Patologia Sistematica II

Endocrinologia - Diabete tipo 1

Dr.ssa Vincenza Spallone

L’ipoglicemia iatrogena nel diabete

L’ipoglicemia nel diabete

Nella gestione terapeutica del diabete occorre conciliare la necessità di un controllo glicemico ottimale con un rischio accettabile di ipoglicemie

Diabete di tipo 1• ipo sintomatiche 2 / settimana per paziente• ipo gravi* 1 / anno per paziente

Diabete di tipo 2: ipoglicemie gravi• 0.6 per 100 pazienti / anno se sulfonilurea• 1.9 per 100 pazienti / anno se insulina

60 volte meno frequenti nei diabetici di tipo 2

Epidemiologia

* ipoglicemia grave se necessita di assistenza da parte di altri

Definizione

glicemia < 60-70 mg/dl

variabilità della soglia glicemica per i sintomi • più alta se cattivo controllo glicemico• più bassa se controllo glicemico buono e frequenti ipoglicemie

Standard della terapia per l’adulto diabetico

Obiettivi del controllo glicemico

controllo normale adeguato inadeguato

glicemia (mg/dl)* < 100 90 - 130< 80 - > 140

pre-pasto

glicemia postprandiale < 140 < 180 > 180

HbA1c (%) < 6 < 7 > 8

* sangue capillare

Standard Italiani per la cura del diabete mellito. AMD, Diabete Italia, SID 2007

Definizione: notaAttenzione a distinguere tra ipoglicemie vere e proprie (glicemie <50-60 mg/dl o più alte ma sintomatiche) da glicemie al di sotto degli obiettivi terapeutici (prima dei pasti <80 mg/dl, prima di coricarsi <100 mg/dl) che non richiedono una correzione al momento ma di modificare lo schema terapeutico.Una glicemia <120 mg/dl al momento di coricarsi rende necessario lo spuntino serale (prevenzione ipoglicemia nelle prime ore della notte), ma non una riduzione dell’insulina ritardo (prevenzione iperglicemia al risveglio).

Sintomi e segniNeurogeni da stimolazione autonomica (allarme)Sintomi:tremore, palpitazioni, ansia (adrenergici) sudorazione, fame, parestesie (colinergici)Segni:pallore, aumento PA e tachicardiaNeuroglicopenicida deprivazione cerebrale di glucosio

Sintomi: debolezza, difficoltà di concentrazione, comportamenti immotivati, labilità emotiva, confusione, convulsioni, comaSegni: ipotermia, deficit neurologici

Avvertenza dell’ipoglicemiaL’avvertenza dell’ipoglicemia è il risultato della percezione dei sintomi neurogeni e del riconoscimento che essi sono espressione di una ipoglicemia, quindi è funzione della conoscenza ed esperienza della persona diabetica oltre che delle sue risposte fisiologiche all’ipoglicemia.

Diagnosi

Triade di Whipple:

1. sintomi compatibili con ipoglicemia2. documentazione di bassi livelli di glicemia3. risoluzione dei sintomi dopo correzione dell’ipoglicemia

Avvertenza dell’ipoglicemia

I sintomi sono idiosincrasici e spesso unici per un dato individuo

È opportuno confermare la natura ipoglicemica dei sintomi con la glicemia

NEL DUBBIO TRATTARE

Effetti dell’ipoglicemia

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

< 20

< 30

< 40

50-55

65-70

80 inibizione insulinastimolo glucagone e adrenalinasintomi neurogenisintomi neuroglicopeniciconvulsioneperdita coscienzacomadanni cerebrali permanenti

glicemia(mg/dl)

< 10 morte

Risposte neuroormonali all’ipoglicemia

L’ipoglicemia • è avvertita da neuroni dell’ipotalamo e di

altre regioni cerebrali e viscerali• dopo integrazione centrale• determina una risposta autonomica

(organizzata nell’ipotalamo e nel tronco cerebrale) con attivazione del SNS e della midollare surrenalica e del parasimpatico

• causa attivazione a livello ipotalamo-ipofisario di GH e ACTH e cortisolo (ruolo nelle ipoglicemie prolungate)

Risposte neuroormonali all’ipoglicemia

L’ipoglicemia

• inibisce la secrezione di insulina per azione diretta sulle -cellule pancreatiche e in via accessoria per attivazione adrenergica

• stimola la secrezione di glucagone per effetto diretto sulle -cellule pancreatiche, per attivazione autonomica, per sottrazione dell’effetto inibente dell’insulina

Inibizione dell’insulina e attivazione del glucagone sono i PRINCIPALI MECCANISMI fisiologici di difesa contro l’ipoglicemia.

