T R I M E S T R A L E D I A G G I O R N A M E N T O S C I E N T I F I C OAnno I I - Suppl . del N. 2, 2010

La terapia antiipertensiva La terapia antiipertensiva nel paziente diabetico nel paziente diabetico alla ricerca del giusto alla ricerca del giusto equilibrio tra valori pressori equilibrio tra valori pressori e sicurezza d’impiegoe sicurezza d’impiego

Prof. Roberto Fogari Dipartimento di Medicina Interna, Clinica Madica II,Policlinico S. Matteo, Università di Pavia

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Supplemento a N. 2, 2010

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L’Autore non ha espresso alcuna opinione sui farmaci ancora in corso di studio.

EPIDEMIOLOGIAIpertensione e diabete sono due fattori di rischio cardio-vascolare indipendenti che spesso si presentano insieme. Secondo le indagini epidemiologiche tra il 15 ed il 20%dei pazienti ipertesi è anche diabetico. Viceversa perquanto riguarda i diabetici la frequenza di ipertensioneè più che doppia che nei non diabetici: al momentodella diagnosi di diabete, il 75% dei pazienti con diabe-te di tipo 2 è anche iperteso (1).E’ ben noto che attualmente le principali cause di mor-talità e morbilità nei diabetici non sono tanto le compli-

canze diabetiche in sé quanto le complicanze cardiova-scolari; se ciò è vero per il diabetico normoteso lo èancora di più quando al diabete si associa l’ipertensio-ne, evento, come si è visto assai frequente: è stato cal-colato che più del 75% delle complicanze cardiovasco-lari e renali dei diabetici siano da attribuire alla conco-mitante ipertensione (2).L’elevato rischio cardiovascolare e renale non è solo laconseguenza della sommatoria dovuta all’associazione didue fattori di rischio cardiovascolari indipendenti, maanche all’interazione che essi esercitano su molti com-

plessi meccanismi fisiopatologici (coagula-zione, aggregazione piastrinica, fibrinolisi,disfunzione endoteliale etc.) alterandoli epotenziandone poi sempre più le alterazio-ni con il risultato che il rischio cardiovasco-lare aumenta in maniera esponenziale(Figura 1).Oltre a ciò bisogna tenere presente il ruoloimportante svolto dalla insulino resistenzatipica del diabete di tipo 2, la quale o attra-verso l’iperinsulinemia o direttamente oattraverso meccanismi ancora non ben deltutto chiariti promuove da un lato l’attiva-zione del Sistema Renina Angiotensina conconseguente aumento dell’Angiotensina II(3), dall’altro la ritenzione di sodio a livellorenale con conseguente iperespansionevolemica (4). Quest’ultima caratterizza net-tamente l’ipertensione nel diabete e la

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La terapia antiipertensiva nel paziente

diabetico alla ricerca del giusto equilibrio

tra valori pressori e sicurezza d’impiegoProf. Roberto Fogari

Dipartimento di Medicina Interna, Clinica Madica II,Policlinico S. Matteo, Università di Pavia

30

20

10

0

Prevalenza percentuale di malattie cardiovascolari in pazienti ipertesi senza diabete (istogrammi azzurri) o con diabete (blu)

%

CADOverall PVD CVD

*

*

* *

Figura 1

distingue dall’ipertensione essenziale pura che invece ècaratterizzata da normo o ipovolemia.La prevalenza dei danni d’organo nel diabetico iperteso èmolto elevata, in particolare è sempre presente unamaggiore rigidità dei vasi arteriosi ed è molto frequentel’ipertrofia ventricolare sinistra e la nefropatia diabetica.L’ipertrofia ventricolare sinistra è presente in più del 70%dei casi ma ciò che la caratterizza è soprattutto la sua enti-tà: infatti a parità di valori pressori essa è sempre significa-tivamente maggiore di quella dell’iperteso non diabetico.La sofferenza renale in questi pazienti è frequentemen-te non diagnosticata e/o trattata in maniera non suffi-cientemente aggressiva e non sempre coi farmaci piùadatti, il che può compromettere seriamente la loroprognosi. Uno dei segni più precoci e più preziosi dalpunto di vista diagnostico è la microalbuminuria: circa il50% di questi pazienti la sviluppa nel decennio succes-sivo alla diagnosi e se essa non viene curata in manie-ra appropriata quasi la metà dei casi passa alla nefropa-tia conclamata procedendo così ineluttabilmente versola nefropatia terminale. Proprio per questo motivo leultime Linee Guida raccomandano la ricerca sistematicadella microalbuminuria in tutti gli ipertesi diabetici.

OBIETTIVO TERAPEUTICOSe fin dal 1990 la meta-analisi di MacMahon avevadimostrato in maniera incontrovertibile l’importanza

dell’abbassamento della pressione arteriosa per ridurregli eventi cardiovascolari (5) fu solo nel 1998 che siebbe la conferma che ciò fosse altrettanto valido anchenell’iperteso diabetico. Lo studio UKPDS (6) dimostròinfatti come un buon controllo pressorio comportasseuna drammatica riduzione di tutti gli eventi: 44% per lostroke, 37% per gli eventi microvascolari, 32% per lamortalità. Ma il dato più interessante che emerse datale studio fu che un buon controllo pressorio era addi-rittura più importante di un buon controllo glicemico perridurre gli eventi cardiovascolari (Figura 2).Nello stesso anno i risultati dello studio HOT confer-marono che negli ipertesi diabetici tanto più si abbas-sa la pressione tanto più si prevengono le complican-ze cardiovascolari: i pazienti la cui pressione diastoli-ca fu abbassata sotto 80 mmHg ebbero il 51% inmeno di eventi cardiovascolari rispetto a quelli la cuidiastolica fu abbassata solo sotto 90 mmHg (7).Successivamente questi risultati furono via via confer-mati da numerosi altri studi, cosicché le Linee Guidadi tutto il mondo progressivamente e sistematica-mente ridussero sempre più i valori pressori da rag-giungere con la terapia negli ipertesi diabetici. Talivalori sono attualmete fissati a < 130/80 mmHg. L’obiettivo da raggiungere è quindi ora chiaro e ben defini-to. Ma nella pratica clinica quanti pazienti lo raggiungono?I primi dati disponibili non sono da questo punto di vista

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Riduzione degli eventi in funzione del controllo pressorio e del controllo glicemico in ipertesi diabetici

0

-25

-50

Diabetes relatedend points

Deaths relatedto diabetes

Stroke Microvascularend points

Diabetes relatedend points

Deaths relatedto diabetes

Microvascularend points

Glycemic controlBP control (144/82 vs 154/87 mmHg)

-24%P<0.005 -32%

P=0.019-44%

P=0.015

-37%P=0.009

-12%P<0.0001

-10%P<0.34

-25%P<0.01

Figura 2

molto ottimisti. Uno studio spagnolo del 2007 riferì chesolo il 6,3% dei pazienti lo raggiungeva (8). Per quanto riguarda l’Italia sono disponibili i dati dello stu-dio IPERDIA del 2008, che ha preso in considerazione unacoorte di 1397 ipertesi afferenti, come pazienti ambulato-riali, a 30 centri ospedalieri per l’ipertensione (9). Tra ipazienti diabetici di tale coorte solo l’8,3% aveva la sisto-lica ben controllata e solo il 14% la diastolica (Figura 3). Molte sono le possibili spiegazioni proposte per spiega-re questa notevole difficoltà a raggiungere un adegua-to controllo pressorio: sottostima del rischio sia da partedel paziente che del medico, scarsa percezione dell’im-portanza del target pressorio da raggiungere, scarsaaderenza alla terapia antiipertensiva, scarso uso di com-binazioni fisse di farmaci antiipertensivi; quest’ultimofattore gioca probabilmente un ruolo importante inquesti pazienti che, nella maggioranza dei casi, devonoassumere giornalmente numerosi farmaci.

APPROCCIO TERAPEUTICONell’iperteso diabetico il farmaco antiipertensivo diprimo impiego deve essere un farmaco che inibisce ilsistema renina-angiotensina. In questo tipo di pazientil’inibizione del sistema renina-angiotensina è più van-taggioso rispetto ad altri trattamenti antiipertensivi

nella prevenzione dei danno d’organo, in particolarenella protezione renale.Se non vi è più alcun dubbio sull’utilità di un inibitoredel sistema renina-angiotensina, tuttavia la stragrandemaggioranza degli ipertesi diabetici necessitano di piùdi un farmaco per raggiungere il target pressorio.In effetti le più recenti Linee Guida Europee per la tera-pia dell’ipertensione indicano l’associazione di due far-maci antiipertensivi come primo approccio terapeuticonegli ipertesi ad alto rischio cardiovascolare, come è ilcaso dei diabetici. Ne consegue che oggi il quesito nonè più se usare o meno fin dall’inizio una terapia di com-binazione, quanto piuttosto quale combinazione usare.In generale i vantaggi di una terapia di associazionerazionale, in cui cioè i meccanismi di azione dei due far-maci siano tra loro complementari, consistono anzituttoin una maggiore efficacia antiipertensiva, sia in terminidi abbassamento dei valori pressori che in termini dirapidità con cui vengono raggiunti, in secondo luogo inuna più bassa incidenza di effetti collaterali, dovuta allepossibili risposte compensatorie.Una delle principali combinazioni utilizzate in questipazienti e sperimentata da molti anni, è quella di uninibitore del sistema renina-angiotensina associato adun diuretico tiazidico.

