IL VASO DI PANDORA: lo spettro affettivo e le dimensioni psicopatologiche

Gambarie d’Aspromonte 25/26 settembre 2014

PATTERN NEUROFUNZIONALI E BRAIN IMAGING

NEI DISTURBI DELLO SPETTRO AFFETTIVO

GIUSEPPE TROMBETTA

«L’uomo differisce dagli altri animali, perché egli solo comprende, mentre gli altri animali sentono, ma non comprendono»

Alcmeone di Crotone, V sec. a .C

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« Tutti dicono che il cervello sia l'organo più complesso del corpo umano, da medico potrei anche acconsentire. Ma come donna vi assicuro che non vi è niente di più complesso del cuore, ancora oggi non si conoscono i suoi meccanismi. Nei ragionamenti del cervello c'è logica, nei ragionamenti del cuore ci sono le emozioni. » Rita Levi Montalcini

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ad. da Mayberg, 1999

Gli psichiatri rimangono i soli specialisti che non osservano mai l’organo che essi trattano

Daniel Amen

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VARIANTI STRUTTURALI DEL DNA

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SINTOMATOLOGIA AFFETTIVA

SINTOMATOLOGIA POSITIVA

SINTOMATOLOGIA NEGATIVA

DEFICIT COGNITIVO

RITARDO AUTISMO SCHIZOFRENIA DISTURBO DISTURBI AFFETTIVIMENTALE SCHIZOAFFETTIVO UNIPOLARI - BIPOLARI

PATOLOGIE DEL NEUROSVILUPPO

PATOLOGIE AFFETTIVE

VARIANTI GENETICHE

SISTEMI BIOLOGICI

SISTEMINEURONALI

DOMINI PSICOPATOLOGICI

SINDROMI CLINICHE

IPOTESI DELL’ ALTERATO SCHEMA DEL NEUROSVILUPPO ALLA BASE DELLA VULNERABILTA’ FENOTIPICA

ESPOSIZIONE A STRESSORAMBIENTALI IN FASI CRITICHEDELLA VITA

DIMENSIONI PSICOPATOLOGICHE

NEUROIMAGING

QUALITATIVOQUANTITATIVO

NEUROIMAGING

MRI

MRA

MRS spettroscopia

fMRI funzionale

DTI tensore di diffusione

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TIPI DI NEUROIMAGING

• NEUROIMAGING STRUTTURALE

• NEUROIMAGING FUNZIONALE

• VOXEL BASED MORPHOMETRY (VBM) MAPPATURA STATISTICA PARAMETRICA

CTCATMRI

PET - SPECTMRI

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TECNICHE QUALITATIVE: DIAGNOSTICA PER IMMAGINI ( QUALITA’ MORFOLOGICA DEL TESSUTO NERVOSO)

TECNICHE QUANTITATIVE: DIPENDENZA DEL SEGNALE DA UN PROCESSO FISICO

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STRUTTURALI: PROPRIETA’ LEGATE AL FENOMENO DELLA RISONANZA ( TEMPI DI RILASSAMENTO, COEFFICIENTE DI DIFFUSIONE)

FUNZIONALI: PROPRIETA’ FISIOLOGICHE DEI TESSUTI (EMODINAMICHE, METABOLICHE)

TDI, TRATTOGRAFIA, VBM fRMN, rCBF, H1-MRS

Frequenza di Larmor

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Le prime immagini RMN, ottenute tramite l’uso di gradienti di campo magnetico, furono pubblicate nel 1973 da Paul Lauterbur, che denominò la tecnica zeugmatography (dal greco zeũgma: legame, unione). Tale pubblicazione è riconosciuta come la nascita della risonanza magnetica per immagini (Magnetic resonance imaging, MRI), e fruttò al suo autore nel 2003 il premio Nobel per la medicina in condivisione con Peter Mansfield (che ne introdusse il formalismo matematico)

1. TOMOGRAFIA A RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE (NMR)

Il fenomeno fisico su cui si basano le immagini RMN è legato alle proprietà magnetiche dei nuclei atomici: la grandezza fisica che descrive tali proprietà è il momento angolare μ (detto comunemente spin)

Misura l’assorbimento di radiazioni elettromagnetiche di molecole immerse in un forte campo magnetico; l’assorbimento avviene ad opera di nuclei con un numero di spin diverso da zero, ovvero nuclei costituiti da un numero dispari di protoni o di neutroni (es 1H,31F,13C).

1H protone 2H deuterio

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2. TOMOGRAFIA A RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE (NMR) La valutazione parametrica in RMN

Relassometria: quantificazione dei tempi di rilassamento (T) richiesti agli spin in un particolare tessuto dopo una perturbazione del campo magnetico.

