche

B. Dopo un’ora di perfusione con ialuronidasi, il capillare

mostra:

- Perdita del glicocalice

- Sviluppo di edema perivascolare

I fattori di rischio vascolare influenzano la costituzione del glicoca-lice e la funzionalità endoteliale. Una recentissima meta-analisi deilavori sperimentali e clinici pubblicati (Tabella 3) ha mostrato comeuna serie di fattori di rischio vascolare, tra i quali la stasi e/o ilbasso shear stress di parete del flusso, così come l’iperglicemia, ildiabete e l’iperlipidemia provochino danni a livello della strutturadel glicocalice, con conseguente perdita di produzione del monos-sido d’azoto (NO) a livello endoteliale e contestuale riduzione dellavasodilatazione capillare (Figura 4). La produzione del monossido

d’azoto è fondamentale per l’emodinamica dei distretti vascolari ela sua regolazione sembra essere legata alle proteine che fluttua-no all’interno del glicocalice e trasmettono alla parete i segnalimeccanici (pressione), chimici (es. glicemia) e biologici (es. enzi-mi) che circolano nel flusso ematico, garantendo una fine modula-zione che adegua, momento per momento, la risposta vascolarealle esigenze metaboliche. È noto che i fattori di rischio vascolare sono la causa di fenomenimicrotrombotici nel microcircolo e possono provocare la manife-

stazione di una vertigine vascolare. Le alterazioni del glicocalice edei glicosaminoglicani che lo costituiscono provocano, a livellodella struttura della parete del capillare, iperpermeabilità, perditadella produzione di monossido d’azoto insieme a conseguenze ditipo emoreologico con la formazione di microtrombi (Tabella 4).

Su queste basi, quando un paziente arriva all’osservazionecon una vertigine di tipo vascolare, bisogna certamente trat-tare il sintomo, ma se esiste il razionale per una vertiginevascolare, è molto importante procedere con una terapia ditipo causale.



Figura 4. Effetti dei fattori di rischio aterosclerotici sul glicocalice endoteliale e le sue funzioni. (Noble et al. QJM 2008).

DISFUNZIONE ENDOTELIALE AREA COCLEO-VESTIBOLARE MECCANISMO FISIOPATOLOGICO FISIOPATOLOGIA VASCOLARE

Iperpermeabilità Alterazione equilibrio

perilinfa/endolinfa (Na+/K+)

Alterazione funzione Hair Cells

(Na+/K+ dipendente)

Perdita funzione

Cocleo-Vestibolare

Infiammazione Microcircolo

Cocleo-Vestibolare

Disfunzione endoteliale

- Adesione leucociti

- Adesione piastrine

- � produzione NO

Disfunzione microcircolo

- Iperpermeabilità

- Microtrombi

- � Tono vascolare

Trombogenesi Microcircolo cerebrale Disfunzione endoteliale

- Microtrombi (es. Arteria uditiva interna)

Disfunzione microcircolo

- Ischemia

� Tono vascolare (� NO) Microcircolo

Cocleo-Vestibolare

TABELLA 4 – Alterazione del glicocalice di GAGs nel microcircolo cocleo-vestibolare).

Aree di shear stress insufficiente

• Stimolo del flusso insufficiente per la produzione di NO (Caro et al., Kelly and Snow, Arisaka et al.)

Iperglicemia

• Azzeramento della risposta allo shear stress (Kelly et al.)

• Danno endoteliale (Nieuwdorp et al.)

Diabete

• Danno endoteliale (Nieuwdorp et al.)

Iperlipidemia

• Danno endoteliale (Vink et al.)

• Riduzione della resistenza capillare (Constantinescu et al.)

• Adesione dei leucociti (Constantinescu et al.)