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Frequenza di distribuzione dei valori pressori sistolici e diastolici in pazienti ipertesi diabetici(istogrammi blu) e non diabetici (istogrammi azzurri) afferenti a 30 centri italiani per l’ipertensione

100

80

60

40

20

0

%

130-139< 130 ≥ 140

*

100

80

60

40

20

0

%

85-89< 85 ≥ 90Figura 3

ASSOCIAZIONE TRA IDROCLOROTIAZIDE E UN INIBITOREDEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINAE’ anzitutto necessario premettere che l’idroclorotiazidenel paziente iperteso diabetico si è dimostrato un farmacosicuro ed efficace, come peraltro dimostrato da alcuni gran-di trials [STOP-2 (10), INSIGHT (11), NORDIL (12)] chehanno messo in evidenza in un grande numero di pazien-ti la sua sicurezza e la sua elevata efficacia. Quest’ultimatrova la sua spiegazione fisiopatologica nel fatto che inquesto tipo di pazienti l’ipertensione si accompagna, comesi è detto, ad ipervolemia secondaria ad aumentata riten-zione di sodio; l’idroclorotiazide va quindi a colpire questomeccanismo specifico del diabetico.L’idroclorotiazide ha dimostrato un effetto dose-rispostafino a 25 mg, oltre i quali tale effetto tende ad appiat-tirsi, e fino a quella dose inoltre si è dimostrata priva disostanziali effetti collaterali di tipo metabolico, qualil’iperkaliemia, che erano stati invece riportati in passa-to quando si usavano alti dosaggi.Questa dose dipendenza degli effetti sugli elettroliti èimportante nel paziente diabetico in quanto permette diutilizzare tranquillamente l’idroclorotiazide fino a 25 mg equalora tali effetti tendessero a manifestarsi possonovenire in gran parte neutralizzati dall’associazione con far-maci che hanno sul potassio effetto opposto, quali appun-to sono tutti gli inibitori del sistema renina-angiotensina.Questa combinazione inoltre è anche estremamenterazionale da un punto di vista farmacologico: da un latoinfatti l’idroclorotiazide, a seguito della sodio deplezio-ne che comporta, induce un’attivazione del sistemarenina-angiotensina il che aumenta la capacità di un ini-bitore di tale sistema di ridurre la pressione arteriosa,dall’altro entrambi i farmaci hanno dimostrato effettiantiproteinurici e la loro combinazione fa aumentare inmaniera sinergica tali effetti. Relativamente a questacombinazione, esistono numerosi piccoli studi chehanno evidenziato la sua elevata efficacia antiipertensi-va con i più diversi ACE-inbitori o AT1 bloccanti.

SCELTA DELL’INIBITORE DEL SISTEMA RENINA-ANGIO-TENSINA DA ASSOCIARE ALL’IDROCLOROTIAZIDEL’inibitore ideale del sistema renina-angiotensina per l’iper-teso diabetico dovrebbe soddisfare i tre seguenti requisiti:

1. essere in grado di tenere efficacemente controllata lapressione arteriosa per tutta la durata delle 24 ore;2. esercitare significativi e clinicamente rilevanti effettinefroprotettivi;3. interferire positivamente con il metabolismo glucidi-co, ed in particolare migliorare la sensibilità insulinica.Di tutti gli inibitori del sistema renina-angiotensinaattualmente disponibili quello che più soddisfa tutti e 3questi requisiti è telmisartan.

• Telmisartan e controllo pressorio 24 oreL’importanza di avere un buon controllo pressorio pertutte le 24 ore è dovuta al fatto che molti eventi cardio-vascolari si verificano con evidenti variazioni circadiane,caratterizzata da un picco nelle ore del primo mattino(38% in più di infarti, 49% in più di strokes, 29% in piùdi morti improvvise rispetto al resto della giornata) conla più alta concentrazione del rischio tra le 6 e le 9 (14,15). Se un farmaco antiipertensivo è assunto una solavolta al giorno al mattino, come generalmente avviene,le sue concentrazioni si trovano al livello più basso,esercitando quindi un minor controllo pressorio, proprionel momento in cui il rischio di eventi cardiovascolari èpiù alto. I diversi antagonisti del sistema renina-angio-tensina differiscono notevolmente nella loro capacità dicontrollare la pressione arteriosa nelle 24 ore, soprat-tutto nelle ore più lontane dall’assunzione. Telmisartanè da tempo noto per la sua caratteristica di esercitare uncontrollo della pressione anche durante le prime oremattutine del giorno successivo all’assunzione. Ciò è verosimilmente da attribuirsi alle caratteristiche far-macocinetiche di telmisartan, che è caratterizzato dallapiù lunga emivita plasmatica e dal maggior volume didistribuzione (Tabella 1), rispetto agli altri sartani.Esso ha inoltre la più elevata affinità per il recettore AT-1 (16).• Telmisartan e nefroprotezioneNumerosi studi hanno dimostrato che l’inibizione delsistema renina-angiotensina comporta effetti nefropro-tettivi indipendenti dall’abbassamento della pressionearteriosa. Ciò è stato dimostrato anche con telmisartan:dopo un primo studio del 2005 nel quale telmisartan haridotto del 22% la proteinuria in pazienti macroprotei-nurici (17), nel 2007 uno studio svoltosi invece proprio

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in ipertesi diabetici con microalbuminuria che ha valu-tato l’effetto della combinazione telmisartan/amlodipi-na a differenti dosaggi di entrambi i farmaci ha dimo-strato che, a parità di riduzione pressoria, i pazienti trat-tati per un anno con la combinazione contenente telmi-sartan alle più alte dosi comportava una riduzione dellamicroalbuminuria maggiore rispetto alla combinazionecontenente telmisartan alle più basse dosi (riduzionedel 76% e del 30% rispettivamente) (18).Telmisartan quindi è altamente efficace nel ridurre laalbuminuria e recentemente si è dimo-strato che è addirittura più efficace di far-maci appartenenti alla stessa classe: nel2008 lo studio AMADEO ha confrontatol’effetto di telmisartan 80 mg con quellodi losartan 100 mg in 860 ipertesi condiabete di tipo 2 e proteinuria (19).Nonostante un effetto antiipertensivosostanzialmente analogo l’entità dellariduzione della proteinuria è stata signifi-cativamente maggiore con telmisartan.• Telmisartan e insulino sensibilitàVi sono numerose evidenze sperimentaliche telmisartan alle dosi abitualmenteusate nella pratica clinica, possa influirepositivamente sulla sensibilità insulinica,attraverso l’attivazione del “peroxisomeproliferator-activated receptor γ (PPAR-γ).

Questo recettore regola alcuni geni interferenti con ilmetabolismo dei carboidrati e ad esso si legano i tiazoli-dinedioni, attualmente introdotti nella terapia del diabe-te. La struttura di telmisartan è in effetti in gran partesimile a quella di questi farmaci e la sua attività agonistaè stata peraltro dimostrata sia da studi in vitro che dastudi sperimentali su modelli animali. A differenza di tel-misartan gli altri sartani non manifestano questo effettoalle dosi utilizzate nella pratica clinica (20) (Figura 4).Nell’uomo non si hanno dimostrazioni dirette, tuttavia è

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Farmaco

Losartan

Valsartan

Irbesartan

Candesartan

Eprosartan

Telmisartan

Olmesartan

Proprietà farmacocinetiche dei bloccanti recettoriali dell’angiotensina II

tmax (h)

1 (3-4)a

2

1-2

3-5

2-6

1

1,4-2,8

Eliminazione (feci/urine)

60/35

83/13

80/20

67/33

90/10

>98% fecale

35-49% tasso di recupero nelle urineb

Vd (l)

34 (12)a

17

53-93

0,13

308

500

14,7-19,7

t1/2 (h)

2 (4-6)a

7

12-20

9-13

5-7

24

11,8-14,7

Biodisponibilità (%)

33

23

60-80

42

13

43

26

a: i valori in parentesi sono riferiti a EXP 3174, il metabolita attivo di Losartan; b: per Olmesartan endovena.t1/2= emivita plasmatica; tmax= tempo alla concentrazione plasmatica massimale; Vd= volume di distribuzione

Tabella 1

Effetto dei diversi AT1 bloccanti sull’attivazione del PPAr-γ in vitro testati tutti alla medesima dose di 5 µmol/L

30

20

10

0

Fold

Act

ivat

ion

IrbTel Can Val Olm Epro ExpFigura 4

stato recentissimamente dimostrato, attraverso la sofi-sticata tecnica del clamp euglicemico iperinsulinemicoche in pazienti ipertesi in sovrappeso telmisartanmigliora la sensibilità insulinica mentre eprosartan, purinducendo simili abbassamenti pressori, non ha alcunainfluenza su di essa (21) (Figura 5).

