articolo originale

0011-8524/5 - see front ma

doi: 10.1016/j.cadmos.2011

PATOLOGIA ORALE

Osteonecrosi dei mascellarie bisfosfonati: terapia e follow-upa lungo termine in 160 pazientiBisphosphonate-associated osteonecrosisof the jaws: treatment and long-term follow-upin 160 patients

P. Vescovia, M. Manfredia, E. Merigoa,*, M. Meletia, R. Guidottia, A. Sarraja, G. Mergonia,C. Fornainia, M. Bonaninia, S. Pizzia, J.P. Roccab, S. Nammourc

a Universit�a degli Studi di Parma, Master Europeo Laser in Odontostomatologia, European Master Degreein Oral Laser Applications, EMDOLA (Direttore: prof. P. Vescovi), Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma,Dipartimento Testa-Collo (Direttore: prof.ssa S. Pizzi), Corso di Laurea Magistrale in Odontoiatria e ProtesiDentaria, Sezione di Odontostomatologia (Presidente: prof. M. Bonanini)b University of Nice-Sophia Antipolis (France), Faculty of Dentistry, Teleo Laboratoryc University of Li�ege (Belgium), Faculty of Dentistry

Ricevuto il27 febbraio 2011

Accettato il20 maggio 2011

Disponibile online1 settembre 2011

*Autore di riferimentoElisabetta Merigo

elisabetta.merigo@

unipr.it

Riassunto

Obiettivi. L’osteonecrosi dei mascellari (ONJ) �e un effetto collaterale della

terapia con bisfosfonati (BPT), descritto a partire dal 2003. L’eziologia della

BRONJ rimane sconosciuta e la patogenesi multifattoriale sembra collegata

a diversi fattori locali e generali. Vari gruppi di esperti hanno sviluppato

protocolli preventivi per agevolare gli specialisti coinvolti nella gestione

multidisciplinare dei pazienti affetti da BRONJ. Scopo di questo lavoro �e

fornire una rassegna concisa della letteratura, unitamente alla descrizione

dell’esperienza dell’Universit�a degli Studi di Parma su 160 pazienti sotto-

posti a BPT per patologie oncologiche e non oncologiche.

Materiali e metodi. 139 siti BRONJ sono stati trattati con 5 approcci diversi

e, quindi, sottoclassificati in 5 differenti gruppi: G1 (28 siti), siti BRONJ

trattati con sola terapia medica; G2 (32 siti), siti BRONJ trattati con terapia

medica e Low Level Laser Therapy (LLLT); G3 (17 siti), siti BRONJ trattati

con terapia medica e chirurgia tradizionale; G4 (33 siti), siti BRONJ trattati

con terapia medica, chirurgia tradizionale e LLLT; G5 (29 siti), siti BRONJ

trattati con terapia medica, chirurgia laser-assistita e LLLT.

Risultati e conclusioni. In termini di miglioramento clinico, una differenza

statisticamente significativa �e stata riscontrata tra i differenti gruppi che

avevano ricevuto pi�u di un trattamento e quello trattato con la sola terapia

tter � 2011 Elsevier Srl. Tutti i dirtti riservati.

.05.007

Abstract

Objectives. Osteonecrosis of the jaw (ONJ) is a side effect of bisphospho-

nate therapy (BPT) that was first described in 2003. The etiology of BPT-

associated ONJ (BRONJ) remains unknown, but the pathogenesis seems to

be related to multiple local and general factors. Several groups of experts

have developed prevention protocols to facilitate specialists involved in the

multidisciplinary management of patients with BRONJ. This paper provides

a concise review of the literature on BRONJ and describes our experience at

the University of Parma with 160 patients who received BPT for neoplastic

and non-neoplastic diseases.

Materials and methods. 139 BRONJ sites in 160 patients were treated

with 5 different approaches, as follows: Group 1, 28 sites treated with

medical therapy alone; Group 2, 32 sites treated with medical therapy and

Low-Level Laser Therapy (LLLT); Group 3, 17 sites treated with medical

therapy and conventional surgery; Group 4, 33 sites treated with medical

therapy, surgery, and traditional LLLT; and Group 5, 29 sites treated with

medical therapy, laser-assisted surgery, and LLLT.