Risposte fisiologiche all’ipoglicemia

adrenalina

glicogenolisigluconeogenesi

+

+

-ipoglicemia

+

insulina

glucagone

proteolisi-+

aminoacidi

Glipolisi

glicerolo

+

G

SNS

Controregolazione nel diabete insulinoprivo

adrenalina

+

-

ipoglicemia+

insulina

glucagone

SNSdiabete

ipoglicemie neuropatia

Sindromi cliniche da compromessa controregolazione glicidica nel diabete

Deficitaria controregolazione glicidica • compromissione combinata della risposta all'ipoglicemia

di glucagone e adrenalina• nel diabete di tipo 1• con rischio (x25) di ipoglicemie gravi

Sindromi cliniche da compromessa controregolazione glicidica nel diabete

Inavvertenza dell'ipoglicemia

• ridotta risposta simpatoadrenergica all’ipoglicemia• con conseguente perdita dei sintomi di allarme• con rischio (x7) di ipoglicemie gravi

Sindromi cliniche da compromessa controregolazione glicidica nel diabete

Insufficienza autonomica associata

all'ipoglicemia

• difetto della risposta adrenergica all’ipoglicemia e dei

sintomi di allarme con inavvertenza dell’ipoglicemia• indotto da una precedente ipoglicemia• causa di circolo vizioso di ipoglicemie iatrogene• REVERSIBILE

Insufficienza autonomica associata all'ipoglicemia (Cryer 1992)

deficit assoluto di insulina

no insulina no glucagonediabete tipo 1

imperfetto rimpiazzo insulina

IPOGLICEMIA

deficitaria controregolazione

inavvertenza ipoglicemia

risposta autonomica

sintomi adrenalina

Trattamento dell’inavvertenza dell’ipoglicemia

La scrupolosa prevenzione dell’ipoglicemia già dopo 2 settimane e ancora di più a 3 mesi determina il recupero della risposta sintomatica all’ipoglicemia

Fanelli C et al, Diabetes 1993

Trattamento dell’inavvertenza dell’ipoglicemia

La prevenzione dell’ipoglicemia determina anche un sensibile recupero della risposta all’ipoglicemia dell’adrenalina

Fanelli C et al, Diabetes 1993

15-20 g di carboidrati a rapido assorbimentocome• 3-4 zollette di zucchero• miele (20-30 g)• marmellata (25-35 g)• 30-40 g di cioccolata al latte o barretta tipo Mars• 5-6 caramelle (25 g)• succo di frutta (125-170 ml)• 150-200 ml di bibita commerciale non dietetica (coca, aranciata ecc.)• 200 ml di latte con 1-2 zollette di zucchero

controllare la glicemia e far seguire uno spuntino con carboidrati a lento assorbimento (pane o frutta) o il pasto programmato

Ipoglicemia nel diabete: trattamento

Trattamento: 15 g glucosio os

4 zollette

bibita 150 ml

succo di frutta 125 ml

latte 200 ml + 1 zolletta

5 caramelle 30 g cioccolata

marmellata 25 g

miele 20 g

Ipoglicemia nel diabete: trattamento

dose iniziale: 20 gr di glucosio per os • aumenta la glicemia di 66 mg/dl a 45’• da ripetere dopo 15-20’ se l’ipoglicemia non è stata corretta

• la risposta è transitoria, dura meno di 2 ore e già a 1 ora la glicemia scende

Cryer PE et al, Diabetes Care 2003

Ipoglicemia grave nel diabete: trattamento

se grave ipoglicemia con perdita di coscienzanon somministrare cibi o liquidi* ma da parte di persona addestrata

glucagone 1 mg 1 fl im o sc ** glicemia di 150 mg/dl a 1 ora***

controllare la glicemia e far seguire uno spuntino con carboidrati a lento assorbimento (pane o frutta) o il pasto programmato

* zolletta di zucchero, miele, marmellata tra guancia e gengive

** possibile nausea*** meno efficace nel tipo 2 (stimola anche l’insulina)

Ipoglicemia grave nel diabete: trattamento

se grave ipoglicemia con perdita di coscienza se parente non in grado o insicuro

di praticare glucagone chiamare 118 precisando trattarsi di perdita di coscienza in diabetico

glucosio endovena è la terapia di scelta60 ml glucosata al 33% (20 g)controllo glicemia a intervalli di