COMBINAZIONE TELMISARTAN/IDROCLOROTIAZIDEI vantaggi di questa combinazione furono messi in evi-denza per la prima volta nel 2001 quando uno studioeseguito su 818 pazienti ipertesi (23), utilizzando lacombinazione dei 2 farmaci ai più svariati dosaggi (da20 a 160 mg telmisartan, da 6,25 a 25 mg idroclorotia-zide) dimostrò che essa era altamente efficace, riducen-do la pressione sempre più delle rispettive monotera-pie, e al tempo stesso ottimamente tollerata: la tenden-za ad una lieve discesa della potassiemia con le più altedosi di idroclorotiazide veniva in gran parte correttaquando vi era associato telmisartan. Questo tipo di com-binazione non interferisce peraltro con le specifichecaratteristiche di telmisartan, in particolare con la suacapacità di tenere controllata la pressione anche nelle

ore più lontane dall’assunzione. Ciò fu dimo-strato nel 2005 da uno studio di confrontotra le associazioni di idroclorotiazide con tel-misartan o con losartan in 805 pazienti iper-tesi studiati col monitoraggio ambulatorio24 ore della pressione (24): la combinazio-ne con telmisartan comportò una maggioreriduzione della pressione diastolica durantele ultime 6 ore. Per quanto riguarda l’efficacia della combina-zione negli ipertesi diabetici dopo una primaosservazione del 2003 in cui si era osservatoche in 188 pazienti di questo tipo essa avevauna efficacia decisamente maggiore rispettoal telmisartan 80 mg in monoterapia sia perquanto riguarda la sistolica (10,2 mmHg didifferenza) che la diastolica (3,2 mmHg didifferenza) (25), solo nel 2007 si ebbero irisultati di un grosso studio clinico controlla-to, lo studio SMOOTH (Study of Micardis in

Overweight/Obese patients with Type 2 diabetes andHypertension) che confrontò in 840 pazienti ipertesi insovrappeso con diabete di tipo 2 l’efficacia antiipertensi-va della combinazione telmisartan 80 mg/idroclorotiazi-de 12,5 mg con quella di valsartan 160 mg/idroclorotia-zide 12,5 mg utilizzando per la valutazione il monitorag-gio ambulatorio 24 ore della pressione (26). Dopo 10 set-timane di trattamento l’associazione telmisartan/idroclo-rotiazide indusse una riduzione della pressione mediadelle 24 ore significativamente maggiore chevalsartan/idroclorotiazide con una differenza di 3,9mmHg per la sistolica e di 2 mmHg per la diastolica. Ladifferenza potrebbe sembrare piccola, ma è opportunoricordare che una meta-analisi effettuata su 61 studi cli-nici ha dimostrato che una differenza di 2 mmHg di pres-sione sistolica si associa ad una riduzione del 10% di inci-denza di stroke e del 7% di cardiopatia ischemica (27).Questo studio evidenziò anche che la differenza nellapressione monitorata era ancora maggiore se si esamina-vano le ultime 6 ore del monitoraggio.Come si può vedere dalla Fig. 6 in tali periodi si allarganotevolmente la differenza nell’entità di riduzione pres-soria ottenuta con i due trattamenti soprattutto per la

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Modificazione della sensibilità insulinica, valutata attraversola velocità di infusione di glucosiodurante gli ultimi 30’

del clamp euglicemico-iperinsulinemico, indotta da telmisartaned eprosartan in pazienti ipertesi in soprappeso

TreatmentBaseline

p < 0.02

10

5

0

GIR

(µm

ol/m

in/k

g)

Telmisartan Eprosartan

Figura 5

pressione sistolica. Questo conferma cheanche in questo tipo di pazienti e con questotipo di combinazione telmisartan conserva lasua caratteristica peculiare di esercitare i suoieffetti anche nelle ore più lontane dall’assun-zione e più critiche per l’elevata probabilitàche si verifichi un evento cardiovascolare.Gli effetti collaterali sono stati modesti e bentollerati senza differenza alcuna tra i duetrattamenti. Lo stesso può dirsi per i markersmetabolici valutati (glicemia, potassio, cole-sterolo, trigliceridi).Recentemente si è resa disponibile nella prati-ca clinica anche la combinazione fissa telmisar-tan 80 mg/idroclorotiazide 25 mg che potreb-be facilitare il raggiungimento del target pres-sorio del diabetico. In effetti in uno studioeffettuato su 1042 pazienti ipertesi severi si èosservato che con questo tipo di combinazionesi è ottenuta una riduzione pressoria significa-tivamente maggiore di quella raggiunta con l’droclorotia-zide al dosaggio più basso (28) (Figura 7).La tollerabilità inoltre si è dimostrata ottima e nondiversa tra le due combinazioni (Tabella 2).

La maggior efficacia assieme all’ottima tollerabilità,nonché alla mancanza di significativi effetti sulla potas-siemia fa ritenere che questa combinazione possa faci-litare il controllo dell’ipertensione nel diabetico.Anche per questa combinazione inoltre si è confermato

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Riduzione media della pressione arteriosa indotta dal trattamento con telmisartan 80 mg

in combinazione fissa con idroclorotiazide 12,5 o 25 mg

0

-2

-4

-6

-8

-10

SBPDBP

Chan

ge in

BP

(mm

Hg)

p = 0.0003p = 0.0012Figura 7

0

-5

-10

-15

-20

-25

SBP

chan

ge fr

om b

asel

ine

(mm

Hg)

Riduzione rispetto ai valori basali della pressione media sistolica (A) e diastolica (B) dopo 10 settimane di trattamentocon telmisartan/idroclorotiazide o con valsartan/idroclorotiazide in pazienti ipertesi diabetici

2 4 2220181614121086 24

Time after dosing (hours)

p < 0.0002Telmisartan/HCTZ vs Valsartan/HCTZ

p < 0.0001Telmisartan/HCTZ vs Valsartan/HCTZ

p < 0.0005Telmisartan/HCTZ vs Valsartan/HCTZ p < 0.0007

Telmisartan/HCTZ vs Valsartan/HCTZ

0

-5

-10

-15SBP

chan

ge fr

om b

asel

ine

(mm

Hg)

2 4 2220181614121086 24

Time after dosing (hours)A B

Telmisartan + HCTZ Valsartan + HCTZ

Figura 6

il maggior effetto antiipertensivo rispetto a combinazio-ni di idroclorotiazide con altri sartani: uno studio svolto-si su 1109 pazienti ipertesi in cui si confrontò l’efficaciaantiipertensiva di telmisartan 80 mg/idroclorotiazide25 mg con quella di valsartan 160 mg/idroclorotiazide25 mg confermò che alla 24a ora dall’assunzione del far-maco la riduzione pressoria indotta dalla combinazionecomprendente telmisartan era maggiore di 2,8 mmHgper la sistolica e di 1,8 mmHg per la diastolica di quel-la indotta dalla combinazione comprendente valsartan

(29). Entrambe le combinazioni furono ben tollerate egli effetti collaterali scarsi e sostanzialmente non dissi-mili da quelli osservati col placebo (Tabella 3).Per quanto riguarda gli esami di laboratorio una riduzio-ne significativa della potassiemia fu osservata solo nello0,5% dei pazienti trattati con telmisartan e nello 0,7%di quelli trattati con valsartan.Un successivo secondo studio che confrontò nuovamen-te le stesse associazioni in una coorte di 2121 pazientiipertesi confermò sostanzialmente gli stessi risultati sia

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Effetti collaterali

Interruzione trattamento per effetti collaterali

Eventi avversi seri

Ipopotassiemia (<3,5 mEq/L)

Confronto della tollerabilità di una combinazione a dose fissa di Telmisartan 80 mg con Idroclorotiazide 25 o 12,5 mg

T80 mg + 12,5 mg HCTZ(n=361)

29,6

3,0

0,8

0,5

T80 mg + 25 mg HCTZ(n=352)

31,5

1,7

1,4

0,3

T80/I25: Telmisartan 80 mg/Idroclorotiazide 25 mg; T80/I12,5: Telmisartan 80 mg/Idroclorotiazide 12,5 mg

Incidenza (% di pazienti)

Tabella 2

Eventi avversiDiarrea Secchezza fauciNauseaAffaticamentoEdema perifericoSinusiteBronchiteMal di schienaSpasmi muscolariVertiginiCefaleaTosse

Prevalenza di eventi avversi (riportati solo quelli con incidenza ≥2% in ciascun braccio di trattamento)

Telmisartan-HCTZ 80/25 mg (n=485)

HCTZ: idroclorotiazide

Valsartan-HCTZ 160/25 mg (n=498) Placebo (n=126)

%1,90,62,32,10,81,01,92,90,44,53,71,0

%2,40,61,81,40,43,42,61,60,62,66,21,8

%4,03,20,82,43,22,44,80,82,43,211,92,4

Tabella 3

in termini di efficacia che di tollerabilità (Figura 8) (30).Nel complesso i dati attualmente disponibili indicanoche la terapia di associazione tra telmisartan ed idroclo-rotiazide è altamente efficace ed ottimamente tolleratasia dal punto di vista soggettivo che di quello metabo-lico e che pertanto può rappresentare il trattamento diprimo impiego nei pazienti ipertesi diabetici che devo-no raggiungere un target pressorio più basso dei nondiabetici, praticamente quasi mai raggiungibile con la

monoterapia. La nuova formulazione posologica di que-sta associazione fissa resasi attualmente disponibile perla pratica clinica corrente, e cioè quella in cui telmisar-tan 80 mg è associato ad idroclorotiazide 25 mg, datala sua ottima tollerabilità, non diversa da quella dell’as-sociazione fissa con idroclorotiazide a dosaggio piùbasso, e la sua maggiore efficacia renderà più facile ilraggiungimento dell’obiettivo senza interferire con lacompliance del paziente al trattamento.

