Codice dello studio: CSKP-02-2010

OUTCOME A LUNGO TERMINE

DEI PAZIENTI PEDIATRICI

CON RENE SINGOLO CONGENITO

Studio osservazione di coorte prospettico

Longitudinale

Documento: Protocollo di studio

Autore: Dott. Giovanni Montini, Struttura di Nefrologia Pediatrica U. O. di Pediatria

Specialistica Cicognani, Azienda Ospedaliero – Universitaria di Bologna Policlinico

Sant‟Orsola – Malpighi

Versione finale: 27/04/2010

Numero pagine:19

CSKP-02-2010

Studio osservazionale prospettico Versione finale 27/04/2010

Protocollo Sperimentale 2

Indice

1. Introduzione 3

1.2 Eziopatogenesi 3

1.3 Anomalie associate 4

1.4 Genetica 5

1.5 Diagnosi 6

2. Progetto di studio 7

2.1 Razionale dello studio 7

2.2 Disegno dello studio 13

2.3 Popolazione 13

2.4 Visite e valutazioni 15

2.5 Obiettivi dello studio 16

2.6 Gestioni dei dati e analisi statistica 16

2.7 Confidenzialità delle informazioni raccolte 16

2.8 Risultati attesi 17

Bibliografia 18

Abbreviazioni

51Cr-EDTA Acido etilene diaminotetracetico marcato con cromo 51

99mTc-DTPA Acido dietilene triaminopentacetico marcato con tecnezio 99m

CAKUT Anomalie congenite e delle vie urinarie

DMSA Acido dimercaptosuccinico

RAG Agenesia renale

RAP Aplasia renale

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Protocollo Sperimentale 3

1. Introduzione

L‟incidenza del rene singolo congenito nella popolazione varia a seconda degli studi da 1:450

[1] a 1:3200 [2]. Il sesso maschile sembra essere più colpito del sesso femminile con un

rapporto di 1,2-2,3:1. Le forme a carico del rene sinistro sono più frequenti di quelle a carico

del rene destro .

I fattori di rischio per lo sviluppo di tale patologia sembrerebbero:

• Il diabete materno;

• La presenza di arteria ombelicale singola;

• L‟età materna inferiore ai 18 anni;

• L‟esposizione cronica all‟alcol;

• Esposizione ad agenti teratogeni (es. ACE inibitori).

Infine gli Afro-Americani sembrerebbero più colpiti rispetto ai Caucasici [2] .

1.2 Eziopatogenesi

Si distinguono due categorie di rene funzionalmente unico :

APLASIA RENALE (RAP)

Si definisce come l‟alterato sviluppo di un rene dovuto all‟involuzione precoce della gemma

ureterale o all‟alterata differenziazione del blastema metanefrico o all‟alterata connessione tra

la gemma ureterale e il blastema metanefrico. Tutto questo causa quadri di displasia renale o

di rene multicistico che vanno incontro a involuzione o a forme di displasia estrema con

parenchima renale non funzionante [3].

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AGENESIA RENALE (RAG)

Si definisce come il mancato sviluppo del parenchima renale dovuto al mancato inizio della

sequenza pronefro-metanefro o alla mancata formazione della gemma ureterale.

Nell‟agenesia renale si ha la mancata formazione del rene, dell‟uretere e dell‟emitrigono

omolaterale della vescica [4].

Nella pratica clinica, comunque, è difficile nella maggior parte dei casi una diagnosi

differenziale tra le due forme, soprattutto per quei casi di RAP che vanno incontro a

involuzione.

1.3 Anomalie associate

Le anomalie che si associano al rene singolo congenito possono essere urologiche ed

extra-urologiche.

1) Le urologiche sono le più frequenti e si possono riscontrare in circa il 40% dei casi

[5].