Results and conclusions. In terms of clinical improvement, statistically

significant differences were found between the different treatment

groups and those treated with medical therapy alone. The introduction of

DENTAL CADMOS | 2012;80(1):9-21 | 9

P. Vescovi et al.

10

medica; in termini di guarigione completa, l’introduzione nei protocolli

terapeutici dell’approccio laser-assistito e dell’approccio chirurgico risulta

correlata a migliori risultati terapeutici.

Parole chiave: * Bisfosfonati * Laser Er:YAG * Low level laser therapy* Laser Nd:YAG * Osteonecrosi dei mascellari

| DENTAL CADMOS | 1/2012

laser-assisted therapy and surgical approaches seem to produce better

results in terms of complete healing.

Keywords: * Bisphosphonates * Er:YAG laser * Low level laser therapy* Nd:YAG laser * Osteonecrosis of the jaw

1. Introduzione

Le osteonecrosi mascellari nei pazienti

in terapia con i bisfosfonati (Bispho-

sphonates-Related Osteonecrosis of

the Jaws, BRONJ) costituiscono pro-

babilmente il tema pi�u dibattuto nella

letteratura scientifica odontoiatrica e

maxillofacciale internazionale degli ultimi

sette anni. Il ruolo del farmaco nel deter-

minismo del processo non �e ancora com-

pletamente chiarito, soprattutto per la

presenza di altri riconosciuti fattori di

rischio legati alla patologia di base, alle

caratteristiche anatomiche, alle condizioni

dell’apparato stomatognatico e ai fattori

genetici di ogni singolo paziente. Il rischio

di questo effetto avverso �e decisamente

basso nei pazienti affetti da osteoporosi

o malattia di Paget (dallo 0,01% allo

0,04%), mentre �e molto elevato nei

pazienti oncologici affetti damielomamul-

tiplo e metastasi ossee osteolitiche (dallo

0,8% al 12%).

1.1. Necrosi ossee da fosforo

e BRONJ

L’aspetto clinico delle ONJ osservate nei

pazienti in terapia con i bisfosfonati (BPT)

ricorda un quadro clinico riscontrato nella

prima met�a del XIX secolo nei lavoratori

delle fabbriche di fiammiferi londinesi.

L’attivit�a di queste fabbriche inizi�o nel

1831 e coincise con il palesarsi di gravi

patologie negli operai impiegati, a

contatto con i fumi tossici di fosforo giallo

o bianco; in particolare fu rilevata la com-

parsa di gravi manifestazioni flogistiche e

infettive a carico della bocca e delle ossa

mascellari [1,2].

Ruggiero [3] riferisce che negli anni

seguenti al 2001 aveva notato alcuni casi

di osteomielite mascellare refrattaria in

pazienti oncologici in terapia con bisfo-

sfonati (BP) [3,4]. Da un’indagine che

coinvolgeva oncologi, internisti, chirurghi

maxillofacciali e odontoiatri, effettuata

dalla medesima istituzione, il Long

Island Jewish Medical Center, e paralle-

lamente dalla ditta produttrice dei sud-

detti medicamenti, non risultavano, per�o,

altre segnalazioni.

Le prime citazioni ufficiali nella letteratura

internazionale compaiono solo alla fine

del 2003 e hanno perlopi�u carattere

aneddotico. La prima di queste segnala-

zioni, a opera diWang et al. [5], �e relativa a

donne affette da carcinoma mammario e

metastasi ossee; gli autori attribuiscono

la necrosi mascellare alla chemioterapia

antiblastica e non al BP assunto (pami-

dronato) [5]. Nello stesso numero della

rivista, Marx [6], in una lettera all’editore,

riporta 36 casi di esposizioni ossee

mascellari o mandibolari. Nei mesi suc-

cessivi altri tre lavori segnalano ulterior-

mente il rischio di necrosi ossea avasco-

lare nei pazienti affetti da metastasi ossee

e mieloma multiplo, in terapia con i sud-

detti farmaci [7,8]. Il panel di esperti pro-

duce un documento, presentato in un

meeting nazionale di Oncologia negli

Stati Uniti a giugno del 2004, che diven-

ter�a una raccolta ufficiale delle prime linee

guida, pubblicate sul Journal of Clinical

Oncology Practice solo nel 2006 [9].

Attualmente i lavori internazionali supe-

rano i 1.500 e non c’�e rivista nazionale,

o testo pubblicato negli ultimi 5 anni, che

non riporti un aggiornamento su tale que-

stione ancora aperta.

