Prof. Carlo Campagnoli

CLINICA FORNACA TORINO

GINECOLOGIA ENDOCRINOLOGICA

http//carlocampagnoli.freehostia.com

Osteoporosi nelle giovani con amenorrea da sottopeso: limiti delle terapie ormonali

OSTEOPOROSI: NON SOLO UN PROBLEMA PER VECCHI OMCeO Torino, ottobre 2014

Età

1.4

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

BMD

5 10 15 20

IGF-I sierico (ng/ml)

Età (anni)

Underwood, 1992

Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I) (Somatomedina C)

Ä Polipeptide ad elevata attività mitogena su molti tessuti; co-stimolante della produzione di androgeni (ed estrogeni)surrenalici e ovarici. A livello dell’osso stimola la formazione agendo sugli osteoblasti e sulla produzione di collageno.

Ä E’ prodotto dal fegato sotto lo stimolo dell’Ormone della

Crescita (GH), cui è legato da un meccanismo di feed- back

Ä La risposta del fegato al GH è condizionata da un

adeguato stato nutrizionale

OVAIE

IPOTALAMO

IPOFISI

GnRH (Ormone rilasciante le gonadotropine)

LH FSH (Gonadotropine)

Produzione di androgeni, estrogeni e

progesterone

Maturazione di oociti

OVAIE

IPOTALAMO

IPOFISI

GnRH (Ormone rilasciante le gonadotropine)

LH FSH (Gonadotropine)

Produzione di androgeni, estrogeni e

progesterone

Maturazione di oociti

stimolo da parte di insulina IGF-I

stimolo da parte di leptina insulina IGF-I

neurotrasmettitori

stimolo da parte di leptina insulina

IGF-I

OVAIE

IPOTALAMO

IPOFISI

GnRH (Ormone rilasciante le gonadotropine)

LH FSH (Gonadotropine)

Produzione di androgeni, estrogeni e

progesterone

Maturazione di oociti

stimolo da parte di insulina

IGF-I

neurotrasmettitori

(dopamina, endorfine)

Amenorree “ipotalamiche”

Ä “psicogena” Ä da relativo eccesso di attività fisica

Ä da anoressia A seconda dell’età possono essere primarie (con ritardo o inceppo dello sviluppo puberale) o secondarie

Bilancio energetico negativo Allarme dell’organismo e (transitorie)

reazioni di difesa 1.   Rallentamento, sino alla spegnimento,

della funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaie

2. Attenuamento della funzione tiroidea

TSH (Tireostimolina) TIROIDE

T4 (Tiroxina)

T3 (Triodotironina)

TSH TIROIDE T4

rT3 T3

Di norma

Bilancio energetico negativo

Bilancio energetico negativo Allarme dell’organismo e (transitorie)

reazioni di difesa 1.   Rallentamento, sino alla spegnimento,

della funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaie

2. Attenuamento della funzione tiroidea

3. Riduzione dell’Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I), il più importante fattore di crescita

Asse GH-IGF-I nell’anoressia nervosa

IGF-I (ng/ml) GH (µg/l)

IGFBP-1 (ng/ml) IGFBP-2

(ng/ml)

IGF-I sierico (ng/ml)

Età (anni)

PRINCIPALI FATTORI DI PERDITA DI TESSUTO OSSEO NELL’ANORESSIA*

FATTORE Principale punto di azione

* Presenti, con minore entità e frequenza, anche nelle altre forme di amenorrea ipotalamica

M Deficit di IGF-I formazione M Ipoestrogenismo riassorbimento

M Deficit di nutrienti formazione

M Ipercortisolismo formazione

La Triade delle Atlete

1.   Carenze nutrizionali (energetiche)

2.   Amenorrea ipotalamica

3.   Osteoporosi

Più frequente negli sport che favoriscono

la magrezza (corsa, ginnastica, danza)

BMD Vertebre

Amenorrea

DANZATRICI NON DANZATRICI

BMD Vertebre

Amenorrea Normali

DANZATRICI NON DANZATRICI

Vertebre Femore

Controlli normali (BMI medio 21,1) Anoressia Nervosa (BMI medio 16,7)

Amenorrea ipotalamica (BMI medio 20,7)

Amenorrea, Anoressia e Osteoporosi

Ä Un quadro densitometrico di Osteoporosi è rilevabile, a livello sia delle vertebre sia del collo del femore, nel 35-40% delle donne con Anoressia cronicizzata

Ä  Un quadro almeno di Osteopenia è rilevabile nel 90%

Grinspoon et al, 2000; Golden et al, 2002

Amenorrea, Anoressia e Osteoporosi

Ä  Donne anoressiche con una durata media della malattia di 5-6 anni presentano un tasso annuo di frattura 3-7 volte superiore rispetto a quello di donne sane della stessa età Ä  In follow-up a lungo termine, fratture correlate all’osteoporosi sono rilevabili in più del 40% dei soggetti con anoressia cronicizzata