Tali anomalie sono rappresentate da:

Reflusso vescico-ureterale nel 15% dei casi;

Ostruzione dalla giunzione pielo-ureterale nel 12% dei casi;

Ostruzione della giunzione uretero-vescicale nel 2% dei casi;

Altre anomalie (duplicazione vescicale, ostruzione del collo vescicale) nel 9%

dei casi.

2) Le anomalie extra-urologiche [6] sono rappresentate da (vedi tabella 1):

Anomalie respiratorie nel 34% dei casi;

Anomalie dei genitali nel 19% dei casi;

Anomalie cardiache nel 15% dei casi;

Anomalie gastrointestinali nel 9% dei casi,

Anomalie ematologiche nel 6% dei casi;

Anomalie neurologiche nel 3% dei casi;

Altre anomalie nel 10% dei casi.

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Anomalie genitali[5] Nel maschio:anomala formazione della

rete testis

Nella femmina: utero unicornato, utero

didelfico.

Anomalie cardiache[6] Difetto di settazione interventricolare

Difetto di settazione interatriale

Pervietà del dotto arterioso

Insufficienza polmonare

Insufficienza mitrale

Disfunzione del ventricolo sinistro

Ipertrofia del ventricolo destro

Associazione dei precedenti

Anomalie gastrointestinali [6] Atresia anale

Fistola retto vescicale

Atresia biliare

Associazione dei precedenti

Labiopalatoschisi

Anomalie ematologiche [6] Anemia di Fanconi

Porpora trombocitopenia idiopatica

Talassemia major

Leucemia mieloide cronica giovanile

Anomalie neurologiche [6] Ipotonia infantile

Epilessia

Ritardo psicomotorio

Altre anomalie [6] Cataratta congenita

Diabete insipido nefritogeno

Anomalie auricolari e delle estremità

Sindrome di Down

Sindrome di Klipper-Feil

Atresia delle coane

Coloboma dell‟iride

Malformazioni vertebrali

Anomalie costali

Tabella 1: Manifeastazioni extrarenali

1.4 Genetica

Il rischio di ricorrenza familiare è elevato per entrambe le forme di RAG e RAP. In

particolare, malformazioni urinarie come RAG, displasia renale e rene multi cistico sono state

frequentemente descritte all‟interno di uno stesso nucleo familiare.

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Diversi sono i geni che sono stati descritti (PAX2, HNF1-beta, TCF2, SALL1, EYA1)

e che si possono associare a tali forme. Nella maggior parte dei casi si tratta di condizioni a

eredità autosomica dominante e penetranza incompleta [7] [8] [9] e in alcuni casi si possono

osservare dei veri e propri quadri sindromici (vedi tabella 1).

1.5 Diagnosi

La diagnosi è prettamente radiologica[5]. Il sospetto diagnostico nasce solitamente

dopo l‟esecuzione di un‟ecografia renale (in epoca prenatale, perinatale o post natale) in cui

non si visualizza il rene nella sua posizione normale. La conferma diagnostica avviene

mediante l‟esecuzione di una scintigrafia renale statica con acido dimercaptosuccinico

(DMSA), marcato con Tecnezio-99m. Al momento della diagnosi è difficile differenziare le

Tabella 2 (modificata da [4]): Sindromi multiorgano associate a RAG o RAP

Sindrome branchio-oto–renale: mutazione autosomica dominante del gene EYA1 (Eyes Absent 1); si manifesta con perdita di udito, appendice pre-auricolare, labiopalatoschisi.

Sindrome di DiGeorge: delezione di 22q11 che si manifesta con anomalie cardiache congenite, ipocalcemia, immunodeficit e disturbi neurocognitivi.

Anemia di Fanconi: causata da mutazione recessiva di molteplici geni, si manifesta soprattutto con pancitopenia.

Sindrome di Fraser: mutazione autosomica recessiva del gene FRAS1 che si manifesta con criptoftalmo, sindattilia cutanea, malformazione della laringe e anomalo sviluppo dei genitali.