1.2. Aspetti clinici delle BRONJ

Nell’ultimo position paper dell’American

Association of Oral and Maxillofacial

Surgeons del 2009 [10] viene aggiornata

la classificazione clinica delle BRONJ gi�a

proposta da Ruggiero et al. nel 2006 [9].

Lo Stadio I �e rappresentato da osso

necrotico esposto asintomatico, sco-

perto dal paziente per il senso di ruvidit�a

o per l’irritazione che questo comporta

sui tessuti molli orali, oppure identificato

dall’odontoiatra durante una visita di con-

trollo (figg. 1,2). Lo Stadio II presenta sin-

tomi clinici quali tumefazione, ascessi,

dolore, parestesia nella regione di inner-

vazione del nervo alveolare inferiore

(figg. 3,4). Lo Stadio III �e caratterizzato

da fistole drenanti extraorali, coinvolgi-

mento del seno mascellare, osteolisi

diffusa al margine inferiore della mandi-

bola o frattura mandibolare conclamata

(fig. 5a-c). In caso di BRONJ concla-

mata si possono osservare, a una prima

indagine radiologica, aree di distruzione

[(Fig._2)TD$FIG]Fig. 2

[(Fig._1)TD$FIG]Fig. 1 [(Fig._3)TD$FIG]Fig. 3

[(Fig._4)TD$FIG]Fig. 4

Fig. 1 BRONJ in sede mascellare destra, classificata come Stage I, in paziente

di 72 anni trattata con zoledronato per metastasi ossee da carcinoma mammario

Fig. 2 BRONJ mandibolare in corrispondenza della linea obliqua interna, classificata

come Stage I, in paziente di 35 anni trattato per 7 mesi con zoledronato per mieloma

multiplo

Fig. 3 BRONJ in sede mandibolare destra, classificata come Stage II, in paziente

di 78 anni trattata per 18 mesi con zoledronato per metastasi ossee da carcinoma

mammario

Fig. 4 BRONJ in sede mascellare destra, classificata come Stage II, in paziente

edentulo di 81 anni trattato per 18 mesi con zoledronato per mieloma multiplo

Osteonecrosi dei mascellari e bisfosfonati: terapia e follow-up a lungo termine in 160 pazienti

ossea a margini irregolari, associate ad

aree di osteosclerosi, ed eventuali

sequestri ossei.

Nello Stadio 0 vengono inclusi i pazienti

che non mostrano evidenza clinica di

osso necrotico, ma presentano sintomi

aspecifici non riferibili a patologie dentali:

odontalgia, dolore osseo al corpo mandi-

bolare o al seno mascellare, disestesia. I

segni radiologici dello Stadio 0 compren-

dono: riassorbimento dell’osso alveolare

in assenza di parodontopatia cronica

diffusa, modificazione dello spazio paro-

dontale (ispessimento della lamina dura,

allargamento o diminuzione del lega-

mento parodontale), assenza di rimodel-

lamento osseo negli alveoli postestrattivi

[10].

DENTAL CADMOS | 2012;80(1):9-21 | 11

[(Fig._5a)TD$FIG]Fig. 5a [()TD$FIG]Fig. 5b

[()TD$FIG]Fig. 5c

Fig. 5a-c Presentazione intraorale (a), extraorale (b) e radiografica in

ortopantomografia (c) di BRONJ mandibolare in Stage III in paziente di 68 anni

trattato per 12 mesi con zoledronato per metastasi ossee da carcinoma renale

P. Vescovi et al.

Questa particolare condizione �e stata

illustrata in letteratura in maniera sempre

pi�u evidente; �e ancora incerto se rappre-

senti una fase incipiente di malattia,

temporaneamente senza esposizione

ossea (fig. 6a,b), oppure una forma a

s�e stante che non esiter�a in una

BRONJ conclamata [11].

L’esposizione di osso necrotico pu�o

comparire spontaneamente, cio�e senza

una causa iatrogena o traumatica appa-

rente (25-40% dei casi), oppure, pi�u

comunemente, in seguito a procedure

di tipo chirurgico (60-80%dei casi), estra-

zioni di elementi dentari o chirurgia endo-

parodontale o implantologia. Molte forme

definite “spontanee” hanno una plausi-

bile origine nei microtraumatismi delle

12 | DENTAL CADMOS | 1/2012

mucose (decubiti da protesi mobile)

oppure in processi infettivi di origine

odontogena [12].