TABELLA 3 – Effetti dei fattori di rischio aterosclerotici su costituzione del glicocalice e funzionalità endoteliale (Noble et al. QJM 2008).

trategie terapeutiche

Terapia sintomaticaPer definire la strategia terapeutica è fondamentale definire ilrazionale dell’impiego di determinati farmaci ed il loro scopo. Èdunque importante chiarire che per terapia sintomatica general-mente ci si riferisce a una terapia soppressiva della funzione vesti-bolare e alla terapia anti-emetica (Figura 5). I farmaci utilizzati in quest’ambito vanno proprio ad agire sui neu-rotrasmettitori che giocano un ruolo fondamentale nella regolazio-ne di queste funzioni, quali il GABA, l’istamina, l’acetilcolina e ladopamina. Si tratta quindi di farmaci che agiscono sui recettori perl’istamina (antistaminici), per l’acetilcolina (anticolinergici), per ladopamina (antidopaminergici), per il GABA (benzodiazepine); undiscorso a parte meritano la betaistina e la flunarizina, in quantofarmaci con meccanismi d’azione particolari (vedi Box). La maggioranza dei farmaci sintomatici non presentano una selet-tività d’azione, nel senso che non sono in grado di agire su un solorecettore, ma agiscono su più recettori.

Terapia causaleNella patogenesi delle vertigini di origine vascolare il ruolo dell’en-dotelio, del microcircolo e dei glicosaminoglicani (glicocalice) è fon-damentale come precedentemente descritto. Su queste basi è pos-

sibile individuare, per la terapia causale, i farmaci che mirano altrattamento dei fattori all’origine della vertigine vascolare. Si trattadunque di farmaci che agiscono sulla coagulazione del sangue, trai quali gli antiaggreganti, gli anticoagulanti ed i farmaci di parete.

ANTIAGGREGANTI. Acido acetilsalicilico (ASA) e ticlopidinasono i farmaci maggiormente usati (Figure 7, 8).• L’ASA viene utilizzato come antiaggregante ad una dose di 100

mg al giorno ed è in grado di inibire l’aggregazione piastrinica,andando a inibire la sintesi del trombossano 2, che è unasostanza con una forte azione pro-aggregante, attraverso l’inibi-zione irreversibile della ciclo-ossigenasi, enzima che catalizza laformazione del trombossano a partire dall’acido arachidonico.L’ASA agisce anche a livello della cellula endoteliale, andandoad inibire la sintesi di prostacicline, sostanza con proprietàantiaggreganti (al contrario del trombossano): dunque l’effettoantiaggregante si limita al flusso e non coinvolge la parete.Infine l’ASA risulta ototossico, aspetto che esclude ogni possibi-le ruolo causale nella terapia delle vertigini vascolari.

• La ticoplidina è in grado di inibire l’aggregazione piastrinicamediante l’inibizione dell’aggregazione ADP-mediata, nel sensoche si lega a un recettore per l’adenosina presente sulle piastri-ne, e va ad aumentare la produzione dell’AMP-ciclico con con-seguente inibizione dell’aggregazione piastrinica. Viene impie-gata a dosi di 250 mg fino a due volte al giorno.

S



Figura 5. Terapia sintomatica dell’attacco vertiginoso.

ANTICOAGULANTI. Nei pazienti che presentano un ele-vato rischio cardiovascolare può essere indicato l’impie-go di anticoagulanti orali, farmaci con impatto di mag-giore entità sulla coagulazione, ma meno maneggevoli,soprattutto per l’elevato rischio di sanguinamento.Acenocoumarolo e warfarin, sostanze analoghe daun punto di vista chimico, si differenziano per caratteri-stiche farmacocinetiche.• Il warfarin presenta un’emivita più lunga. Sono in

grado di inibire la coagulazione del sangue andandoad inibire l’enzima epossido-reduttasi, che riattiva lavitamina K che è stata consumata nel cosiddetto pro-cesso di carbossilazione, dei fattori della coagulazio-ne vitamina K-dipendenti.

FARMACI DI PARETE. L’organismo possiede anticoagu-lanti fisiologici – le eparine e i glicosaminoglicani (anchel’eparina è un glicosaminoglicano) – che sono definiti “far-maci di parete” perché permettono di mantenere l’integritàdell’endotelio attraverso un’azione che si esplica con: ridu-zione di adesione di piastrine e di leucociti al lume endote-liale; inibizione dell’attivazione piastrinica; inibizione del-l’accrescimento del trombo; lisi di un trombo già costituito;hanno inoltre un’attività pro-fibrinolitica (Tabella 5). • Esistono due forme di eparina: le eparine ad alto peso

molecolare (eparina calcica – 30.000 Dalton) ed epa-rine a basso peso molecolare (EBPM) (3-6.000Dalton). La differenziazione in base al peso molecola-re delle eparine si traduce in clinica nell’utilizzo delleEBPM per via iniettiva, come anticoagulanti infase acuta, e dei glicosaminoglicani (es. sulodexi-de), per via iniettiva e/o orale, come antitromboti-ci di parete.