Sindrome di Kallmann: mutazione X-linked recessiva del gene Anosmina-1; si manifesta con ipogonadismo ipogonadotropo e anosmia.

Sindrome di Klinefelter: 47,XXY: testicoli piccoli e sclerotici, ginecomastia, azoospermia e ipogonadismo ipergonadotropo.

Sindrome di Rokitansky-Kuster–Hauser: mutazione autosomica dominante del gene WNT4 (wingless-type MMTV integration site family member): assenza dell’utero e della parte superiore della vagina, o presenza di tali strutture in forma rudimentale.

Associazione MURCS: la base genetica è attualmente indefinita, si manifesta con aplasia o ipoplasia del dotto di Muller (MU), malformazioni renali (R) e del somite cervocotoracico (CS).

Sindrome di Poland: la base genetica è attualmente indefinita; si manifesta con ipoplasia unilaterale del muscolo grande pettorale e sindattilia ipsilaterale.

Sindrome delle cisti renali e diabete: mutazione autosomica dominante del gene HNF (hepatocyte nuclear factor): si manifesta con diabete mellito, iperuricemia e malformazioni uterine.

Sindrome di Townes–Brocks: mutazione autosomica dominante del gene SALL1 (sal-like 1/homologue of Drosophila spalt); si manifesta con: ano imperforato, ipoacusia neurosensoriale, ipospadia, pollice bifido.

Sindrome di Williams–Beuren; delezione di 7q11.23, che si manifesta con ritardato sviluppo, anomalie cardiovascolari, ritardo mentale e dismorfia facciale.

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forme derivanti da aplasia renale (soprattutto quelle da involuzione di un rene multi cistico

o di un rene displasico) dalle forme derivanti dall‟agenesia renale.

2 Progetto dello studio

2.1 Razionale dello studio

Negli ultimi anni si è assistito a un aumento notevole degli individui affetti da

patologia renale cronica. Tutto questo ha portato gli studiosi ad approfondire le conoscenze

sui fattori di rischio che potrebbero influenzare l‟evoluzione verso l‟insufficienza renale

cronica, a ricercare marker precoci di danno renale ed elaborare nuove strategie di intervento

per preservare la funzione renale.

Per quanto concerne i fattori di rischio in particolare, l‟attenzione si è focalizzata

maggiormente sull‟obesità, sull‟ipertensione e sul diabete che sono tra le principali cause di

danno renale nella popolazione adulta.

Oltre ai fattori che causano maggiormente l‟insufficienza renale nell‟età adulta, non

bisogna dimenticare quelle condizioni cliniche, quali le anomalie renali congenite, che pur

interessando inizialmente l‟età pediatrica e lo specialista nefrologo pediatra potrebbero

interessare in seguito l‟adulto e il neurologo dell‟adulto.

In età pediatrica infatti la principale causa di insufficienza renale nei bambini è

rappresentata proprio alle anomalie congenite del rene e delle vie urinarie (CAKUT =

Congenital anomalies of the kidney and urinary tract) quali l‟ipodisplasia mono o bilaterale

con o senza uropatia malformativa associata, le valvole dell‟uretra posteriore, il rene a ferro di

cavallo e il rene singolo congenito.

Quest‟ultima condizione clinica è stata per molto tempo considerata a buona prognosi

e raramente annoverato tra i fattori di rischio in grado di ridurre la sopravvivenza del portatore

e/o predisporre il rene residuo a un danno a lungo termine [10].

L‟evoluzione fisiologica del rene singolo nella maggior parte dei casi comporta lo

sviluppo d‟ipertrofia compensatoria [11] con aumento delle dimensioni del rene che possono

arrivare fino a due volte il volume di un rene normale entro i primi 4 anni di vita. [12].