Ä  Le donne anoressiche in cui la malattia è insorta nell’adolescenza presentano

un’osteopenia più rilevante rispetto a quelle in cui l’inizio è stato nell’età adulta

Anoressia e alterazioni ossee nelle adolescenti

Ä  Un terzo delle donne che hanno presentato un’anoressia nell’adolescenza presenta un’osteopenia persistente

(Soyka, 2002)

L’anoressia nelle adolescenti comporta un rapido aumento del rischio di frattura

Adolescent girls with anorexia nervosa have i m p a i r e d c o r t i c a l a n d t r a b e c u l a r microarchitecture and lower estimated bone strength at the distal radius Faje AT et al, J Clin Endocrinol Metab 2013

Studio «cross-sectional» di 44 ragazze, 21 con AN e 23

«controlli» normopeso, d’età tra i 14 e i 22 anni.

Fracture risk and areal bone mineral density in adolescent females with anorexia nervosa Faje AT et al, Int J Eat Disord 2014 Studio «cross-sectional» di 418 ragazze, 310 con AN e 108 «controlli» normopeso, d’età tra i 12 e i 22 anni. Prevalenza di fratture del 60% più alta nelle ragazze con AN rispetto ai «controlli» (31% vs 19,4%, p=0,02); l’incidenza di fratture si impenna dopo la diagnosi di AN. La prevalenza di fratture era incrementata anche senza significative riduzioni dell’aBMD.

Ve r t e b r a l F r a c t u r e A s s e s s m e n t i n Adolescents and Young Women With Anorexia Nervosa: A Case Series Divasta AD et al, J Clin Densitom 2013 80 ragazze con AN Nei 18 mesi dello studio, 10 fratture vertebrali si sono verificate in 9 ragazze (12,5%) Le fratture non sono predette dalle tradizionali valutazioni densitometriche della colonna

“Pill”

“Pill”

Vertebra L3 Femore

Non Estrogeni Recupero trattate (pillola) peso

Non Estrogeni Recupero trattate (pillola) peso

Terapie con estrogeni orali («pillole» comprese) e tessuto osseo

L’insieme degli studi indica un possibile beneficio nelle amenorree ipotalamiche e una sostanziale assenza di beneficio nelle amenorree con netta magrezza (para-anoressie; anoressie).

(Liu e Lebrun 2006; Bergstrom et al 2013)

Principali effetti epatocellulari della somministrazione di estrogeni per via orale

1. Aumento di colesterolo HDL, VLDL e trigliceridi

2. Aumento dell’Angiotensinogeno

3.   Variazioni dei fattori coagulativi e fibrinolitici

(↓ AT III, Pr C, Pr S, APCR; ↑ fatt VII; ↓ PAI-I)

4. Aumento della PRC (proteina reattiva C)

5. Modificazioni della Bile (↑ saturazione colesterolo, ↓ acidi biliari)

6.   Aumento della Sex hormone binding globulin (SHBG)

7. Riduzione dell’Insulin-like growth factor-I (IGF-I); aumento dell’IGF binding protein-1 (IGFBP-I )

% changes in IGF-I and SHBG serum levels at the 6th month of treatment with oral conjugated estrogens (oCE) 0.625 mg/day (n=46) or transdermal estradiol (tdE2) 0.050 mg/day (n=39) in postmenopausal women

-50

0

50

100

150

IGF - I SHBG-50

0

50

100

150

IGF- I SHBG

oCE tdE2

% %

Campagnoli et al, Gynecol Endocrinol 1993

1=Dawson-Hughes et Al. 1986; 2=Weissberger et Al. 1991; 3=Kelly et Al. 1993; 4=Hartmann et Al. 1995; 5=Duursma et Al. 1986; 6=Frohlander-von Schoultz. 1988; 7=Duursma et Al. 1992; 8= Campagnoli et Al. 1993; 9=Bellantoni et Al. 1996; 10=Carmina et Al. 1996; 11=Friend et Al. 1996; 12= Hartman et Al. 1996; 13=Campagnoli et Al. 1996; 14= Goodman-Gruen and Barrett-Connor, 1996. 15= Campagnoli et Al. 1998 [l]; 16= Heald et Al. 2000; 17= Karjalainen et Al. 2001

% changes in IGF-I plasma levels induced by oral ERT

EtE2 20 µg EtE2 10 µg CEE 1.250 CEE 0.625 CEE n.sp. E2V 2 mg micrE2 2 mg

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 13 14 -50

-25

0

25

50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

0

50

100

150

200

250

300

350

400IGF-I Totale BasaleIGF-I Totale 6

IGF-I ng/ml

IGF-I serum level in basal condition and at the 6th m. of treatment with oral estrogen (CE 0.625 or micrE2 or E2V 2 mg/d) in 111 p.

menopausal women

Basal value Value at the 6th m.