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Placebo

Nello studio sotto riportato telmisartan 80 mg, in associazione a un diuretico tiazidico (25 mg), riduce la pressione più di valsartan 160 mg in associazione a un diuretico tiazidico (25 mg),

in pazienti con ipertensione di stadio 1-2.

4

0

-4

-8

-12

-16

-20

-24

-28 Valsartan + HCTZ 160/25MICARDISPLUS 80/25

Ridu

zion

e (m

mH

g)

PAS

PAD

Variazioni di PAS e PAD in 2.121 pazienti con ipertensione trattati con MICARDISPLUS 80/25, valsartan/HCTZ 160/25 o con placebo Riduzioni significativamente superiori per MICARDISPLUS 80/25 vs valsartan/HCTZ (p=0,0004 PAS e p=0,0019 PAD)e per MICARDISPLUS 80/25 vs placebo (p<0,0001 PAS e PAD)

Totale popolazione trattata

Figura 8

Bibliografia1. Barrios V, Escobar C. Diabetes and hypertension. What is new? Minerva Cardioangiol 2009;57(6):705-722.2. Sowers JR, Epstein M. Diabetes mellitus and associated hypertension, vascular disease, and nephropathy. An update. Hypertension 1995;26(6Pt 1):869-879.3. Alderman MH, Cohen H, Madhavan S. Diabetes and cardiovascular events in hypertensive patients. Hypertension 1999;33(5):1130-1134.4. DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and athe-rosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991;14(3):173-194.5. MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J, Abbott R, Godwin J, Dyer A, Stamler J. Blood pressure, stroke, and coronary heartdisease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet.1990;335(8692):765-774.

Supplemento a

12

N. 2, 2010

6. UK prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 dia-betes. BMJ 1998; 317:703-713.7. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlöf B, Elmfeldt D, Julius S, Ménard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomi-sed trial. HOT Study Group. Lancet 1998;351(9118):1755-1762.8. Escobar C, Barrios V, Calderón A, Llisterri JL, García S, Rodríguez-Roca GC, Matalí A. Diabetes mellitus in hypertensive population attended inPrimary Care in Spain. Blood pressure and lipid control rates Rev Clin Esp 2007;207(5):221-227.9. Lonati C, Morganti A, Comarella L, Mancia G, Zanchetti A; IPERDIA Study Group. Prevalence of type 2 diabetes among patients with hyper-tension under the care of 30 Italian clinics of hypertension: results of the (Iper)tensione and (dia)bete study. J Hypertens 2008;26(9):1801-8.10. Lindholm LH, Hansson L, Ekbom T, Dahlöf B, Lanke J, Linjer E, Scherstén B, Wester PO, Hedner T, de Faire U. Comparison of antihypertensivetreatments in preventing cardiovascular events in elderly diabetic patients: results from the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2.STOP Hypertension-2 Study Group. J Hypertens 2000;18(11):1671-1675.11. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, de Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal T, Ruilope LM. Morbidity and mortality in patients randomised todouble-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goalin Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356(9227):366-372.12. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Syvertsen JO, Lanke J, de Faire U, Dahlöf B, Karlberg BE. Randomised trialof effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: theNordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000;356(9227):359-365.13. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination or perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomesin patients with type 2 diabete mellitus (The ADVANCE trial). Lancet 2007; 370:829-840.14. Cohen MC, Rohtla KM, Lavery CE, Muller JE, Mittleman MA. Meta-analysis of the morning excess of acute myocardial infarction and suddencardiac death. Am J Cardiol 1997;79(11):1512-6.15. Elliot WJ. Circadian variation in the timing of stroke onset: a meta-analysis. Stroke 1998;29:992-996.16. Kakuta H, Sudoh K, Sasamata M. Telmisartan has the strongest binding affinità to angiotensin type 1 receptor: comparison with other angio-tensin II type 1 receptor blockers. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302:1089-1092.17. Rysavá R, Tesar V, Merta M; for the Czech Group for the Study of Glomerulonephritis. Effect of telmisartan on blood pressure control and kid-ney function in hypertensive, proteinuric patients with chronic kidney disease. Blood Press Monit 2005;10(4):207-213.18. Fogari R, Derosa G, Zoppi A, Preti P, Lazzari P, Destro M, Fogari E, Rinaldi A, Mugellini A. Effect of telmisartan-amlodipine combination at dif-ferent doses on urinary albumin excretion in hypertensive diabetic patients with microalbuminuria. Am J Hypertens 2007;20(4):417-422.19. Bakris G, Burgess E, Weir M, Davidai G, Koval S; AMADEO Study Investigators. Telmisartan is more effective than losartan in reducing pro-teinuria in patients with diabetic nephropathy. Kidney Int 2008;74(3):364-369. 20. Benson SC, Pershadsingh HA, Ho CI, Chittiboyina A, Desai P, Pravenec M, Qi N, Wang J, Avery MA, Kurtz TW. Identification of telmisartan asa unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPARgamma-modulating activity. Hypertension 2004;43(5):993-1002. 21. Fogari R, Zoppi A, Ferrari I, Mugellini A, Preti P, Lazzari P, Derosa G. Comparative effects of telmisartan and eprosartan on insulin sensitivityin the treatment of overweight hypertensive patients. Horm Metab Res 2009;41(12):893-898.22. Emre M, Kavak S, Vulugenc H. The effects of telmisartan on mechamical responses of the left papillary muscle in rats with streptoroticin-induced diabetes mellitus. Acta Diabetol, 2009, DOI 10.1007/s00592-009-0156.23. McGill JB, Reilly PA. Telmisartan plus hydrochlorothiazide versus telmisartan or hydrochlorothiazide monotherapy in patients with mild tomoderate hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Clin Ther 2001;23(6):833-50.24. Neutel JM, Littlejohn TW, Chrysant SG. Telmisartan/hydroclorotiazide in comparison with losartan/hydroclorotiazide in managing patientswith mild-to moderate hypertension. Hypertens Res 2005;28:55-563.25. Fenton C, Keating GM, Scott LJ. Telmisartan/hydrochlorothiazide: in the treatment of essential hypertension. Drugs 2003;63(19):2013-26.26. Sharma AM, Davidson J, Koval S, Lacourcière Y. Telmisartan/hydrochlorothiazide versus valsartan/hydrochlorothiazide in obese hypertensi-ve patients with type 2 diabetes: the SMOOTH study. Cardiovasc Diabetol 2007;6:28.27. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual datafor one million adults. Lancet 2002;360:1903-1913.28. Neldam S, Edwards C; Telmisartan/Hydrochlorothiazide Investigators. Results of increasing doses of hydrochlorothiazide in combination withan angiotensin receptor blocker in patients with uncontrolled hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2008;10(8):612-618.29. White WB, Punzi HA, Murwin D, Koval SE, Davidai G, Neutel JM. Effects of the angiotensin II receptor blockers telmisartan vs valsartan incombination with hydrochlorothiazide 25 mg once daily for the treatment of hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2006;8(9):626-33.30. White WB et al. J. Hum. Hypert., 23, 817-825, 2009.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE.MicardisPlus 80 mg/25 mg compresse.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA.Ogni compressa contiene telmisartan 80 mg e idroclorotiazide 25 mg. Eccipienti: Ogni compressacontiene 99 mg di lattosio monoidrato e 338 mg di sorbitolo (E420). Per l’elenco completo deglieccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA.Compressa. Compressa gialla e bianca di forma ovale con impresso il logo dell'azienda ed il co-dice ‘H9’.