Inoltre, mentre nei soggetti sani la crescita renale avviene fino ai 15 mesi di vita nei

pazienti con rene singolo si prolunga fino ai 22 mesi di vita [13]. Si è visto che l‟ipertrofia

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renale può correlarsi a un meccanismo di iperfiltrazione glomerulare (presente fino al 50% dei

pazienti adulti con monorene) dovuto probabilmente o a un aumento del numero di nefroni o

alla ipertrofia degli stessi [14].

In questi soggetti inoltre i livelli di cistatina C (uno dei marker precoci di danno

renale) sono significativamente più alti rispetto a quelli presenti in una popolazione di

soggetti sani e si nota maggiormente nei soggetti con età superiore ai 12 anni [15].

Questo ha portato i ricercatori a pensare che da una parte il rene singolo potrebbe

presentare un difetto intrinseco e dall‟altra che il processo compensatorio, legato allo sviluppo

dell‟ipertrofia renale e alla conseguente iperfiltrazione, potrebbe rivelarsi nel lungo termine

controproducente e portare allo sviluppo di microalbuminuria, proteinuria, ipertensione

arteriosa [16] e glomerulosclerosi focale come descritto in alcuni studi [4], [17], [18].

Dal punto di vista prognostico infatti accanto ad alcuni studi che hanno riportato la

benignità di tale quadro clinico ve ne sono altri che invece hanno evidenziato un‟evoluzione

più sfavorevole di tale condizione clinica.

In uno studio retrospettivo su 157 adulti con agenesia renale e rene contro laterale

normale, seguiti dal 1960 al 1975 presso la Mayo Clinic (Rochester, Minnesota) [17]:

Il 47% ha sviluppato ipertensione;

Il 19% ha sviluppato proteinuria;

Il 13% ha sviluppato una riduzione della filtrazione glomerulare;

Il 4% è deceduto in seguito alle complicanze dell‟IRC terminale.

Gli Autori dello studio concludevano dicendo che la presenza di RAG poteva

aumentare notevolmente il rischio di sviluppare danno renale.

In un altro studio un gruppo di anatomopatologi guidato da Kiprov si è chiesto se i

pazienti con agenesia renale unilaterale avessero una probabilità maggiore di sviluppare

glomerulosclerosi focale e segmentale [12] rispetto alla popolazione normale. Gli autori

hanno rivisto 586 campioni chirurgici di rene provenienti da 452 biopsie e 134 nefrectomie e

hanno notato che la glomeruolosclerosi focale segmentale era presente in 29 casi (4.9%) e 5 di

questi presentavano agenesia renale unilaterale con correlazione statisticamente significativa

(p < 0.05).

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Gli stessi ricercatori su 9200 autopsie hanno trovato 7 casi di agenesia renale

unilaterale e in 2 (29%) di questi casi la causa della mote era stata una insufficienza renale

cronica conseguente a sclerosi focale segmentale. Al momento della diagnosi di agenesia

renale e glomeruloslerosi focale segmentale, l‟età media dei pazienti era di 25 anni.

I ricercatori concludevano che la presenza di agenesia renale unilaterale aumentava la

probabilità di sviluppare glomerulo sclerosi focale segmentale rispetto ai soggetti con due reni

normofunzionanti.

Nel 2009, Sanna Cherchi et al. hanno pubblicato uno studio di coorte longitudinale

retrospettivo con lo scopo di osservare l‟outcome a lungo termine dei soggetti con CAKUT

[19]. La popolazione di studio comprendeva 312 pazienti seguiti presso l‟Ospedale Pediatrico

G. Gaslini di Genova tra il 1980 e il 2000 con diagnosi di una delle malformazioni delle vie

urinarie appartenenti alle CAKUT.

I ricercatori hanno identificato sei fenotipi:

(A) Rene singolo con o senza anomaile delle vie urinarie;

(B) Ipodislasia unilaterale con o senza anomalie delle vie urinarie;

(C) Ipodislasia bilaterale con o senza anomalie delle vie urinarie;

(D) Ipodislasia renale associate alla presenza di valvole dell‟uretra posteriore;

(E) Rene multicistico;

(F) Rene a ferro di cavallo.