Una caratteristica di queste lesioni, il cui

aspetto clinico nelle fasi iniziali pu�o

essere molto subdolo, �e la particolare

difficolt�a del processo di guarigione

degli alveoli dentari postestrattivi dopo

un ragionevole periodo di tempo (supe-

riore a 3-4 mesi), nonostante adeguate

terapie mediche.

Nel caso si evidenzi, oppure soltanto si

sospetti, la presenza di BRONJ dopo gli

esami radiografici di routine (ortopanto-

mografia, OPT; radiografie endorali), �e

imperativo eseguire esami di secondo

livello adeguati (tomografia assiale com-

puterizzata, TAC; risonanza magnetica,

RM) per stabilire la reale estensione del

processo necrotico e pianificare di con-

seguenza la terapia.

1.3. Terapia delle BRONJ

La terapia delle BRONJ �e tuttora molto

discussa. Non sono descritti in letteratura

trattamenti inequivocabilmente efficaci

basati sull’evidenza scientifica e la

sospensione della BPT non pare com-

portare la guarigione della malattia.

L’interruzione temporanea del farmaco

non offre immediati benefici; nel lungo

termine (se le condizioni sistemiche lo

permettono) pu�o contribuire a stabilizzare

il processo osteonecrotico o a favorire,

secondo alcuni autori, l’azione degli altri

presidi terapeutici [10], anche se, pur-

troppo, in alcuni casi si assiste a un peg-

gioramento e a una diffusione del quadro

patologico.

Attualmente la terapia antisettica loca-

le, l’antibioticoterapia e l’ossigenoterapia

[(Fig._6a)TD$FIG]Fig. 6a

[(Fig._7a)TD$FIG]Fig. 7a

[()TD$FIG]Fig. 6b

[()TD$FIG]Fig. 7b [()TD$FIG]Fig. 7c

[()TD$FIG]Fig. 7d

Fig. 6a,b Immagine clinica (a)

e radiografica (b) di forma “non-

exposed” di BRONJ in sede

mandibolare sinistra, in paziente

di 68 anni trattata per 51 mesi

con aledronato per osteoporosi

Fig. 7a-e BRONJ in sede

mandibolare destra, Stage II,

in paziente di 72 anni trattata

con zoledronato per metastasi

ossee da carcinoma mammario:

presentazione clinica (a) e TAC (b);

intervento di sequestrectomia e

debridement realizzato mediante

laser Er:YAG (c,d) e guarigione

completa a 8 mesi dall’intervento (e)

[()TD$FIG]Fig. 7e

Osteonecrosi dei mascellari e bisfosfonati: terapia e follow-up a lungo termine in 160 pazienti

iperbarica sono considerate soluzioni utili

a contenere la sintomatologia clinica, ma

il ruolo della chirurgia risulta essere sem-

pre pi�u importante. L’associazione, alla

terapia medica o chirurgica, di terapie

additive volte al sostegno dei processi

riparativi mucosi e ossei appare la solu-

zione al momento pi�u promettente [13]

(fig. 7a-e). L’ozonoterapia ha un utile

risvolto nella gestione delle aree osteone-

crotiche, delle ferite chirurgiche o delle

sedi postestrattive nei pazienti in BPT,

DENTAL CADMOS | 2012;80(1):9-21 | 15

[(Fig._8a)TD$FIG]Fig. 8a [()TD$FIG]Fig. 8c

[()TD$FIG]Fig. 8d [()TD$FIG]Fig. 8e

[()TD$FIG]Fig. 8g[()TD$FIG]Fig. 8f

[()TD$FIG]Fig. 8b

Fig. 8a-g BRONJ, Stage III, in sede mascellare sinistra, in paziente di 65 anni trattata per 48 mesi con aledronato per osteoporosi: presentazione clinica (a), presentazione

tomografica in proiezione coronale (b) e assiale (c); intervento chirurgico eseguito mediante laser Er:YAG: aspetto necrotico dell’osso ed evidenziazione del coinvolgimento sinusale

della necrosi (d-f); guarigione completa a 10 mesi dall’intervento (g)

P. Vescovi et al.

16 | DENTAL CADMOS | 1/2012

Osteonecrosi dei mascellari e bisfosfonati: terapia e follow-up a lungo termine in 160 pazienti

per la stimolazione della proliferazione

cellulare e per la guarigione dei tessuti

molli [14,15].