4. INFORMAZIONI CLINICHE.4.1 Indicazioni terapeutiche. Trattamento dell’ipertensione essenziale. MicardisPlus, associazionea dose fissa, (80 mg telmisartan/25 mg idrocolorotiazide) è indicato nei pazienti in cui non vengaraggiunto un adeguato controllo pressorio con MicardisPlus 80 mg/12,5 (80 mg telmisartan/12,5mg idroclorotiazide) o nei pazienti la cui pressione sia stata precedentemente stabilizzata da tel-misartan e idroclorotiazide somministrati singolarmente. 4.2 Posologia e modo di sommini-strazione. Adulti. MicardisPlus dovrebbe essere assunto con un liquido, una volta al giorno cono senza cibo da quei pazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con tel-misartan in monoterapia. Si raccomanda di cercare di individuare una dose efficace di ciascunodei singoli componenti prima di passare alla associazione a dose fissa. Quando clinicamente ap-propriato, può essere preso in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia alla associa-zione fissa: • MicardisPlus 80 mg/25 mg può essere somministrato ai pazienti in cui non vengaraggiunto un adeguato controllo pressorio con MicardisPlus 80 mg/12,5 mg o ai pazienti la cui pres-sione sia stata precedentemente stabilizzata da telmisartan e idroclorotiazide somministrati sin-golarmente. MicardisPlus è anche disponibile al dosaggio 40 mg/12,5 mg e 80 mg/12,5 mg. In-sufficienza renale: Si consiglia un controllo periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo4.4). Insufficienza epatica: Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata la dose nondeve essere maggiore di MicardisPlus 40 mg/12,5 mg una volta al giorno. MicardisPlus non è in-dicato in pazienti con grave insufficienza epatica. I diuretici tiazidici devono essere utilizzati concautela in pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafo 4.4). Anziani: Non ènecessario modificare la dose. Bambini e adolescenti: L’uso di MicardisPlus non è raccomandatonei bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.4.3 Controindicazioni. • Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedereparagrafo 6.1). • Ipersensibilità ad altre sostanze sulfonamide derivate (l'idroclorotiazide è una so-stanza sulfonamide derivata). • Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).• Colestasi e ostruzioni delle vie biliari. • Insufficienza epatica grave. • Insufficienza renale grave(clearance della creatinina < 30 ml/min). • Ipopotassiemia refrattaria, ipercalcemia. 4.4 Avvertenzespeciali e precauzioni di impiego. Gravidanza. La terapia con antagonisti del recettore dell’an-giotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pia-nificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con com-provato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale ilproseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamentocon AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una te-rapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Insufficienza epatica: MicardisPlus non dovrebbeessere somministrato a pazienti con colestasi, ostruzioni delle vie biliari o grave insufficienza epa-tica (vedere paragrafo 4.3) in quanto telmisartan è eliminato principalmente per via biliare. Per que-sti pazienti è prevedibile una ridotta clearance epatica di telmisartan. Inoltre, MicardisPlus deve es-sere utilizzato con cautela in pazienti con funzionalità epatica compromessa o malattia epaticaprogressiva, poiché alterazioni minori del fluido o dell'equilibrio elettrolitico possono causarecoma epatico. Non c'è esperienza clinica nell'utilizzo di MicardisPlus in pazienti con insufficienzaepatica. Ipertensione renovascolare: Nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o ste-nosi dell'arteria renale afferente al singolo rene funzionante, trattati con un farmaco che influenzail sistema renina-angiotensina-aldosterone, c'è un aumentato rischio di ipotensione grave ed in-sufficienza renale. Insufficienza renale e trapianto renale: MicardisPlus non deve essere utiliz-zato in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere pa-ragrafo 4.3). Non ci sono dati riguardo la somministrazione di MicardisPlus in pazienti recentementesottoposti a trapianto renale. L’esperienza con MicardisPlus in pazienti con insufficienza renale dalieve a moderata è limitata e pertanto si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di po-tassio, di creatinina e di acido urico. Nei pazienti con insufficienza renale può verificarsi aumentodell’azotemia associato ai diuretici tiazidici. Ipovolemia intravascolare: Nei pazienti con ipovo-lemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici, diete con restrizione di sale, diar-rea o vomito, si potrebbe verificare ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. De-plezione di sodio e/o ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento conMicardisPlus. Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-an gio tensina-aldosterone: Nei pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono principalmente dal-l'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza car-diaca congestizia o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell'arteria renale), il trattamentocon medicinali che influenzano questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, iperazote-mia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.8). Aldosteronismo pri-mario: I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono a medicinali anti-pertensivi che agiscono tramite l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Quindi, si sconsiglial'utilizzo di MicardisPlus. Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertroficaostruttiva: Come per altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da ste-

nosi della valvola aortica o mitrale, o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Effetti sul metabo-lismo e sull’apparato endocrino: La terapia con tiazidici può compromettere la tolleranza al glu-cosio. Nei pazienti diabetici può essere necessario un aggiustamento posologico dell'insulina o de-gli ipoglicemizzanti orali. Durante la terapia con tiazidici, il diabete mellito latente può diventaremanifesto. Alla terapia con diuretici tiazidici è stato associato un incremento dei livelli di coleste-rolo e trigliceridi; tuttavia alla dose di 12,5 mg contenuta in MicardisPlus, sono stati riportati ef-fetti minimi o non sono stati riportati affatto. In alcuni pazienti trattati con tiazidici possono verifi-carsi iperuricemia o manifestazioni gottose. Squilibrio elettrolitico: Il controllo periodico deglielettroliti sierici deve essere effettuato ad intervalli appropriati, come per tutti i pazienti sottopostia trattamento con diuretici. I tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono causare squilibrio difluido o di elettroliti (incluse ipokaliemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). Segni indicativi disquilibrio di fluido o di elettroliti sono secchezza delle fauci, sete, astenia, letargia, sonnolenza, ir-requietezza, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicar-dia e disturbi gastrointestinali quali nausea o vomito (vedere paragrafo 4.8). • Ipokaliemia. Seb-bene con l'uso dei diuretici tiazidici possa svilupparsi ipokaliemia, la terapia concomitante contelmisartan può ridurre l'ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia è maggiore neipazienti con cirrosi epatica, nei pazienti caratterizzati da diuresi abbondante, nei pazienti con unapporto non adeguato di elettroliti per via orale e nei pazienti in trattamento concomitante con cor-ticosteroidi o ormone adrenocorticotropico (ACTH) (vedere paragrafo 4.5). • Iperkaliemia. Vice-versa, a causa dell'antagonismo esercitato sui recettori dell'angiotensina II (AT1) dal telmisartancontenuto in MicardisPlus, può verificarsi iperpotassemia. Sebbene non sia stata documentata iper-potassemia clinicamente significativa associata all'uso di MicardisPlus, i fattori di rischio per lo svi-luppo di iperpotassemia includono insufficienza renale e/o insufficienza cardiaca e diabete mel-lito. Diuretici potassio-risparmiatori, integratori di potassio, sostitutivi del sale contenenti potassiodevono essere somministrati con cautela in concomitanza con MicardisPlus (vedere paragrafo 4.5).• Iponatremia e alcalosi ipocloremica. Non c'è evidenza che MicardisPlus riduca o prevenga l'ipo-natremia indotta da diuretici. La deficienza di cloruro è generalmente lieve e solitamente non ri-chiede trattamento. • Ipercalcemia. I diuretici tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria delcalcio e causare, in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio, un intermittente e lieve au-mento del calcio sierico. Un'ipercalcemia marcata può essere indicativa di iperparatiroidismo la-tente. La somministrazione di diuretici tiazidici dovrebbe essere sospesa prima di effettuare i testdi funzionalità paratiroidea. • Ipomagnesemia. I diuretici tiazidici hanno dimostrato di aumentarel'escrezione urinaria del magnesio determinando ipomagnesemia (vedere paragrafo 4.5). Sorbi-tolo e Lattosio Monoidrato: Questo medicinale contiene lattosio monoidrato e sorbitolo. I pazientiaffetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio e/o al galattosio, da deficit di Lapp lat-tasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Diffe-renze etniche: Come tutti gli altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II, telmisartan è ap-parentemente meno efficace nel ridurre la pressione sanguigna nei pazienti di razza nera rispettoai pazienti di razza bianca, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di bassi livelli re-nina nella popolazione di ipertesi di colore. Altro: Come con qualsiasi agente antipertensivo, un'ec-cessiva diminuzione della pressione sanguigna in pazienti con cardiopatia ischemica o patologiacardiovascolare ischemica potrebbe causare infarto del miocardio o ictus. Generale: Reazioni diipersensibilità alla idroclorotiazide possono verificarsi in pazienti con o senza storia precedente diallergia o asma bronchiale, ma è più probabile che si verifichi in pazienti con tale anamnesi. Conl'uso di diuretici tiazidici è stata riportata esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso siste-mico. Casi di reazioni di fotosensibilità sono stati riportati con i diuretici tiazidici (vedere paragrafo4.8). Se durante il trattamento si manifesta una reazione di fotosensibilità, si raccomanda di so-spendere il trattamento. Se la risomministrazione del diuretico è ritenuta necessaria, si raccomandadi proteggere le aree esposte ai raggi solari o ai raggi UVA artificiali. 4.5 Interazioni con altri me-dicinali ed altre forme d‘interazione. Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.Litio: Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità sono stati riportati du-rante la somministrazione contemporanea di litio con ACE-inibitori (inibitori dell’enzima di con-versione dell’angiotensina). Sono stati riportati casi rari anche con antagonisti dei recettori del-l'angiotensina II (incluso MicardisPlus). La co-somministrazione di litio e MicardisPlus non èraccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se tale co-somministrazione fosse proprio necessaria, si rac-comanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio durante l'uso concomitante dei due me-dicinali. Medicinali associati alla perdita di potassio e all'ipokaliemia (ad es. altri diuretici nonrisparmiatori di potassio, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillinaG sodica, acido salicilico e derivati): Se queste sostanze devono essere prescritte con l’associa-zione idroclorotiazide-telmisartan, si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di potassio. Que-sti medicinali possono potenziare l'effetto dell'idroclorotiazide sul potassio sierico (vedere paragrafo4.4). Medicinali che possono aumentare i livelli di potassio o indurre iperpotassemia (ad es.ACE inibitori, diuretici potassio-risparmiatori, integratori di potassio, sostitutivi del sale contenentipotassio, ciclosporina od altri medicinali quali l'eparina sodica): Se questi medicinali devono es-sere prescritti con l’associazione idroclorotiazide-telmisartan, si raccomanda di monitorizzare i li-velli plasmatici di potassio. Sulla base dell'esperienza acquisita con l'uso di altri medicinali che ini-biscono il sistema renina-angiotensina, l'uso concomitante dei suddetti medicinali può indurre unaumento del potassio sierico e pertanto non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Medicinaliinfluenzati dalle alterazioni del potassio sierico: Si raccomanda il monitoraggio periodico delpotassio sierico e l'ECG quando MicardisPlus è somministrato con questi medicinali influenzati dallealterazioni di potasso sierico (ad es. glicosidi della digitale, antiaritmici) ed i seguenti medicinali cheinducono torsioni di punta (che includono alcuni antiaritmici), essendo l'ipopotassiemia un fattorepredisponente alle torsioni di punta. • antiaritmici classe Ia (ad es. chinidina, idrochinidina, diso-piramide); • antiaritmici classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide); • alcuni an-tipsicotici: (ad es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, cyamemazina,