In particolare, la categoria A comprendeva sia l‟agenesia renale che la „empty renal

fossa‟ riscontrata durante lo studio di imaging (Scintigrafia renale statica ed ecografia renale)

a causa della involuzione di un rene multicistico.

L‟outcome principale dello studio era per le varie categorie l‟insufficienza renale

cronica in terapia dialitica e le variabili prognostiche analizzare erano la presenza di reflusso

vescico-ureterale, i valori di creatinina sierica, la presenza di proteinuria ≥ a 1 g per giorno, se

erano stati seguiti prima o dopo il 1990, l‟ età alla diagnosi, gli interventi chirurgici e l‟

esposizione a farmaci.

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Figura 1 modificata da [19]

Su 312 soggetti studiati 71 (23%) appartenevano alla categoria del rene singolo (vedi

figura 1).

In questa categoria:

I maschi erano 52 (73%);

La diagnosi neonatale è stata posta nel 41% dei casi mentre nel restante

59% è stata più tardiva, in media attorno ai 15 anni d‟età;

all‟età della diagnosi, i livelli sierici di creatinina erano nella norma,

tranne per i pazienti diagnosticati alla nascita, che avevano livelli sierici di creatinina

mediamente più elevati;

alla diagnosi, il 7% presentava proteinuria e il 2,8% ipertensione;

Su 71 soggetti 21 (30%) sono andati incontro a trattamento dialitico

sostitutivo ad un età media di 21± 13.6 anni;

Tra le variabili prognostiche, quelle che hanno influenzato l‟outcome

studiato sono state la presenza di elevati livelli di creatinina sierica, di proteinuria,

soprattutto se > 1g/die e la presenza di reflusso vescicoureterale.

Inoltre gli Autori hanno calcolato la curva di sopravvivenza libera da dialisi a 30 anni

di vita delle varie categorie di CAKUT e questa per il rene singolo era del 50%.

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I ricercatori, per quanto riguarda la categoria del rene singolo, concludevano che l‟alto

rischio di insufficienza renale terminale era inaspettato e che ciò poteva essere dovuto alla

presenza di difetti renali strutturali subclinici.

In conclusione i dati della letteratura riportati mostrano che la condizione di rene

singolo è passibile di progressione verso danno renale terminale e che tale rischio è maggiore

nel passaggio dall‟età pediatrica all‟adolescenza.

Nella casistica di Sanna Cherchi et al. i soggetti con rene singolo che sono andati

incontro a terapia sostitutiva dialitica erano il 23% e dato ancora più sconfortante è che la

probabilità di sopravvivenza libera da dialisi era di circa il 50% a 30 anni di età.

La progressione renale nella casistica di Sanna Cherchi et al. è addirittura più rapida

rispetto ai pazienti con ipodisplasia bilaterale, in cui il rischio di andare incontro a IRC è noto.

Inoltre sempre nello studio di Sanna Cherchi il 5% dei pazienti con rene multicistico,

che dal punto di vista patogenetico possono essere considerati come pazienti con rene singolo,

andavano incontro a trattamento dialitico.

Alla luce degli studi studi riportati i soggetti con rene singolo andrebbero dunque

considerati come pazienti che hanno una malattia cronica progressiva e quindi dovrebbero

essere monitorati con un attento follow up a lungo termine.

Probabilmente in tali soggetti il meccanismo patogenetico che da una parte causa la

mancata formazione di un rene, dall‟altra porta alla formazione di un rene in cui potrebbero

essere presenti anomalie subcliniche. [20] Tale ipotesi è rafforzata dal fatto che soggetti sani

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che donano un rene per il trapianto [21] presentano una prognosi a lungo termine eccellente.

Infatti in uno studio condotto su 3698 donatori, operati tra il 1963 e il 2007 e studiati tra il

2003 e il 2007, il rischio di sviluppo di insufficienza renale era più basso rispetto alla

popolazione normale (con un‟incidenza di 180 casi/milione/anno versus 268

casi/milione/anno nella popolazione generale).

