La Stimolazione Dopaminergica Continua: un possibile approccio infusionale. Come? Quando?

A chi?

Drssa Paola VanniUO Neurologia SGDDUO di Studio e Cura della M di Parkinson e dei Disturbi del Movimento

Perchè?Perchè?Dove?Dove?

Gestione?Gestione?

La Stimolazione La Stimolazione Dopaminergica Dopaminergica Continua: un Continua: un possibile possibile approccio approccio infusionale. infusionale. Come? Come? Quando? Quando? A chi? A chi?

Due domandeDue domande

Perchè la LD dovrebbe essere infusa Perchè la LD dovrebbe essere infusa in modo continuativoin modo continuativo

Perchè dovremmo farlo nel duodeno?Perchè dovremmo farlo nel duodeno?

Due domandeDue domande

Perchè la LD dovrebbe Perchè la LD dovrebbe essere infusa in modo essere infusa in modo continuativo ?continuativo ?

Complicanze Motorie nella MPComplicanze Motorie nella MP““The Magnitude of the ProblemThe Magnitude of the Problem””

Sono presenti nel 50/80% dei pazienti con Sono presenti nel 50/80% dei pazienti con Malattia di Parkinson dopo 5 anni e la Malattia di Parkinson dopo 5 anni e la maggior parte dei pazienti dopo 10 annimaggior parte dei pazienti dopo 10 anni

Rappresentano la maggior risorsa di Rappresentano la maggior risorsa di disabilitàdisabilità

Il motivo più comune di ricorso all’intervento Il motivo più comune di ricorso all’intervento chirurgico nella malattia di Parkinsonchirurgico nella malattia di Parkinson

Fattori che contribuiscono alla instabilità Fattori che contribuiscono alla instabilità della risposta motoriadella risposta motoria

Breve T ½ Breve T ½ Svuotamento gastrico erraticoSvuotamento gastrico erratico Dieta con AADieta con AA Cambiamenti della farmacodinamica a Cambiamenti della farmacodinamica a

livello centralelivello centrale

Principale HP di supporto alla Principale HP di supporto alla Stimolazione Dopaminergica Stimolazione Dopaminergica

Continua Continua

La stimolazione intermittente dei recettori La stimolazione intermittente dei recettori neuronali dopaminergici striatali non è neuronali dopaminergici striatali non è

fisiologicafisiologica

Riduzione nei terminali di dopamina e della capacità di buffer le fluttuazioni striatiali

dopaminergiche

Fluttuazioni dei livelli plasmatici di levodopa in quanto il farmaco con breve emivita non puo' essere ‘buffered’ piu'

a lungo

Progressione della malattia

Complicanze Motorie

Terapia con agenti dopaminergici short-acting

Terapia farmacologica

Fattori che contribuiscono alle Fattori che contribuiscono alle complicanze motoriecomplicanze motorie

Mouradian et al 1990Olanow et al 2000 Stocchi et al 2002

Come?Come?

La Stimolazione La Stimolazione Dopaminergica Dopaminergica Continua: un Continua: un possibile possibile approccio approccio infusionale. infusionale.

QUALCHE NOTA STORICAQUALCHE NOTA STORICA

La terapia infusiva e' stata introdotta nel 1991 La terapia infusiva e' stata introdotta nel 1991 per uso compassionevole in Svezia per uso compassionevole in Svezia

150 pazienti trattati fino al 2008 150 pazienti trattati fino al 2008

E' stata approvata in Europa nel 2004E' stata approvata in Europa nel 2004

Due domandeDue domande

Perchè dovremmo farlo nel Perchè dovremmo farlo nel duodeno?duodeno?

Perchè somministrare la LD nel Perchè somministrare la LD nel duodeno?duodeno?

LD è il piu' efficace farmaco contro il PKLD è il piu' efficace farmaco contro il PK

LD di per se' non è solubile e richiede grandi LD di per se' non è solubile e richiede grandi volumi di infusionevolumi di infusione

LD irrita le vene ed i tessuti molli causando flebiti LD irrita le vene ed i tessuti molli causando flebiti e cellulitie celluliti

La formulazione gel duodenale riduce il volume di La formulazione gel duodenale riduce il volume di 10 volte.10 volte.

La somministrazione duodenale salta lo La somministrazione duodenale salta lo svuotamento erratico gastico e lsvuotamento erratico gastico e l’’interferenza con interferenza con il cibo il cibo

H2O3000 ml

Gel100 ml

L-dopa 2.000 mgCarbidopa 500 mg

Scarsa solubilità della L-dopa :Scarsa solubilità della L-dopa :necessità di grandi volumi per infusione parenterale: non necessità di grandi volumi per infusione parenterale: non

praticabile praticabile

Strategie terapeutiche nella MP avanzata.Strategie terapeutiche nella MP avanzata. Stimolazione dopaminergica continua Stimolazione dopaminergica continua L-dopa continuous L-dopa continuous

administrationadministration

DUODOPAGel Intestinale ad alta

concentrazione di L-dopa /Carbidopa

Neurology, 2005

Risultati

Riduzione della fase «OFF» (p<0.01)

Non incremento delle discinesie (p<0.01)

Decremento UPDRS score (p<0.05)

Miglioramento della QoL (p<0.01)

Eventi avversi simili

STIMOLAZIONE DOPAMINERGICA CONTINUA: STIMOLAZIONE DOPAMINERGICA CONTINUA: INFUSIONE DUODENALE INFUSIONE DUODENALE

DUODOPA: Il SistemaDUODOPA: Il Sistema

Pompa

Cassetta contenente il farmaco (gel)

Corso KAR, 30/01/2008 – I Edizione

Quando?Quando?