L’applicazione di laser a bassa intensit�a

(Low Level Laser Therapy, LLLT) �e stata

proposta in letteratura, in associazione

alla terapia medica e chirurgica, per la

gestione delle BRONJ. L’effetto biosti-

molante di numerose lunghezze d’onda

migliora i processi riparativi, fa aumen-

tare la matrice ossea inorganica e la

differenziazione degli osteoblasti, sti-

mola la crescita dei vasi sanguigni e

linfatici [16–18]. Diversi autori hanno

riportato un successo clinico con con-

sistente riduzione del dolore, dell’e-

dema, delle dimensioni dell’esposizione

ossea, del pus, delle fistole e dell’alitosi

[19,20].

Il laser a erbio (Er:YAG) possiede alta

affinit�a per l’acqua e l’idrossiapatite, e

permette di trattare efficacemente sia i

tessuti molli sia i tessuti duri.

Il laser Er:YAG penetra superficialmente

nei tessuti (0,1 mm) e garantisce un

trattamento minimamente invasivo,

caratterizzato da un’incisione precisa,

con un rialzo termico osseo molto con-

tenuto rispetto agli strumenti rotanti

convenzionali (cold ablation) [21], asso-

ciata a un’azione battericida, riportata

frequentemente in letteratura, nei con-

fronti dei batteri parodontopatogeni. La

tecnica chirurgica con il laser a erbio

consente di effettuare resezioni parziali

sia del mascellare sia della mandibola

affetti da BRONJ, anche in anestesia

locale [22–24] (fig. 8a-g). Il debride-

ment chirurgico pu�o anche essere rea-

lizzato attraverso la graduale vaporizza-

zione del tessuto necrotico, fino al

raggiungimento dell’osso clinicamente

sano [25,26].

2. Materiali e metodi

Centosessanta pazienti (117 donne, pari

al 73,125%, et�a media 67,3 W 11 anni;

43 uomini, pari al 26,875%, et�a media

66W 8,46 anni) sono stati visitati tra il

gennaio del 2004 e il dicembre del

2010. In questi pazienti sono stati identi-

ficati 192 localizzazioni di BRONJ, di cui

139 sono state trattate.

Cinquantasei pazienti (35%) risultavano

trattati con BPT per mieloma multiplo,

69 per metastasi ossee (43,125%) (di

cui 46 secondarie a carcinoma mamma-

rio) e 35 (21,875%) per osteoporosi (di cui

3 concomitanti ad artrite reumatoide).

In 128 pazienti la BPT risultava per som-

ministrazione endovenosa, in 4 sia endo-

venosa sia per os, in 1 intramuscolare, in

2 intramuscolare e per os, in 25 sola-

mente per os. Dei pazienti trattati per

somministrazione endovenosa, 96 risul-

tavano trattati con zoledronato (4 mg/

mese), 2 con pamidronato (90 mg/mese)

e 30 con entrambi i farmaci in modo con-

sequenziale; 20 dei pazienti trattati per os

risultavano aver assunto aledronato

(70 mg/settimana).

Quindici pazienti (9,375%) risultavano

anamnesticamente positive per diabete,

30 (18,75%) per cardio-coagulopatie, 5

(3,125%) per epatopatie e 47 (29,375%)

per ipertensione; 36 pazienti (22,5%) rife-

rivano di essere fumatori, 10 (6,25%) ex

fumatori e 114 (71,25%) non fumatori.

L’anamnesi farmacologica evidenziava

in 10 pazienti (6,25%) precedenti o con-

comitanti trattamenti con anticorpi mono-

clonali, in 21 (13,125%) con talidomide e

in 112 (70%) con corticosteroidi.

All’indagine anamnestica, in 107

(66,875%) pazienti potevano essere indi-

viduati fattori traumatici, in 97 (60,625%)

dei quali identificabili come estrazioni

dentarie e in 8 (5%) come traumatismi

esercitati da manufatti protesici; impianti

orali correlabili a BRONJ erano evidenziati

in 7 pazienti (4,375%).

In 123 pazienti (76,875%) la localizza-

zione di BRONJ era singola, in 37 casi

(23,125%) multipla; la localizzazione era

mascellare in 45 casi (28,125%), mandi-

bolare in 99 casi (61,875%) e contempo-

raneamente mascellare e mandibolare in

16 casi (10%).

In accordo con lo staging system propo-

sto da Ruggiero et al. [9], 25 pazienti

(15,625%) venivano classificati come

Stage I, 110 (68,75%) come Stage II e

25 (15,625%) come Stage III. Tra i classi-

ficati nello Stage III, 4 presentavano frat-

tura mandibolare, 11 fistola extraorale, 8

sinusite e 2 parestesia labiale.