Il fatto dunque che nella popolazione dei monoreni acquisiti il rischio di progressione

verso l‟insufficienza renale sia basso, rinforza l‟ipotesi che nei soggetti con monorene

congenito vi sia un alterazione strutturale inizialmente latente.

Oggi sappiamo che il numero di glomeruli nel singolo rene può variare, normalmente,

da 200mila a 1,8milioni [22]. L‟ipotesi suggerita da Chevalier [20] è che i pazienti con rene

singolo congenito presentino, in alcuni casi, un minor numero di nefroni rispetto alla

popolazione generale.

Il fatto che la presenza di una dotazione ridotta di nefroni possa predisporre

maggiormente allo sviluppo di condizioni patologiche è stato dimostrato per l‟ipertensione

arteriosa e lo sviluppo di danno renale già in soggetti con due reni apparentemente sani [23]

[24],[25].

Un esempio tipico è rappresentato dalla popolazione dei neonati pretermine o con

basso peso per età gestazionale (SGA) che presenta un basso numero di nefroni ed è

maggiormente a rischio di sviluppare insufficienza renale cronica rispetto alla popolazione di

nati a termine (appropriate for gestational age-AGA) [22]. Un altro esempio emerge da uno

studio caso controllo [26] effettuato su soggetti ipertesi deceduti in incidenti stradali che

rispetto a soggetti normotesi presentavano un minor numero di glomeruli (in media 702.379

vs.1.429.200).

E‟ utile quindi seguire nel tempo tali pazienti con un follow-up clinico laboratoristico-

strumentale più mirato a tale condizione. Attualmente, il monitoraggio di questi pazienti

prevede il controllo di:

1. Dieta e stato nutrizionale;

2. Crescita;

3. Pressione arteriosa;

4. Studio del filtrato glomerulare (GFR);

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5. Studio di marker di danno precoce renale glomerulare (creatininemia, azotemia,

cistatina C, proteinuria e microalbuminuria);

6. Studio di marker di danno precoce tubulare ( B2 microglobulina, Lisozima urinario,

NGAL, NHE3, KIM1, NAG ) [27], [28], [29];

7. Monitoraggio strumentale della morfologia renale (ecografica e scintigrafica).

In particolare per quanto riguarda la determinazione della GFR il gold standard nella

determinazione della clearance renale si basa sul dosaggio radioisotopico di traccianti

glomerulari quali l‟acido dietilene triaminopentacetico marcato con tecnezio 99m (99mTc-

DTPA) o l‟acido etilene diaminotetracetico marcato con cromo 51 (51Cr-EDTA). Tali

tecniche sono infatti più affidabili della valutazione del GFR calcolata tramite la

concetrazione di creatinina plasmatica e meno invasive rispetto alla determinazione della

clearance dell‟inulina che richiede numerosi prelievi [29], [30].

In particolare tra le tecniche basate sul dosaggio radioisotipico, lo “slope-intercept”

method rappresenta quella con maggiore accuratezza diagnostica anche per clearance renali

molto basse (dell‟ordine di 10m/min) [31].

In conclusione i soggetti con rene singolo congenito sembrerebbero presentare un

maggior rischio di sviluppare ipertensione arteriosa, proteinuria e insufficienza renale di vario

grado.

Tali evidenze al momento vengono però alla luce solo da studi retrospettivi condotti

per lo più in soggetti adulti in cui la diagnosi di rene singolo era stata posta per lo più in

adolescenza o nella prima età adulata.

2.2 Disegno dello studio

Si tratta di uno studio osservazionale di coorte prospettico longitudinale della durata di

10 anni.