TERAPIA SINTOMATICA SOPPRESSIVA DELLA FUNZIONE

VESTIBOLARE

AANNTTIISSTTAAMMIINNIICCII. Non agiscono esclusivamente sui recettori H1 e, soprattutto quelli di

prima generazione, presentano anche un’azione anticolinergica, alfalitica e antidopami-

nergica, il che rende ragione degli importanti effetti collaterali, primo tra tutti la seda-

zione. Per ovviare al problema della sedazione la ricerca ha creato farmaci sempre più

selettivi, rappresentati dagli antistaminici di ultima generazione, tra i quali la classe delle

difenilpiperazine che presentano, oltre a un’attività propriamente emoreologica, anche

un’attività calcio-antagonista. Il più usato è la cinnarizina che oltre ad agire come anti-

staminico è in grado di inibire la vasocostrizione periferica. A questa famiglia appartie-

ne anche la flunarizina che presenta un meccanismo d’azione specifico, comportando-

si da calcio-antagonista e bloccando i canali per il calcio di tipo T.BBEENNZZOODDIIAAZZEEPPIINNEE. Il farmaco più impiegato è il diazepam, che potenzia l’azione del

neurotrasmettitore inibitorio GABA, importante a livello dei circuiti nervosi che regola-

no la funzione vestibolare ed il centro del vomito. L’attività GABA-ergica delle benzo-

diazepine viene inoltre sfruttata per l’effetto ansiolitico e sedativo.AANNTTIICCOOLLIINNEERRGGIICCII ((AANNTTAAGGOONNIISSTTII DDEEII RREECCEETTTTOORRII MMUUSSCCAARRIINNIICCII)).. Vengono impiegati

quelli a struttura non quaternaria, che permette loro di passare la barriera emato-

encefalica, e tra questi, la scopolamina.AANNTTIIDDOOPPAAMMIINNEERRGGIICCII.. Antagonizzano i recettori della dopamina sia a livello centrale

che periferico. Vene utilizzata soprattutto la trietilperazina, che appartiene alle classi

delle fenotiazine: è in grado di agire sui recettori per la dopamina; presenta anche

un’attività ·1-bloccante e anticolinergica.BBEETTAAIISSTTIINNAA. Analogo strutturale della istamina, da un punto di vista farmacodinamico

viene classificata come agonista dei recettori H1 per l’istamina e soprattutto come

antagonista dei recettori H3 dell’istamina; agisce sui vasi, sul sistema nervoso cen-

trale e sull’orecchio interno e il suo meccanismo d’azione viene ricondotto sia perife-

ricamente che centralmente. Perifericamente va ad agire da antagonista sui recettori

H3, quindi aumentando innanzitutto il flusso ematico vestibolo-cocleare e riducendo

anche il funzionamento asimmetrico degli organi vestibolari. Centralmente agisce sugli

auto-recettori H3, che sono dei recettori presinaptici deputati alla regolazione e al

feedback negativo del rilascio di istamina. La betaistina, agendo da antagonista, va ad

aumentare il rilascio di istamina dai nuclei vestibolari.

Figura 7. L’attività di antiaggregante piastrinico dell’acido acetilsalicilico consiste nell’inibire la sintesi di Trombossano A2 (TXA2), determinando l’ace-tilazione irreversibile di una Ser vicina al sito attivo della COX 1. Inoltre inibisce il fattore trascrizionale NF-kB

• La principale differenza nel meccanismo d’azionefra anticoagulanti (EBPM) e antitrombotici di pare-te (glicosaminoglicani-GAGs) consiste nel fattoche i primi inibiscono selettivamente il Fattore Xa,importante nella fase acuta di embolizzazione(distacco dalla parete vascolare) del trombo forma-to, mentre i secondi inibiscono anche gli altri fatto-ri della cascata coagulativa, fondamentali nella for-mazione del trombo sulla parete vascolare danneg-giata. Le EBPM hanno il pentasaccaride, strettamentespecifico per il fattore Xa, e un numero inferiore a 13 diunità di saccaridiche. Tutti i GAGs a basso e mediopeso molecolare (3-9.000 Dalton) (Chest ACCP 2008)a differenza della Eparina calcica, hanno un’attività limi-tata sul Fattore IIa (antiaggregante), determinante per ilrischio emorragico delle eparine.