30’-60’

Ipoglicemia nel diabete tipo 2: trattamento

attenzione ad azione prolungata delle sulfoniluree

dimettere il paziente solo se vi è una chiara assenza di ipoglicemia recidivante

• dose eccessiva di insulina o farmaci ipoglicemizzanti (tempi o tipo errati)

• ridotta assunzione di carboidrati ai pasti o omissione di spuntini o pasti

• aumento dell’utilizzazione del glucosio per attività fisica extra

Ipoglicemia nel diabete: cause

Eccesso assoluto o relativo di insulina

esercizio non programmato • supplemento di carboidrati in base a:

glicemia pre-eserciziofabbisogno insulinicoesperienza precedente con specifica attività fisicase moderata intensità 2-3 mg.Kg.min (se 70 Kg 10-15 g per ora)se alta intensità valori doppi (5-6 mg.Kg.min)

esercizio programmato • ridurre l’insulina• tenere con sé cibi contenenti carboidratiattenzione a ipoglicemie tardive post-esercizio

Prevenzione: esercizio

Ipoglicemia nel diabete: prevenzione

• aggiustamenti delle dosi di insulina ai profili glicemici

• osservanza degli spuntini e delle quantità di carboidrati previste ai pasti

• assunzione di spuntini supplementari in occasione di attività fisica extra

eccesso relativo di insulina • per interazione con alcol• per aumentata sensibilità all’insulinadopo esercizio, miglioramento della fitness, controllo glicemico, calo di peso, metà notte, farmaci sensibilizzanti

• per ridotta clearance renale attenzione a uso di farmaci insulinostimolanti nell’insufficienza renale

Prevenzione: condizioni particolari

Prevenzione: fattori di rischio

• Deficit insulinico

• Storia di ipoglicemia grave

• Inavvertenza dell’ipoglicemia

• Terapia insulinica aggressiva con livelli bassi di HbA1c e/o bassi obiettivi glicemici

Problemi particolari: ipoglicemia notturna

Favorita da• digiuno notturno• lungo intervallo nella misurazione delle glicemie• massima sensibilità insulinica notturna con nadir alle

2.40• mancato riconoscimento dei sintomi nel sonno• riduzione della risposta adrenergica all’ipoglicemia

nel sonnoPrevenuta da• uso di insuline ultrarapide per i pasti e di insuline

ultralente o senza picco (glargine e detemir) per la notte

• uso di spuntini prima di coricarsi (efficacia limitata alla prima metà della notte)

Problemi particolari: alcol e ipoglicemia

Alcol• potenzia azione insulina e antidiabeticic orali• riduce avvertenza ipoglicemia nel tipo 1• moderate quantità assunte col cibo non effetti acuti

su glicemia• ebbrezza alcolica interferisce con gestione del diabete

• ipoglicemizzante a digiunoper inibizione della gluconeogenesi epatica (glucagone inefficace)più evidente quando scorte di glicogeno scarse (notte)rischio basso nel tipo 2 non insulinotrattato

Problemi particolari: ipoglicemia e guida

• compromissione della guida anche a ipoglicemie lievi (70-60 mg/dl)

• trattare immediatamente se sospetto di ipoglicemia o guida compromessa, non aspettare

• misurarsi la glicemia prima di partire, correggere glicemie 70-90 mg/dl, non partire con glicemia <70 mg/dl

• tenere in auto glucosio a rapido assorbimento a portata di mano

Ipoglicemia nel diabete: strategie per la prevenzione

• automonitoraggio delle glicemie• tecnica dell’iniezione d’insulina• capacità di aggiustamento dell’insulina ai pasti e all’esercizio

• capacità di aggiustamento dell’insulina ai profili glicemici

• riconoscimento dei sintomi e segni di ipoglicemia

• abilità nel trattamento dell’ipoglicemia

• educazione cruciale

Ipoglicemia nel diabete: obiettivo educativo del paziente

• Conoscenza della cinetica dei farmaci• Conoscenza dell’impatto di cibo, attività fisica,

e dell’alcol sulla glicemia• Automonitoraggio delle glicemie e

comportamenti sequenziali• Piano di pasti, inclusi gli spuntini• Riconoscimento dei propri sintomi di

ipoglicemia• Abilità nel trattamento dell’ipoglicemia• Controllo glicemia prima di azioni critiche

come la guida