Riassunto delle caratteristiche del prodotto

sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo); • altri: (ad es. be-pridil, cisapride, difemanil, eritromicina IV, alofantrin, mizolastin, pentamidina, sparfloxacina, ter-fenadina, vincamina IV). Glicosidi della digitale: Ipopotassiemia o ipomagnesiemia indotte dai tia-zidici favoriscono l'insorgenza di aritmia cardiaca indotta da digitale (vedere paragrafo 4.4). Altriagenti antipertensivi: Telmisartan può incrementare l'effetto ipotensivo di altri agenti antipertensivi.Medicinali antidiabetici (agenti orali ed insulina): Può essere necessario un aggiustamento po-sologico dei medicinali antidiabetici (vedere paragrafo 4.4). Metformina: La metformina deve es-sere utilizzata con cautela: rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale fun-zionale correlata alla idroclorotiazide. Colestiramina e colestipolo: L'assorbimentodell’idroclorotiazide è ridotto in presenza di resine a scambio ionico. Medicinali antinfiammatorinon steroidei: I FANS (acido acetilsalicilico a dosaggi antinfiammatori, inibitori dei COX-2 e FANSnon selettivi) possono ridurre gli effetti diuretici, natriuretici ed antipertensivi dei diuretici tiazidicie gli effetti antipertensivi degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In alcuni pazienti confunzionalità renale compromessa (come pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità re-nale compromessa) la co-somministrazione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II e diagenti che inibiscono la ciclo-ossigenasi può indurre un ulteriore deterioramento della funziona-lità renale, inclusa insufficienza renale acuta che è solitamente reversibile. Pertanto la co-sommi-nistrazione deve essere effettuata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essereadeguatamente idratati e deve essere considerato il monitoraggio della funzionalità renale dopol’inizio della terapia concomitante e quindi periodicamente. Amine pressorie (ad es. noradrena-lina): L'effetto delle amine pressorie può essere ridotto. Miorilassanti non depolarizzanti (ad es.tubocurarina): L'effetto dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziato da idrocloro-tiazide. Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (come probenecid, sulfinpirazone e al-lopurinolo): Può essere necessario un aggiustamento posologico dei medicinali uricosurici inquanto l’idroclorotiazide può incrementare il livello sierico di acido urico. Può essere necessario unaumento della dose di probenecid o di sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di tia-zide può aumentare l'incidenza delle reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo. Sali di calcio: I diu-retici tiazidici possono determinare un aumento dei livelli sierici di calcio in quanto ne riduconol'escrezione. Qualora debba essere prescritta un'integrazione di calcio, i livelli sierici di calcio de-vono essere controllati ed il dosaggio dello stesso aggiustato di conseguenza. Beta-bloccanti ediazossido: L'effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido può essere incrementatodai tiazidici. Agenti anticolinergici (ad es. atropina, biperiden) possono incrementare la biodi-sponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamentodello stomaco. Amantadina: I tiazidici possono aumentare il rischio degli effetti indesiderati cau-sati dall'amantadina. Agenti citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotrexato): I tiazidici possonoridurre l'escrezione renale dei medicinali citotossici e potenziarne l'effetto mielosoppressivo. Sullabase delle loro caratteristiche farmacologiche ci si può aspettare che i seguenti medicinali pos-sano potenziare gli effetti ipotensivi di tutti gli antipertensivi incluso telmisartan: baclofenac, ami-fostina. Inoltre l’ipotensione ortostatica può essere aggravata da alcol, barbiturici, narcotici o an-tidepressivi. 4.6 Gravidanza e allattamento. Gravidanza: L’uso degli antagonisti del recettoredell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere pa-ragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza(vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Non vi sono dati sufficienti sull’uso di MicardisPlus in donne in gra-vidanza. Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere para-grafo 5.3). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACEinibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non puòessere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici con-trollati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esi-stere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanzasi deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezzaper l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapiacon un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere im-mediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nelladonna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridottafunzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (in-sufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). (Vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsiun’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo eco-grafico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devonoessere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). I tiazi-dici attraversano la placenta e sono presenti nella circolazione del cordone ombelicale. Possonocausare alterazioni degli elettroliti del feto ed altre reazioni verificatesi negli adulti. A seguito di trat-tamento materno con tiazidici, sono stati riportati casi di trombocitopenia neonatale, di ittero fe-tale o neonatale. Allattamento: Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di MicardisPlusdurante l’allattamento, MicardisPlus non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alterna-tivi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso diallattamento di neonati e prematuri. I tiazidici sono escreti nel latte materno e possono inibire laproduzione di latte. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Nonsono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Comunque,quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, si deve tenere in considerazione che con laterapia antipertensiva potrebbero occasionalmente verificarsi sonnolenza e vertigini. 4.8 Effetti in-desiderati. Associazione a Dose Fissa. L’incidenza complessiva ed il quadro degli eventi avversiriportati con MicardisPlus 80 mg/25 mg sono risultati confrontabili con quelli riportati con Micar-disPlus 80 mg/12,5 mg. Non è stata stabilita una correlazione tra la dose e gli effetti indesideratiné tra questi e il sesso, l’età o l’origine etnica dei pazienti. Le reazioni avverse riportate in tutti glistudi clinici e verificatesi più frequentemente (p ≤ 0,05) con telmisartan e idroclorotiazide che conil placebo sono di seguito riportate in accordo alla classificazione per sistemi e organi. Le reazioniavverse note per uno dei singoli componenti, che non sia stata osservata negli studi clinici, puòverificarsi durante il trattamento con MicardisPlus. Le reazioni avverse sono state classificate perfrequenza ricorrendo alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100,<1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000),non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ognigruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Infezionie infestazioni. Raro: bronchite. Non nota: faringite, sinusite. Disturbi del metabolismo e della nu-trizione. Non comune: ipokaliemia. Raro: iperuricemia, iponatremia. Disturbi psichiatrici. Non co-mune: ansia. Raro: depressione. Patologie del sistema nervoso. Comune: capogiro. Non comune:sincope, parestesia. Raro: insonnia, disturbi del sonno. Patologie dell'occhio. Raro: disturbo della