In 33 pazienti (20,625%), la BRONJ non

risultava correlata a esposizione ossea,

ma a fistole intraorali o sequestri ossei

sottostanti i tessuti molli.

Nei 160 pazienti visitati, si sono osservate

205 localizzazioni di BRONJ: conforme-

mente alle linee guida disponibili al

momento dell’osservazione, dei 205 siti

valutati 139 sono stati trattati, una volta

fornite tutte le informazioni sul tipo di trat-

tamento e ottenuto il consenso infor-

mato, con differenti approcci; sono stati

pertanto sottoclassificati in 5 differenti

gruppi:

*

D

G1 (28 siti): siti BRONJ trattati con sola

terapia medica;

*

G2 (32 siti): siti BRONJ trattati con

terapia medica e LLLT;

*

G3 (17 siti): siti BRONJ trattati con

terapia medica e chirurgia tradizionale;

*

G4 (33 siti): siti BRONJ trattati con

terapia medica, chirurgia tradizionale

e LLLT;

ENTAL CADMOS | 2012;80(1):9-21 | 17

P. Vescovi et al.

*

Tabella I Valori di p relativi al miglioramento delle ONJ, inteso come passaggio a uno

stage inferiore

Miglioramento G1 G2 G3 G4

G2 0,0006 – – –

G3 0,0127 0,7466 – –

G4 < 0,0001 0,3894 0,2940 –

G5 < 0,0001 0,0135 0,0071 0,1090

Tabella II Valori di p relativi alla guarigione completa delle ONJ

Guarigione completa G1 G2 G3 G4

G2 0,3794 – – –

G3 0,0031 0,0174 – –

G4 < 0,0001 0,0005 0,7455 –

G5 < 0,0001 < 0,0001 0,0580 0,1161

G5 (29 siti): siti BRONJ trattati con

terapia medica, chirurgia laser-assi-

stita e LLLT.

Il protocollo di terapia medica adottato

prevedeva amoxicillina (1 g x 3/die) e

metronidazolo (250 mg x 2/die) per via

orale per almeno 2 settimane, associati

a sciacqui con clorexidina e perossido

d’idrogeno 2-3 volte/die. La rivaluta-

zione clinica del sito BRONJ veniva

effettuata dopo 2 settimane di terapia e

dopo 3 settimane dall’interruzione

dell’antibioticoterapia.

Il trattamento del gruppo G2 prevedeva,

in aggiunta alla terapia medica, sessioni

di LLLT 1 volta la settimana per 2mesi: tali

applicazioni venivano realizzate mediante

laser al neodimio, Nd:YAG (1.064 nm,

Fidelis Plus�, Fotona, Slovenia), usato

con potenza di 1,25 W, frequenza di

15 Hz e con fibra di diametro 320 mm,

in modalit�a defocalizzata, a 2 mm di

distanza dal tessuto per 5 applicazioni

della durata di 1 minuto ciascuna (power

density 268,57 W/cm2).

Nel gruppo G3 l’antibioticoterapia veniva

intrapresa a partire da 3 giorni prima della

chirurgia fino a 10 giorni dopo: il tratta-

mento chirurgico conservativo prevedeva

la realizzazione di sequestrectomie,

debridement/curettage superficiali e cor-

ticotomie con rimozione chirurgica di

osso alveolare e/o corticale.

L’approccio per il gruppo G4 veniva rea-

lizzato, per l’aspetto chirurgico, come per

G3, per l’approccio di biostimolazione

laser come per G2, con sedute di biosti-

molazione a partire dalla fase intraopera-

toria e, quindi, settimanalmente.

Nel gruppo G5 la chirurgia, esclusivamen-

te laser-assistita, prevedeva vaporizza-

zione dell’osso necrotico e corticotomia,

fino a raggiungimento di margini ossei

clinicamente sani, mediante l’impiego

18 | DENTAL CADMOS | 1/2012

di laser Er:YAG (2.940 nm, Fidelis

Plus�, Fotona, Slovenia) in associazione

con laser Nd:YAG per la LLLT (come per

G2 e G4).

Gli autori dichiarano che lo studio presen-

tato �e stato realizzato in accordo con gli

standard etici stabiliti nella Dichiarazione

di Helsinki, e che il consenso informato �e

stato ottenuto da tutti i partecipanti prima

del loro arruolamento allo studio.