Campagnoli et al, Lancet (letter) 1998

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

Peso < 70 % ideale Peso > 70 %, senza recupero

Peso > 70 %, con recupero ad almeno 85 %

con HRT

senza HRT

Modificazioni percentuali (medie) della densità ossea indotte dalla terapia ormonale (HRT) per os in casi di anoressia nervosa (Klibanski et al, 1995)

Physiologic Estrogen Replacement Increases Bone Density in Adolescent girls with Anorexia Nervosa Misra M et al, J Bone Miner Res 2011

Cerotti con Estradiolo 0,100 mg/d + Progestinico (MPA) NB: invece i cerotti contraccettivi, che liberano un estrogeno molto potente, hanno gli stessi effetti delle «pillole»

IGF-I ng/ml

IGF-I serum level in basal condition and at the 6th m. of treatment with transdermal estradiol 0.05 mg/d. in p. menopausal women

0

50

100

150

200

250

300

350IGF-I Totale Basale

IGF-I Totale 6Basal value Value at the 6th m.

Campagnoli et al, Gynecol Endocrinol 1998

Nel le amenorree ipo ta lamiche , soprattutto nei casi di para-anoressia o di anoressia, è assolutamente da evitare che l’impiego dell’HRT (o della “pillola”) contribuisca a dare alla paziente (e ai parenti) una falsa impressione di “normalità”, distogliendo dall’affrontare il problema reale, quello del difetto nutrizionale e dei problemi psicologici.

Campagnoli, «Amenorrea, Anoressia, Osteoporosi», Torino giugno 2003

Women with anorexia nervosa should not be

treated with estrogen or birth control pills in

a bone-sparing effect

Bergström I et al, Acta Obstet Gynecol Scand 2013

Pathophysiology of bone loss in the female athlete Lambrinoudaki I, Ann N Y Acad Sci 2010

La terapia ormonale non ha effetti nelle ragazze

fortemente sottopeso a meno che non ricuperino un

normale comportamento alimentare

Recupero di apporto nutrizionale e metabolismo osseo nelle adolescenti con Anoressia

Ä  Il recupero di un adeguato apporto nutrizionale e del

peso corporeo comporta, sul breve periodo, un

aumento dei valori di IGF-I ed una normalizzazione

dei markers di riassorbimento e di neoformazione

ossea

(Soyka et al, 2002; Heer, 2002)

Change in lumbar bone mineral apparent density (BMAD) in anorexia nervosa (AN)-not-recovered, AN-recovered and healthy adolescents over 1 year (Misra et al, 2008)

AN-not-recovered AN-recovered Controls

Recupero di apporto nutrizionale e metabolismo osseo nelle adolescenti con Anoressia

Ä A 1-5 anni dal recupero completo (peso e ripresa dei

flussi mestruali), ragazze di 16-22 anni presentano

una densità ossea sostanzialmente nella norma

(Carruth e Skinner, 2000)

Fractures in patients with anorexia nervosa, bulimia nervosa, and other eating disorders: a nationwide register study Vestergaard P, Int J Eat Disord 2002

Tasso di frattura dopo diagnosi di anoressia a seconda dell’età alla diagnosi: ≤ 15 anni 1,46 (ns) 16-26 anni 1,78 (s) 26 anni 3,30 (s)

Statura finale nelle adolescenti con Anoressia Nervosa (AN)

• Sul breve periodo (durata della malattia < 2 - 2,5 anni),

l’ipogonadismo e il conseguente ritardo nell’età ossea

proteggono dalle deleterie conseguenze della carenza

nutrizionale sulla statura.

• Invece, situazioni con netta compromissione dei valori di IGF-1

e soprattutto malattie di più lunga durata (> 2,5 anni) possono

compromettere il raggiungimento della statura «target».

Prabhakaran et al, 2008

Importanza del sollecito recupero del peso e/o di adeguato apporto nutrizionale

Se il sottopeso si protrae a lungo si

perdono gli anni in cui sono presenti buoni

livelli del fattore di crescita (IGF-1), con

penalizzazione per l’osso negli anni

successivi

IGF-I sierico (ng/ml)

Età (anni)

IGF-I sierico (ng/ml)

Età (anni)

Importanza del sollecito recupero del peso e/o di adeguato apporto nutrizionale

Invece un recupero sollecito, con

normalizzazione ancora negli anni in cui

possono riottenersi buoni livelli di fattori di

crescita, consente la possibilità di un buon

recupero anche della strutturazione ossea

IGF-I sierico (ng/ml)

Età (anni)

Riguardo il recupero del peso • A volte, non è necessario un pieno recupero, essendo sufficiente cambiare l’alimentazione.

• Spesso, soddisfare le esigenze del proprio organismo (espresse dalla scomparsa delle mestruazioni) è causa di disagio, meglio tollerato con appoggio psicologico.

• La valutazione psicologica riconosce situazioni di iniziale o imminente anoressia che, se diagnosticate in quella fase e adeguatamente gestite, portano a guarigione nella maggior parte dei casi.