Tali caratteristiche rendono, da un punto di vista pra-tico (sicurezza e maneggevolezza), le EBPM e gliAntitrombotici di Parete (es. Sulodexide) rispettiva-mente utili nel Tromboembolismo Arterioso (TEA) enel trattamento/prevenzione delle microtrombosi acarico dei sistemi microcircolatori.

Nuove prospettive terapeutiche dell’associazioneGAGs/EparinaEparine e glicosaminoglicani giocano un ruolo fonda-mentale nel mantenimento dell’integrità della funzioneendoteliale. L’associazione GAGs/eparina inibisce la flo-gosi endoteliale e l’adesione delle piastrine andando arivestire il glicocalice e creando una barriera di carichenegative che respingono i leucociti (ricchi di carichenegative) grazie ai gruppi SO4 --.• Sulodexide è un’associazione tra eparina e glico-

saminoglicani. È costituito per l’80% da eparina abasso e medio peso molecolare (6-8.000 Dalton) e peril 20% da dermatansolfato (antitrombotico fisiologico).

• Presenta attività farmacologiche che sono daricondurre all’attività di entrambe le componentiche lo costituiscono (Figura 9).

1. Alla frazione eparinica (80%) spetta l’azione anti-trombotica di parete che Sulodexide esplicamediante l’inibizione sui fattori IIIa e Xa, e l’inibizionedell’adesione piastrinica all’endotelio, attraverso laricostituzione del glicocalice di parete.



Figura 8. Ticlopidina e clopidogrel inibiscono l’aggregazione ADP-dipendente, ini-bendo in modo irreversibile (formazione di un ponte S-S) il recettore per l’adenosinaP2Y12 (che induce aggregazione piastrinica in seguito ad inibizione della produzionedi cAMP).

FARMACI DI PARETE: EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE (EBPM) e GLUCOSAMINOGLICANI (GAGs)

• Conferiscono atrombogenicità al lume vasale (ridotta adesione di piastrine e leucociti)

• Inibiscono la formazione del trombo (inibizione dell’attivazione piastrinica)

• Inibiscono l’accrescimento del trombo (inibizione del Cof Eparinico II)

• Favoriscono la lisi di un trombo già costituito (attività anti-Xa)

• Stimolano la fibrinolisi (azione emoreologica su tPA e PAI)

TABELLA 5 – Anticoagulanti fisiologici: eparine e glucosaminoglicani (GAGs).

2. Alla frazione dermatanica spetta un’azione antitromboticadovuta all’inibizione specifica del Cofattore II dell’eparina,determinante nel depostio di trombina al trombo in formazioneadeso alla parete endoluminale e importante anche nel rilasciodi un fattore pro-trombotico come il Tissue Factor (TF).

3. La componente dermatanica presenta anche una potenteazione fibrinolitica perché aumenta la liberazione dell’attiva-tore tissutale del plasminogeno (tPA) e riduce la liberazionedell’inibitore del plasminogeno attivato (PAI), che insiemecostituiscono la bilancia fibrinolitica fisiologica.

• L’azione più importante, evidenziata con gli studi più recenti,riguarda l’inibizione dei processi infiammatori a caricodella parete vascolare, che sono quasi sempre alla base deiprocessi ischemici (iperpermeabilità e riduzione del tonovascolare) e trombotici (adesione piastrinica e cascata coagu-lativa). Un effetto indiretto, ma di fondamentale importanzariguarda l’azione antiaggregante per la riduzione dell’aggre-gazione piastrinica mediata dai leucociti.

Infine è da sottolineare che una delle prime azioni scoperte perquesto farmaco di origine biologica riguarda l’attività di normaliz-zazione dei valori lipidici, per aumento della liberazione delle lipo-proteinlipasi, dal quale deriva l’unità di misura ULS (UnitàLipasemiche Sistemiche). La figura 10 riassume l’attività antitrombotica del Sulodexide,dovuta sia alla componente eparinica che dermatanica, e l’attivitàfibrinolitica dovuta alla componente dermatanica.