2.3 Popolazione

Pazienti con diagnosi certa di rene singolo congenito che afferiranno alla struttura di

nefrologia pediatrica dell‟ Unità Operativa di Pediatria Specialistica del Dipartimento Attività

integrata per la salute della donna, del bambino e dell‟adolescente Azienda Ospedaliero –

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Universitaria di Bologna Policlinico Sant‟Orsola – Malpighi diretta da Prof. A. Cicognani dal

1 Aprile 2010 al 1 Aprile 2013.

Per questo studio si prevede l‟arruolamento di circa 100 soggetti.

Criteri di inclusione

Verranno arruolati:

Pazienti con diagnosi di rene singolo congenito già nota effettuata mediante

l‟esecuzione di ecografia renale e confermata con scintigrafia renale statica con

DMSA

Maschi e Femmine

Pazienti con età compresa tra 0-18 anni al momento dell‟entrata nello studio

Pazienti per i quali si sia ottenuto il consenso a partecipare allo studio da parte dei

genitori\esercenti la responsabilità genitoriale e dei ragazzi oltre i 14 anni.

La diagnosi di rene singolo congenito viene definita come presenza alla scintigrafia

renale con DMSA di un singolo parenchima renale funzionante con contributo funzionale

>95% tale condizione corrisponde ad uno dei seguenti casi:

L‟ Agenesia renale vera (RAG);

L‟Aplasia renale congenita con rene funzionalmente unico (RAP)

o Ipodisplasia renale grave;

o Il rene multicistico definito come una massa addominale

multilobulata con cisti a pareti sottili e prive di tessuto renale all‟interno,

uretere atresico, assenza di parenchima renale funzionante alla scintigrafia con

DMSA.

Criteri di esclusione

Presenza al momento dell‟arruolamento nello studio di:

Insufficienza renale definita come filtrato glomerulare calcolato

secondo Schwartz [31] al di sotto dei valori di normalità per età ed età gestazionale

stabiliti dalla National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcomes Quality

Initiative clinical practice guidelines for chronic kidney disease in children and

adolescents [32].

Pazienti con rene singolo associato a valvole dell‟uretra posteriore;

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Pazienti diabetici;

Pazienti con cardiopatie o malattie vascolari;

Pazienti con patologie autoimmuni.

2.4 Visite e valutazioni

1) Visite e valutazioni al momento dell‟inclusione nello studio:

Anamnesi dettagliata;

Visita (parametri auxologici + PAO);

Ecografia renale;

Cistografia minzionale (se reflusso > al III grado, profilassi antibiotica);

Esami laboratoristici per funzionalità glomerulare e tubulare (emocromo,

elettroliti, creatininemia, azotemia, cistatina C, esame urine, proteinuria,

microalbuminuria, elettroliti urinari, B2 microglobulina, Lisozima urinario,

NGAL, NHE3, KIM1, NAG, Emogas analisi venosa);

Scintigrafia con DTPA per studio clearance renale al tempo 0 ma non prima

dell‟età di due anni e comunque almeno tre mesi dopo l‟esecuzione di altra

metodica scintigrafica nucleare.

2 ) Visite e valutazioni di follow-up:

Visita, ecografia reni e vie urinarie, prelievo per funzionalità glomerulare e

tubulare ogni sei mesi fino ai due anni di vita poi annualmente (se al momento

dell‟inclusione il bambino ha più di due anni controllo ogni sei mesi per il primo

anno per eventuale completamento diagnostico e poi annuale)

Scintigrafia con DTPA di controllo a tempi stabiliti in base all‟età al momento

dell‟ingresso nello studio:

o Se età ≤ di 2 anni a 5 e 10 anni di età.

o Se età > di 2 anni a 5 e 10 anni di follow-up

Holter pressorio a tempi stabiliti in base all‟età al momento dell‟ingresso nello

studio:

o Se età ≤di 7 anni : all‟età di 7 anni, 10 anni e a fine follow-up;

o Se età >di 7 anni e < di 10 anni: prima determinazione al tempo 0 ed in

seguito a 10 anni ed in seguito a fine follow-up

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o Se età ≥ di 10 anni: prima determinazione al tempo 0 ed in seguito a 5 e 10

anni di follow-up

CUMS di controllo solo su indicazione clinica ;

In caso di infezione delle vie urinarie con febbre esecuzione di scintigrafia con

DMSA a sei mesi dall‟evento.