3. Risultati

L’analisi statistica non ha definito la

presenza di una correlazione signi-

ficativa tra lo stage e la patologia

primaria (p = 0,7638), la somministra-

zione contemporanea di corticosteroidi

(p = 0,4230), talidomide (p = 0,4289) o

anticorpi monoclonali (p = 0,8520), pre-

senza di diabete (p = 0,1965), fumo di

sigaretta (p = 0,6541) e presenza o

assenza di fattori trigger (p = 0,4342).

Nessuna correlazione �e risultata evi-

dente neppure fra stage e durata della

BPT (p = 0,3277 e p = 0,8327; cut-off

di 12 e 24 mesi).

In 7 dei 28 siti in G1 (25%) si �e registrato

il miglioramento clinico, cos�ı come in 23

dei 32 siti in G2 (71,875%), in 11 dei 17

siti in G3 (64,7%), in 27 dei 33 siti in G4

(81,81%) e in 28 dei 29 siti in G5

(96,55%), con differenze statistica-

mente significative tra G1 e tutti gli altri

gruppi, ma anche tra G2 e G5 e tra G3 e

G5 (tab. I).

La guarigione completa �e stata raggiunta

in 5 dei 28 siti in G1 (17,85%), in 9 dei 32

siti in G2 (28,125%), in 11 dei 17 siti in G3

(64,7%), in 24 dei 33 siti in G4 (72,72%) e

in 26 dei 29 siti in G5 (89,65%), con diffe-

renze statisticamente significative per G1

rispetto a G3, G4 e G5 e per G2 rispetto a

G3, G4 e G5 (tab. II).

Osteonecrosi dei mascellari e bisfosfonati: terapia e follow-up a lungo termine in 160 pazienti

La responsivit�a alle terapie non �e risultata

correlata (in termini di miglioramento cli-

nico) alla patologia primaria (p = 0,4569),

bens�ı allo stage (p = 0,0071).

4. Discussione

Come riportato nella letteratura interna-

zionale, la casistica qui riprodotta pre-

senta un’elevata prevalenza di BRONJ

nelle donne (73,125%). I pazienti oncolo-

gici (78,125%) risultano pi�u frequente-

mente affetti da BRONJ rispetto ai non

oncologici (21,875%): ci�o nonostante,

risulta particolarmente importante sotto-

lineare come circa il 20% dei casi BRONJ

diagnosticati si manifesti in pazienti trat-

tati con BP orali.

Lo zoledronato �e sicuramente il farmaco

maggiormente coinvolto, con sommini-

strazione media di 27 mesi ma con un

range particolarmente ampio: da notare

come 4 pazienti abbiano manifestato

BRONJ dopo sole 1-2 dosi di zoledro-

nato. La durata media della terapia con

BP orali �e risultata essere di 48 mesi,

con un range di 24-180 mesi e con

7 pazienti trattati per periodi inferiori a

36 mesi.

In 107 pazienti come fattori trigger sono

state identificate procedure chirurgiche

ed estrazioni dentarie, ma in circa il

30% dei pazienti non �e stato individuato

alcun fattore scatenante, e ci�o richiama

l’attenzione sulla possibile presenza di

patologie endodontiche e/o parodontali

come fattori scatenanti.

Come riportato in letteratura, lo Stage II

risulta essere quello maggiormente rap-

presentato (quasi il 70%): questo dato

potrebbe risultare dipendente dal fatto

che la diagnosi di BRONJ spesso risulta

concomitante con la comparsa della

sintomatologia, fattore chiave dello

Stage II.

L’assenza di correlazione statistica tra

stage e patologia primaria risulta impor-

tante qualora sia legata alla presenza di

manifestazioni particolarmente gravi

(Stage III) in pazienti non oncologici, per

cui protocolli di screening e follow-up

risultano ugualmente importanti.

La correlazione statistica tra stage e

responsivit�a alla terapia consente di sot-

tolineare l’importanza di un approccio

precoce, con efficacia proporzionale alla

precocit�a dello stadio clinico: l’impor-

tanza della tempestivit�a della terapia

pu�o essere dimostrata, nelle nostra casi-

stica, dalla rilevata transizione di 5

pazienti non trattati dallo Stage II allo

Stage III, con frattura mandibolare. Sulla

base della casistica riportata, possiamo

affermare come un approccio chirurgico,

possibilmente laser-assistito, determini i

risultati pi�u favorevoli in termini sia di

miglioramento clinico sia di guarigione

completa.