Tempo di rilassamento longitudinale (T1): (cessione di energia accumulata dagli spin durante l’irradiazione a radiofrequenza) riflette l’interazione e la mobilità delle molecole di acqua presenti in un determinato tessuto.

Tempo di rilassamento trasversale (T2):legato ai campi magnetici generati, riflette la disomogeneità dei tessuti ed il loro contenuto di acqua.

RISONANZA MAGNETICA FUNZIONALE (fMRI) :

effetto BOLD ( blood oxigenation level dependent ) variazione del livello del flusso ematico e della concentrazione di ossigeno nelle aree cerebrali in attività.La fMRI permette di visualizzare la risposta del cervello a stimoli esterni verificando il livello di ossigenazione del sangue: in seguito a stimoli i microcapillari che attraversano il tessuto cerebrale si dilatano per far passare più sangue e conseguentemente più emoglobina ossigenata

Ossiemoglobina (diamagnetica)Deossiemoglobina (paramgnetica) - aumento di concentrazione dell’ossigeno libero

Generazione di campi locali che vanno a sommarsi al campo magnetico esterno, provocando uno sfasamento degli spin nucleari nella zona interessata con conseguente variazione del segnale

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Nelle fibre nervose che compongono la sostanza bianca le molecole di acqua si spostano più velocemente nel senso della lunghezza che non di traverso.

La « Diffusion Tensor Imaging» è in grado di cogliere questo movimento, dando come risultato l'esatto orientamento delle fibre nervose

Tensore di diffusione- Trattografia della sostanza bianca

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RMN QUANTITATIVA STRUTTURALE

t0 t1 t2

Diffusione anisotropica nelle strutture nervose

In una larga popolazione di molecole essediffondono liberamente. La Diffusione è lastessa in tutte le direzioni

Lo spostamento molecolare medio e ladistanza di diffusione aumentanolinearmente con la radice quadrata del tempo

Le barriere causano un’anisotropia di diffusione.

L’anisotropia frazionata (FA): è una misura del grado di caoticità delle fibre nervose

0 = (nessuna direzione preferenziale)1 = (le fibre nervose seguono una direzione preferenziale).

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Le principali applicazioni sono quelle nella visualizzazione della sostanza bianca, per determinare la localizzazione, orientamento, e l’anisotropia dei tratti e dei fasci di fibre nervose. L'architettura dei gruppi di assoni in fasci paralleli e le loro guaine di mielina, facilitano la diffusione delle molecole d'acqua preferenzialmente lungo la loro principale direttrice. Questa diffusione orientata viene chiamata diffusione anisotropica

RMN CON TENSORE DI DIFFUSIONE (TDI)

Anisotropia frazionata (FA) :grado di caoticità delle fibre nervose utilizzando la tecnica del Tensore di Diffusione (DTI)

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STRUMENTO PER STUDIARE IL METABOLISMO CELLULARE ATTRAVERSO LA MISURAZIONE DELLA CONCENTRAZIONE DI METABOLITI IN UN DETERMINATO TESSUTO

H1 PROTONICA: LIVELLI DI N- ACETILASPARTATO NEL SNC (INDICE DI DENSITA’ NEURONALE

P : ATP, FOSFOCREATINA (PCr), COLINA (Cho), MIOINOSITOLO

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RISONANZA MAGNETICA SPETTROSCOPICA (1H MRS -SPETTROSCOPIA PROTONICA)

Alterazioni del metabolismo fosfolipidico

Modificazioni dei livelli di : colina (Cho) N-Acetil aspartato (NAA) Mioinositolo Clx Glutamato – glutamina/GABA Creatina

Si basa sull’impiego di isotopi radioattivi che decadono emettendo positroni, ovvero particelle che hanno la stessa massa degli elettroni e stessa carica, ma di segno opposto. Gli isotopi radioattivi vengono utilizzati per marcare delle molecole di interesse biologico, coinvolte in particolari attività metaboliche che si intendono studiare;una volta che le molecole sono state marcate vengono somministrate al paziente.Gli isotopi vengono preparati in un ciclotrone (un acceleratore di particelle) capace di accelerare a velocità elevatissime protoni con i quali vengono bombardati i nuclei considerati producendo isotopi instabili e generazione di raggi gamma sfruttati per la rilevazione d’immagine.