2.5 Obiettivi dello studio

Lo studio si pone l‟obiettivo di determinare il rischio per i pazienti con rene singolo

congenito di sviluppare insufficienza renale terminale, insufficienza renale cronica,

ipertensione o proteinuria e gli eventuali fattori prognostici.

Gli outcome dello studio sono definiti nel modo seguente:

1. Insufficienza renale terminale definita secondo i criteri stability dalla National Kidney

Foundation's Kidney Disease Outcomes Quality Initiative clinical practice guidelines

for chronic kidney disease in children and adolescents [33] .

2. Insufficienza renale cronica definita secondo i criteri stability dalla National Kidney

Foundation's Kidney Disease Outcomes Quality Initiative clinical practice guidelines

for chronic kidney disease in children and adolescents [33].

3. Ipertensione arteriosa definita come valori di pressione PAS o PAD ≥ 95° secondo i

valori stabiliti per centile di altezza dal National High Blood Pressure Education

Program Working Group [34].

4. Proteinura su campione di urine definita come rapporto PrU/CrU (mg/mg) stabiliti

dalla National Kidney Foundation conference on proteinuria, albuminuria, risk,

assessment,detection, and elimination (PARADE) [35].

2.6 Gestioni dei dati ed analisi statistica

Le analisi statistiche verranno condotte utilizzando metodi di statistica descrittiva e

inferenziale adeguati alla numerosità del campione ed alle variabili dello studio.

2.7 Confidenzialità delle informazioni raccolte

I dati verranno raccolti in modo anonimo attribuendo ad ogni paziente selezionato

solamente un numero progressivo.

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Studio osservazionale prospettico Versione finale 27/04/2010

Protocollo Sperimentale 17

Il titolare del trattamento dei dati personali è l‟Azienda Ospedaliero-Universitaria di

Bologna, Policlinico S.Orsola-Malpighi e il responsabile è lo Sperimentatore principale dello

studio.

I dati emersi dalle analisi svolte saranno elaborati con metodi statistici per ricavarne le

informazioni che costituiscono lo scopo della ricerca.

Avranno quindi accesso ai dati il Responsabile dello studio e i suoi Collaboratori, che

saranno comunque vincolati all‟obbligo di confidenzialità e di trattamento dei dati stessi in

base alle norme vigenti.

Gli Addetti al monitoraggio e alla verifica, il Comitato Etico e le Autorità Regolatorie

potranno accedere direttamente alla documentazione medica per verificare le procedure dello

studio e/o i dati nella misura prevista dalle norme vigenti.

I dati saranno archiviati in forma anonima e identificati in base al numero di codice e

alle iniziali.

I risultati dello studio costituiranno il materiale per una pubblicazione scientifica, ma

anche in questo lavoro i dati saranno riportati in forma anonima.

2.8 Risultati attesi

Dai dati della letteratura risulta che il rischio di sviluppare l‟ipertensione arteriosa in

questa popolazione è di circa il 47%, quello di sviluppare proteinuria è del 19% e quello di

sviluppare insufficienza renale varia dal 13% al 20% a seconda delle casistiche.

Il nostro studio si pone l‟obiettivo di valutare la prevalenza di insufficienza renale terminale,

insufficienza renale cronica, ipertensione e proteinuria in una popolazione con monorene

seguita in maniera prospettica sin dall‟età pediatrica e di trovare le eventuali variabili

prognostiche che potrebbero influenzarle e quindi di prevenirle.

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Studio osservazionale prospettico Versione finale 27/04/2010

Protocollo Sperimentale 18

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