• Una prova dell’azione antiflogistica di parete (ridotta ade-sione dei leucociti alla parete vascolare) del Sulodexide riguar-da l’inibizione dei valori di proteina C-reattiva (PCR) in circolo,cioè di un marker specifico di rischio cardiovascolare. Uno stu-dio del 2005nel ha valutato la capacità del Sulodexide di inibi-re il valore di PCR, dimostrando una riduzione della sua pro-duzione e del suo deposito a livello dell’endotelio. Analoga ini-bizione avviene per le frazioni di complemento che costitui-scono il MAC, per cui si riduce l’attivazione del complementoe il suo deposito a livello delle cellule endoteliali. Sulodexide siè dimostrato inoltre efficace anche nella riduzione della per-centuale di zona infartuata suscettibile a riperfusione cardiaca,indicando un’altra possibile indicazione nella riduzione delrischio di riperfusione in seguito ad ischemia.

Altri studi recenti hanno inoltre dimostrato un’azione favorevole delSulodexide nelle microangiopatie diabetiche, per la capacità diridurre la proteinuria, riconosciuta a livello internazionale (Societàdi Diabetologia e Ipertensione) come importantissimo biomarkerdel Rischio Cardio-Vascolare per tutti i letti vascolari e non più soloper quello renale. La proteinuria rappresenta la quantità di albumi-na che passa dal microcircolo alle urine ed è un indice affidabiledella permeabilità endoteliale. Nei soggetti microalbuminurici (30-300 µg/dl) e macro-albuminurici (> 300 µg/dl) l’eccesso di albumi-na che passa nelle urine indica una iperpermeabilità microcircola-toria. Per i soggetti diabetici e/o ipertesi l’aumento della proteinu-ria è un marker del danno endoteliale su tutti i letti vascolari, com-



Figura 9. Attività farmacologiche del Sulodexide riconducibili alle componenti: eparina (80%) e dermatansolfato (20%).

preso quello sovraortico cerebrale, che muove il Rischio CV dieventi acuti, TIA ed Ictus compresi da 2 a 8 (odd ratio) rispetto aipazienti ipertesi e/o diabetici con normoalbuminuria. La normalizzazione della proteinuria da parte di farmaci comeil Sulodexide riduce la progressione della microangiopatia dia-betica e, nel caso di disturbi audio-vestibolari di originemicroangiopatica, mostra un forte razionale di terapia causale. Da un punto di vista farmacocinetico Sulodexide presenta duepicchi ematici, segno che viene captato da organi di depositocome l’endotelio e viene lentamente rilasciato. Presenta infatti unvolume di distribuzione di 71 lt, elevato quindi, tipico dei farmaciche vengono accumulati negli organi di deposito; l’escrezione èprevalentemente urinaria. Da sottolineare inoltre la scarsità deglieffetti collaterali soprattutto in termini di un basso rischio di san-guinamento.

In conclusione, per una terapia causale nei disturbi audio-vesti-bolari di origine vascolare, è da considerare il ruolo dell’endo-telio e del glicocalice dove il Sulodexide mostra un razionale intermini di mantenimento dell’integrità dell’endotelio. • Da un punto di vista clinico, il razionale è stato testato da diversi

studi, fra i quali citiamo il Vascular Vertigo, (Vasc Vert Study) cheha mostrato l’efficacia del Sulodexide nell’ambito delle vertiginivascolari. I soggetti con diagnosi di vertigine vascolare studiati,dopo essere stati stratificati in base ai fattori di rischio, sono statisuddivisi in base al trattamento: quelli già trattati con ASA o conticlopidina hanno continuato questa terapia; quelli non ancora intrattamento sono stati messi in terapia con Sulodexide. Dopodue mesi di terapia, sia gli antiaggreganti sia il Sulodexide sisono dimostrati efficaci nella riduzione dei sintomi, intesi comestabilità posturale e anche sintomi neurovegetativi.



Figura 10. Attività antitrombotica-profibrinolitica del Sulodexide.

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Corrispondenza:Prof. Sandra Sigala, Dipartimento Scienze Biomediche e Biotecnologie – Sezione di Farmacologia – Centro Universitario di Studio e Ricerca D.I.F.F."Documentazione, Informazione e Formazione sul Farmaco", Università degli Studi di Brescia – viale Europa, 11 25123 Bresciae-mail: [email protected]



PERCORSI PLURIDISCIPLINARI NEL LABIRINTO DEI … · Sandra Sigala, Francesca Parini, PierFranco...

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