vista, visione offuscata. Patologie dell’orecchio e del labirinto. Non comune: vertigini. Patologie car-diache. Non comune: tachicardia, aritmia. Patologie vascolari. Non comune: ipotensione, ipoten-sione ortostatica. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: dispnea. Raro: di-stress respiratorio (polmonite ed edema polmonare inclusi) Patologie gastrointestinali. Non comune:diarrea, bocca secca, flatulenza. Raro: dolore addominale, stipsi, dispepsia, vomito. Non nota: ga-strite. Patologie epatobiliari. Raro: funzionalità epatica alterata/disturbo epatico. Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo. Raro: angioedema, eritema, prurito, eruzione cutanea, iperidrosi, orti-caria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: dolore allaschiena, spasmi muscolari, mialgia. Raro: artralgia, crampi muscolari, dolore agli arti. Patologie del-l’apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: disfunzione erettile. Patologie sistemichee condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: dolore toracio. Raro: malattia si-mil-influenzale, dolore. Esami diagnostici. Non comune: aumento di acido urico ematico. Raro: au-mento della creatinina ematica, aumento della creatina fosfochinasi ematica, aumento degli en-zimi epatici. Ulteriori informazioni sui singoli componenti. Gli effetti indesiderati riportati inprecedenza per uno dei singoli componenti può essere un potenziale effetto indesiderato associatoa MicardisPlus, anche se non osservato negli studi clinici. Telmisartan: Gli effetti indesiderati sisono verificati con frequenza simile nei pazienti trattati con telmisartan e nei pazienti trattati conplacebo. L’incidenza complessiva degli eventi avversi riportati con telmisartan (41,4%) è stata so-litamente confrontabile a quella riportata con il placebo (43,9%) nel corso di studi controllati. Leseguenti reazioni avverse al farmaco sono state raccolte da tutti gli studi clinici in pazienti trattaticon telmisartan per l’ipertensione o in pazienti di almeno 50 anni di età ad alto rischio di eventicardiovascolari. Le reazioni avverse di frequenza non nota riportate con l’uso di telmisartan in mo-noterapia includono: Infezioni e infestazioni. Non nota: Infezioni del tratto respiratorio superiore, in-fezione del tratto urinario inclusa cistite, sepsi anche con esito fatale*. Patologie del sistema emo-linfopoietico. Non nota: Eosinofilia, anemia, trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Nonnota: Ipersensibilità, reazioni anafilattiche. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non nota:Iperkaliemia. Patologie cardiache. Non nota: Bradicardia. Patologie gastrointestinali. Non nota: Di-sturbo gastrico. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non nota: Eczema, eruzione da far-maci, eruzione cutanea tossica. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.Non nota: Artrosi, dolore ai tendini. Patologie renali e urinarie. Non nota: Disfunzione renale, com-promissione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Patologie sistemiche e condizioni relativealla sede di somministrazione. Non nota: Astenia, inefficacia del medicinale. Esami diagnostici. Nonnota: Riduzione dell’emoglobina. *Nello studio PRoFESS è stata osservata un’aumentata incidenzadi sepsi con telmisartan rispetto a placebo. L’evento può essere un risultato casuale o può esserecorrelato ad un meccanismo attualmente non noto (vedere paragrafo 5.1). Idroclorotiazide:L'idroclorotiazide può causare o esacerbare l'ipovolemia che potrebbe determinare uno squilibrioelettrolitico (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse di frequenza non nota riportate con l'usodi idroclorotiazide in monoterapia includono: Infezioni e infestazioni. Non nota: Scialoadenite. Pa-tologie del sistema emolinfopoietico. Non nota: Anemia aplastica, anemia emolitica, depressionedel midollo osseo, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia. Disturbi del sistemaimmunitario. Non nota: Reazioni anafilattiche, ipersensibilità. Patologie endocrine. Non nota: Dia-bete mellito non adeguatamente controllato. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non nota:Anoressia, appetito ridotto, squilibrio elettrolitico, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipovolemia.Disturbi psichiatrici. Non nota: Agitazione. Patologie del sistema nervoso. Non nota: Stordimento.Patologie dell’occhio. Non nota: Xantopsia. Patologie vascolari. Non nota: Vasculite necrotizzante.Patologie gastrointestinali. Non nota: Pancreatite, disturbo gastrico. Patologie epatobiliari. Non nota:Ittero epatocellulare, ittero colestatico. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non nota:Sindrome simil Lupus eritematoso, reazioni di fotosensibilità, vasculite cutanea, necrolisi tossicaepidermica. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non nota: Debo-lezza. Patologie renali e urinarie. Non nota: Nefrite interstiziale, disfunzione renale, glicosuria. Pa-tologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non nota: Piressia. Esamidiagnostici. Non nota: Aumento dei trigliceridi. 4.9 Sovradosaggio. Le informazioni disponibili ri-guardo al sovradosaggio di telmisartan nell’uomo sono limitate. Non è stata stabilita la quantità del-l’idroclorotiazide che viene rimossa dall’emodialisi. Sintomi: Le manifestazioni più rilevanti legateal sovradosaggio di telmisartan sono state ipotensione e tachicardia; sono stati riportati anche bra-dicardia, capogiro, vomito, aumento della creatinina sierica e insufficineza renale acuta. Il sovra-dosaggio dell’idroclorotiazide è associato alla deplezione di elettroliti (ipokaliemia e ipocloremia)e a ipovolemia causata dalla eccessiva diuresi. I segni e sintomi più comuni di sovradosaggio sononausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può indurre spasmo muscolare e/o accentuare aritmie cardiacheassociate all’uso concomitante di glicosidi della digitale o di alcuni medicinali antiaritmici. Tratta-mento: Telmisartan non viene rimosso dall’emodialisi. Il paziente deve essere strettamente con-trollato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Il trattamento dipende dal tempotrascorso dall’ingestione e dalla gravità dei sintomi. Le misure suggerite includono induzione diemesi e/o lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere utile nel trattamento del sovradosaggio. Ilivelli degli elettroliti sierici e della creatinina devono essere controllati frequentemente. Nel casodi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e sali e fluidi devono essere rein-tegrati rapidamente.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE.5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: antagonisti del recettore del-l’angiotensina II e diuretici, codice ATC: C09DA07. MicardisPlus è un’associazione di un antagoni-sta del recettore dell’angiotensina II, il telmisartan, e di un diuretico tiazidico, l’idroclorotiazide. L’as-sociazione di questi principi attivi esercita un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressionesanguigna in maggior misura rispetto a ciascuno dei due principi attivi utilizzati in monoterapia.MicardisPlus, somministrato una volta al giorno al dosaggio terapeutico, produce una riduzione dellapressione sanguigna efficace e graduale. Telmisartan è un antagonista recettoriale specifico del-l’angiotensina II sottotipo 1 (AT1) efficace per via orale. Il telmisartan spiazza con un’elevata affi-nità l’angiotensina II dal suo sito di legame con il recettore di sottotipo AT1, responsabile degli ef-fetti noti dell’angiotensina II. Il telmisartan non mostra alcuna attività agonista parziale per il recettoreAT1. Il telmisartan si lega selettivamente a1recettore AT1. Tale legame è di lunga durata. Il telmi-sartan non mostra affinità per altri recettori, compresi l'AT2 e altri recettori AT meno caratterizzati.Non sono noti il ruolo funzionale di questi recettori, né l'effetto della loro possibile sovrastimola-zione da parte dell'angiotensina II, i cui livelli sono aumentati dal telmisartan. Il telmisartan deter-mina una diminuzione dei livelli plasmatici di aldosterone. Il telmisartan non inibisce la renina pla-smatica umana nè blocca i canali ionici. Il telmisartan non inibisce l’enzima di conversionedell’angiotensina (chininasi II), enzima che degrada anche la bradichinina. Quindi, non è atteso un