TOMOGRAFIA AD EMISSIONE DI POSITRONI (PET)

distribuzione di diversi recettori flusso ematico e metabolismo del glucosio

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Come nella PET, anche in questa tecnica si fa uso di sostanze marcate con radioisotopi che vengono iniettate nel flusso sanguigno del paziente e che vanno ad accumularsi in determinate regioni del cervello.A differenza della PET, i traccianti vengono marcati con radioisotopi che emettono fotoni singoli e che sono caratterizzati da una emivita molto maggiore di quelli impiegati nella PET.

TOMOGRAFIA AD EMISSIONE DI SINGOLO FOTONE (SPECT)

flusso ematico patologie neurodegenerative e tumoralialterazioni funzionaliIndicata solo per ristrette aree cerebrali

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ESEMPI DI NEUROIMAGINGNEI DISTURBI DELLO SPETTRO AFFETTIVO:

CORRELATI NEUROMORFOLOGICI

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1.Il sistema limbico - talamico sottocorticale responsabile dell’ «emotional processing»

2.La corteccia prefrontale laterale implicata nel controllo esecutivo

L’attività di questi due sistemi viene integrata in regioni ventro-frontali come la corteccia orbitofrontale (OFC) responsabili dell’elaborazione e del controllo attentivo sugli input provenienti dall’emotional processing

Circuito limbico-cortico-striato-pallido-talamico (LCSPT)

• Corteccia mediale prefrontale: MPFC - settori ventromediali (vm PFC)

ipotalamo

GM periacqueduttale

striato ventrale

amigdala

Funzioni viscerali e processing motivazionale

• Corteccia dorsolaterale prefrontale (dlPFC)

Specifiche aree sensitive e motorie

Corteccia parietale laterale

Funzioni cognitive ed esecutive

Settori funzionali della corteccia prefrontale

fMRN: DIFFERENZE FUNZIONALI E VOLUMETRICHE TRA INDIVIDUI AFFETTI DA DM E CONTROLLI SANI

da Wise et al., 2014

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Area cerebrale attività funzionale volume

Corteccia prefrontale mediale

Corteccia prefrontale laterale

Striato

Amigdala

Ippocampo

RMN strutturale

Alterazioni volumetriche della GM legate a modificazioni del neuropilo

Riduzione del volume ippocampale in DM

Riduzione del volume dei gangli basali in DM

Riduzione di volume dell’amigdala

Aumento di volume dei ventricoli

TDI: Incremento di intensità del segnale T2 nella sostanza bianca (WMH) in DB quale riflesso della ridotta funzionalità delle vie di connessione tra vmPFC/ dlPFC e le strutture del Sistema limbico

TDI: riduzione dell’AF in diverse aree corticali ed in particolare nella corteccia subgenuale del Corpo Calloso

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fRMN – SNMR - PET

•elevati livelli di attività metabolica nella vmPFC e bassi livelli di attività nella dlPFC •modificazione del segnale BOLD

Trattamenti terapici

•decremento nei plots spettroscopici di Clx glutamina /glutamato nella PFC quale riflesso dell’elevato metabolismo intracellulare

•Incremento di attività nell’amigdala

•attenuazione del segnale BOLD nella corteccia cingolata (ACC) e PFC durante esposizione a stimoli negativi

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fRMN: Anomalie fronto-striatali in soggetto con DBda Blumberg et al., 2003

Risonanza magnetica spettroscopica

choline/creatine and N-acetylaspartate/creatine ratio in the right striatum

Spettroscopia Protonica 1H - MRS

DB

C

da Brady et al., 2012

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Voxels: corteccia cingolata anteriore (ACC) – corteccia parietale occipitale (POC)

Plots 2D: lattato

profili SPECT da database NIH

Wayne, 2000

SPECT : Aree di anomalo incremento CBF in soggetti affetti da DM

Posener, 2003 MRI High-dimensional processing

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fMNR in Bipolare I e II : •incremento dell’attivazione dell’ amigdala stato-dipendente

•ipoattività stato-indipendente della corteccia orbitofrontale 47

da Ahmad R. Hariri Am J Psychiatry 2012;169:780-783

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P-MRS (fosforo 31) con il picco fosfomonoestere (PME) in regione corticofrontale Da Kato et al., J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1998 10: 133

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Mary L. Philips, David J. Kupfer (2013)

Bipolar disorder diagnosis: challenges and future directions

“The problem in detection of a clear boundary between these disorders

suggests that they might be better represented as a continuum of affective

disorders.

Innovative combinations of neuroimaging and pattern recognition

approaches can identify individual patterns of neural structure and function that

accurately ascertain where a patient might lie on a behavioural scale”

CONCLUSIONE

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NEI DISTURBI DELLO SPETTRO AFFETTIVO

GIUSEPPE TROMBETTA