La Stimolazione La Stimolazione Dopaminergica Dopaminergica Continua: un Continua: un possibile possibile approccio approccio infusionale. infusionale.

Indicazione della DBS vs la Indicazione della DBS vs la DUODOPADUODOPA

STN-DBS:

• Severe motor fluctions

• Tried different oral drug (combinations)

• Clear response to levodopa

• Severe disabling medication-resistant tremor

• Levodopa-induced psychosis (in particular in young patients without dementia!)

Duodopa:

• Severe motor fluctuations

• Tried different oral drug (combinations)

• Clear response to levodopa

• No age limitations!

A chi?A chi?

La Stimolazione La Stimolazione Dopaminergica Dopaminergica Continua: un Continua: un possibile possibile approccio approccio infusionale. infusionale.

Caratteristiche del paziente

Criteri di inclusione– Diagnosi di Malattia di Parkinson idiopatica da almeno 5 anni in fase

avanzata

– Stadio H&Y ≥3; Video-UPDRS-III in fase off >40/108

– Presenza di importanti fluttuazioni motorie (UPDRS IV item 39 ≥2) e/o di discinesie (UPDRS IV item 32, 33, 34 ≥2) nonostante il «best medical treatment»

– Risposta alla levodopa (miglioramento punteggio UPDRS III ≥ 30% al test standard con levodopa)

– Insuccesso terapie mediche disponibili (almeno levodopa 750 mg e DA a dosi piene)

– Non praticabilità di altre soluzioni terapeutiche (DBS, apomorfina s.c., ecc.)

– Nessun limite di età

Progetto IPOTESI 2010

Suggerimenti per l’operatività dei centri Duodopa. Sin 2010Marano P, Modugno N, Quatrale R, Scarsella L, Tamburin S.

Controindicazioni:Duodopa è controindicato nei pazienti con:• ipersensibilità a levodopa, carbidopa o ad uno qualsiasi degli eccipienti

• glaucoma ad angolo chiuso

• insufficienza epatica e renale grave

• insufficienza cardiaca grave

• aritmia cardiaca grave

• ictus acuto

• gli inibitori non selettivi delle MAO e gli inibitori selettivi delle MAO di tipo A non devono essere somministrati in concomitanza, e devono essere sospesi almeno due settimane prima di iniziare Duodopa

• condizioni in cui siano controindicati gli adrenergici, ad es. feocromocitoma, ipertiroidismo e sindrome di Cushing.

CONCLUSIONI (1)CONCLUSIONI (1)

L’introduzione della levodopa è stata una dei L’introduzione della levodopa è stata una dei più grandi successi della neurofarmacologia clinica più grandi successi della neurofarmacologia clinica del 20° secolodel 20° secolo

La complessità della terapia con levodopa La complessità della terapia con levodopa diventa visibile durante la terapia a lungo termine per diventa visibile durante la terapia a lungo termine per la comparsa di fluttuazioni e discinesie, oltre alla la comparsa di fluttuazioni e discinesie, oltre alla maggiore evidenza dei sintomi assiali e dei sintomi maggiore evidenza dei sintomi assiali e dei sintomi non motori che contribuiscono al peggioramento non motori che contribuiscono al peggioramento della QoLdella QoL

Non tutti questi sintomi rispondono alla Non tutti questi sintomi rispondono alla levodopa ma l’ottimizzazione del suo dosaggio levodopa ma l’ottimizzazione del suo dosaggio diventa importantediventa importante

CONCLUSIONI (2)CONCLUSIONI (2)

Attualmente la terapia infusiva con Attualmente la terapia infusiva con Duodopa risulta il modo piu’ valido per Duodopa risulta il modo piu’ valido per ottimizzare il dosaggio della terapia con ottimizzare il dosaggio della terapia con levodopa nei pazienti in stadio avanzato di levodopa nei pazienti in stadio avanzato di malattia correttamente selezionati rendendo malattia correttamente selezionati rendendo stabili le concentrazioni e quindi favorendo la stabili le concentrazioni e quindi favorendo la stabilità dei disturbi motori e non motoristabilità dei disturbi motori e non motori

Percorso assistenziale integrato ospedale-territorio

nella gestione della terapia in fase avanzata in pazienti con

Malattia di Parkinson

Grazie per l’attenzione