potenziamento degli eventi avversi mediati dalla bradichinina. Una dose di telmisartan pari a 80mg somministrata a volontari sani, determina un’inibizione quasi completa dell’aumento presso-rio indotto dall’angiotensina II. L'effetto inibitorio si protrae per 24 ore ed è ancora misurabile finoa 48 ore. L’attività antiipertensiva inizia a manifestarsi entro 3 ore dalla somministrazione della primadose di telmisartan. La massima riduzione dei valori pressori si ottiene generalmente dopo 4-8 set-timane dall’inizio del trattamento e viene mantenuta nel corso della terapia a lungo termine. L'ef-fetto antipertensivo si protrae costantemente per 24 ore dopo la somministrazione e include le ul-time 4 ore prima della successiva somministrazione, come dimostrato dalle misurazioni continuenelle 24 ore della pressione sanguigna. Ciò è confermato da misurazioni eseguite al momento dimassimo effetto e immediatamente prima dell’assunzione della dose successiva: negli studi cli-nici controllati verso placebo il rapporto valle/picco è risultato costantemente superiore all'80% dopodosi di 40 o 80 mg di telmisartan. Nei pazienti ipertesi il telmisartan riduce la pressione sia sisto-lica che diastolica senza influire sulla frequenza cardiaca. L'efficacia antipertensiva di telmisartanè paragonabile a quella di medicinali rappresentativi di altre classi di antipertensivi (come dimo-strato negli studi clinici che hanno confrontato telmisartan con amlodipina, atenololo, enalapril, idro-clorotiazide e lisinopril). In uno studio clinico in doppio cieco (n=687 pazienti valutati per l’effica-cia) effettuato in soggetti non rispondenti all’associazione 80 mg/12,5 mg, è stato dimostrato uneffetto aggiuntivo di riduzione della pressione con l’associazione 80 mg/25 mg rispetto al tratta-mento continuato con l’associazione 80 mg/12,5 mg, pari a 2,7/1,6 mm Hg (PAS/PAD) (variazionimedie rispetto ai valori basali). In uno studio di follow-up con l’associazione 80 mg/25 mg, la pres-sione sanguigna è ulteriormente calata (riduzione totale di 11,4/9,611,5/9,9 mm Hg (PAS/PAD)).In un’analisi combinata di due studi clinici simili della durata di 8 settimane in doppio cieco con-trollati con placebo verso valsartan/idroclorotiazide (n=2121 pazienti valutati per efficacia) è statodimostrato un effetto di riduzione della pressione significativamente maggiore di 2,2/1,2 mm Hg(PAS/PAD) (differenza nelle variazioni medie rispetto ai valori basali, rispettivamente) in favore del-l’associazione telmisartan/idroclorotiazide 80 mg/25 mg. Dopo una brusca interruzione del tratta-mento con telmisartan, la pressione sanguigna ritorna gradualmente ai valori precedenti al tratta-mento durante un periodo di diversi giorni, senza un apparente effetto rebound. L’incidenza di tossesecca è risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con telmisartan che in quelli trat-tati con ACE inibitori negli studi clinici che hanno confrontato direttamente i due medicinali. Nellostudio “Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) nei pazienti di al-meno 50 anni che avevano recentemente avuto un ictus è stata osservata un’aumentata incidenzadi sepsi con telmisartan rispetto a placebo, 0,70 % verso 0,49 % [RR 1,43 (95 % intervallo di con-fidenza 1,00 – 2,06)]; l’incidenza dei casi fatali di sepsi era aumentata per i pazienti in trattamentocon telmisartan (0,33 %) rispetto ai pazienti in trattamento con placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 %in-tervallo di confidenza 1,14 – 3,76)]. L’aumentata incidenza di sepsi osservata in associazione al-l’uso di telmisartan può essere un risultato casuale o correlato ad un meccanismo attualmente sco-nosciuto. Gli effetti di telmisartan sulla mortalità e sulla morbilità cardiovascolare sono attualmentesconosciuti. Idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo con cui i diuretici tiazidici espli-cano il loro effetto antipertensivo non è completamente noto. I diuretici tiazidici influiscono sul rias-sorbimento degli elettroliti a livello dei meccanismi dei tubuli renali, incrementando direttamentel’escrezione di sodio e di cloro in pari quantità. L’effetto diuretico dell’idroclorotiazide riduce il vo-lume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone,con conseguente incremento del potassio urinario e perdita di bicarbonato, e riduce il potassio sie-rico. Presumibilmente attraverso il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la co-som-ministrazione di telmisartan tende a riequilibrare la perdita di potassio associata a questi diure-tici. L’effetto diuretico dell’idroclorotiazide si manifesta entro 2 ore, raggiunge il suo massimo incirca 4 ore, mentre l’azione persiste per circa 6-12 ore. Studi epidemiologici hanno dimostrato cheil trattamento a lungo termine con l’idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità car-diovascolare. Gli effetti dell’associazione fissa telmisartan/idroclorotiazide sulla mortalità e sulla mor-bilità cardiovascolare sono attualmente sconosciuti. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. La sommi-nistrazione concomitante di idroclorotiazide e di telmisartan non ha effetti sulla farmacocinetica diciascuna delle due sostanze nei soggetti sani. Assorbimento: Telmisartan: dopo somministrazioneorale le concentrazioni massime di telmisartan sono raggiunte in 0,5-1,5 ore. La biodisponibilitàassoluta di dosi di telmisartan pari a 40 mg e 160 mg è rispettivamente del 42 % e del 58 %. Ilcibo riduce lievemente la biodisponibilità di telmisartan, con una riduzione dell’area sotto la curvadelle concentrazioni plasmatiche/tempo (AUC) compresa tra il 6 % con una dose di 40 mg e il 19% circa con una dose di 160 mg. Entro 3 ore dalla somministrazione le concentrazioni plasmati-che risultano simili sia che il telmisartan venga assunto a digiuno che con un pasto. Non si ritieneche la lieve riduzione nell’AUC causi una riduzione dell’efficacia terapeutica. La farmacocineticadel telmisartan somministrato per via orale non è lineare per dosi comprese tra 20 e 160 mg conincrementi delle concentrazioni plasmatiche (Cmax e AUC) superiori alla proporzionalità all’au-mentare della dose. Il telmisartan a dosi ripetute non si accumula in modo significativo nel plasma.Idroclorotiazide: dopo somministrazione orale di MicardisPlus le concentrazioni massime di idro-clorotiazide sono raggiunte in circa 1,0-3,0 ore. Sulla base dell’escrezione renale cumulativa di idro-clorotiazide la biodisponibilità assoluta è del 60 % circa. Distribuzione: Telmisartan si lega forte-mente alle proteine plasmatiche (> 99,5 %), in particolare all’albumina e alla glicoproteina acidaalfa-1. Il volume medio di distribuzione per il telmisartan è di circa 500 l indicativo di un ulteriorelegame tessutale. Idroclorotiazide si lega per il 68 % alle proteine plasmatiche e il suo volume me-dio di distribuzione è 0,83-1,14 l/kg. Biotrasformazione ed eliminazione: Telmisartan: in seguitoa somministrazione sia endovenosa che orale di telmisartan marcato con 14C la maggior parte delladose somministrata (> 97 %) è stata eliminata nelle feci attraverso escrezione biliare. Solo pic-cole quantità sono state trovate nelle urine. Il telmisartan è metabolizzato mediante coniugazioneche forma un acilglucuronide farmacologicamente inattivo. Il glucuronide del composto precursoreè l’unico metabolita che è stato identificato nell’uomo. Dopo una dose singola di telmisartan mar-cato con 14C il glucuronide rappresenta circa l’11 % della radioattività misurata nel plasma. Gli iso-

enzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nel metabolismo del telmisartan. La clearance pla-smatica totale di telmisartan dopo somministrazione orale è > 1.500 ml/min. L’emivita terminaledi eliminazione è > 20 ore. Idroclorotiazide: l’idroclorotiazide non è metabolizzata nell’uomo ed èescreta quasi completamente immodificata nelle urine. Circa il 60 % della dose orale viene elimi-nata immodificata entro 48 ore. La clearance renale è circa 250-300 ml/min. L’emivita terminaledi eliminazione dell’idroclorotiazide è 10-15 ore. Popolazioni speciali. Pazienti anziani: La far-macocinetica del telmisartan non differisce nei pazienti anziani rispetto ai soggetti di età inferiorea 65 anni. Sesso: Le concentrazioni plasmatiche di telmisartan sono generalmente 2-3 volte su-periori nelle donne che negli uomini. Tuttavia negli studi clinici non sono stati riscontrati nelle donneaumenti significativi nella risposta al trattamento o nell’incidenza dell’ipotensione ortostatica. Nonè stato necessario un aggiustamento posologico. Le concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazidesono tendenzialmente più alte nelle donne auliche negli uomini. Ciò non è considerato di impor-tanza clinica. Pazienti con disfunzioni renali: L’escrezione renale non contribuisce alla clearancedi telmisartan. Non è necessario un aggiustamento posologico in pazienti con funzionalità renaleridotta, sulla base dell’esperienza limitata ai pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata(clearance della creatinina di 30-60 ml/min, media circa 50 ml/min). Il telmisartan non è eliminatodal sangue con l’emodialisi. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa la velocità di eli-minazione dell’idroclorotiazide è ridotta. In uno studio condotto in pazienti con una clearance me-dia della creatinina pari a 90 ml/min l’emivita di eliminazione dell’idroclorotiazide era aumentata.In pazienti funzionalmente anefrici l’emivita di eliminazione è circa di 34 ore. Pazienti con di-sfunzioni epatiche: Negli studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica è stato os-servato un aumento nella biodisponibilità assoluta fino a quasi il 100 %. Nei pazienti con disfun-zioni epatiche l'emivita di eliminazione non varia. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Non sono statieffettuati ulteriori studi preclinici con l’associazione a dose fissa 80 mg/25 mg. Precedenti studipreclinici di sicurezza condotti con la co-somministrazione di telmisartan ed idroclorotiazide in rattie cani normotesi, a dosi tali da determinare un’esposizione confrontabile a quella del range di dosida impiegarsi nella terapia clinica non hanno evidenziato ulteriori dati che non fossero già stati os-servati con la somministrazione dei singoli medicinali. Non sono stati riscontrati risultati tossico-logici significativi per l’uso terapeutico nell’uomo. Dati tossicologici noti anche negli studi precli-nici condotti con ACE inibitori e antagonisti dell'angiotensina II sono stati: una riduzione deiparametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito), alterazioni nell’emodinamica renale (au-mento di azotemia e creatininemia), aumento dell’attività della renina plasmatica, ipertrofia/iper-plasia delle cellule iuxtaglomerulari renali e lesione della mucosa gastrica. Le lesioni gastriche po-trebbero essere prevenute/migliorate somministrando supplementi salini orali e raggruppando piùanimali per gabbia. Nel cane sono state osservate dilatazione ed atrofia dei tubuli renali. Si ritieneche questi risultati siano dovuti all’attività farmacologica del telmisartan. Con il telmisartan non viè stata alcuna evidenza di mutagenesi, né di attività clastogena rilevante negli studi in vitro, né dicancerogenicità nel ratto e nel topo. Gli studi condotti cono idroclorotiazide hanno mostrato evi-denza equivoca di effetti genotossici o carcinogeni in alcuni modelli sperimentali. Tuttavia l’ampiaesperienza nell’uomo sull’utilizzo dell’idroclorotiazide non ha mostrato l’esistenza di una correla-zione tra il suo uso e l’aumento di neoplasie. Per il potenziale fetotossico dell’associazione telmi-sartan/idroclorotiazide, vedere paragrafo 4.6.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE.6.1 Elenco degli eccipienti. Lattosio monoidrato. Magnesio stearato. Amido di mais. Meglumina.Cellulosa microcristallina. Povidone (K25). Ferro ossido giallo (E172). Sodio idrossido. Carbossi-metilamido sodico (tipo A). Sorbitolo (E420). 6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo divalidità. 3 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Questo medicinale non richiedealcuna condizione particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per tenerloal riparo dall’umidità. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. Blister di alluminio/alluminio(PA/Al/PVC/Al o PA/PA/Al/PVC/Al). Un blister contiene 7 o 10 compresse. Confezioni: Blister con 14,28, 30, 56, 90 o 98 compresse o blister divisibile per dose unitaria con 28 x 1 compresse. É pos-sibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smal-timento. Occasionalmente è stato osservato che lo strato esterno del blister può separarsi dallostrato interno tra gli alveoli. Se ciò si verificasse, non è necessario prendere alcuna precauzione.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO.Boehringer Ingelheim International GmbH.Binger Strasse 173. D-55216 Ingelheim am Rhein. Germania.

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO.EU/1/02/213/017-023.

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE.Data della prima autorizzazione: 19 Aprile 2002.Data dell’ultimo rinnovo: 19 Aprile 2007.

10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO. 29 maggio 2009.

CLASSE A - € 22,27 - Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Eu-ropea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

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