5. Conclusioni

Sulla base dell’esperienza riferita, sem-

brerebbe di fondamentale importanza la

diagnosi precoce di BRONJ attraverso

rigorosi programmi di screening: per 8

dei pazienti qui riportati, facenti parte di

programmi di screening, �e stato possibile

effettuare una diagnosi precoce di

BRONJ ottenendo, mediante un altret-

tanto precoce trattamento, la guarigione

completa.

L’approccio chirurgico precoce laser-

assistito sembrerebbe determinare risul-

tati migliori di quelli ottenuti mediante

terapia medica; la chirurgia laser Er:YAG

mininvasiva rappresenta una promet-

tente opzione nel management delle

BRONJ.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di non aver nessun

conflitto di interessi.

Finanziamento dello studio

Gli autori dichiarano di non aver ricevuto

finanziamenti istituzionali per il presente

studio.

Bibliografia

1. Vescovi P. Osteonecrosi mascellari e bisfosfonati:

prevenzione odontoiatrica e terapia. Milano:

Tecniche Nuove, 2008.

2. Frey L. Pathologie des dents et de la bouche. Paris:

Librairie J.B. Bailli�ere et fils, 1896.

3. Ruggiero SL. Bisphosphonate-related osteonecro-

sis of the jaw (BRONJ): initial discovery and subse-

quent development. J Oral Maxillofac Surg 2009;67

(5 Suppl):13–8.

4. Ruggiero SL, Carlson ER, Assael LA.

Comprehensive review of bisphosphonate the-

rapy: implications for the oral and maxillofacial

surgery patient. J Oral Maxillofac Surg 2009;

67(5 Suppl):1.

5. Wang J, Goodger NM, Pogrel MA. Osteonecrosis of

the jaws associated with cancer chemotherapy. J

Oral Maxillofac Surg 2003;61(9):1104–7.

6. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate

(Zometa) induced avascular necrosis of the jaws:

a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg

2003;61(9):1115–7.

7. Tarassoff P, Csermak K. Avascular necrosis of the

jaws: risk factors in metastatic cancer patients. J

Oral Maxillofac Surg 2003;61(10):1238–9.

8. Migliorati CA. Bisphosphonates and oral cavity

avascular bone necrosis. J Clin Oncol 2003;

21(22):4253–4.

9. Ruggiero S, Gralow J, Marx RE, Hoff AO,

Schubert MM, Huryn JM, et al. Practical guidelines

for the prevention, diagnosis, and treatment of

osteonecrosis of the jaw in patients with cancer.

J Oncol Pract 2006;2(1):7–14.

10. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landesberg R,

Marx RE, Mehrotra B. American Association of Oral

and Maxillofacial Surgeons. American Association

of Oral and Maxillofacial Surgeons position

paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of

the jaws—2009 update. J Oral Maxillofac Surg

2009;67(5 Suppl):2–12.

DENTAL CADMOS | 2012;80(1):9-21 | 19

11. Fedele S, Porter SR, D’Aiuto F, Aljohani S, Vescovi P,

Manfredi M, et al. Nonexposed variant of

bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw:

a case series. Am J Med 2010;123(11):1060–4.

12. Vescovi P, Campisi G, Fusco V, Mergoni G,

Manfredi M, Merigo E, et al. Surgery-triggered

and non surgery-triggered Bisphosphonate-

Related Osteonecrosis of the Jaws (BRONJ): A

retrospective analysis of 567 cases in an Italian

multicenter study. Oral Oncol 2011;47(3):191–4.

13. Vescovi P, Nammour S. Bisphosphonate-Related

Osteonecrosis of the Jaw (BRONJ) therapy. A critical

review. Minerva Stomatol 2010;59(4):181–213.

14. Agrillo A, Petrucci MT, Tedaldi M, Mustazza MC,

Marino SM, Gallucci C, et al. New therapeutic pro-

tocol in the treatment of avascular necrosis of the

jaws. J Craniofac Surg 2006;17(6):1080–3.

15. Ripamonti C, Maniezzo M, Ghiringhelli R, Fagnoni E,

Campa T, Mariani L, et al. Medical ozone oil

suspension applications heal osteonecrosis of the

jaws (ONJS) in patients treated with bisfosfonates

(BPS). Preliminary results of a single institution pro-

tocol. Breast 2009;18(Suppl 1):S67–8.

16. Vescovi P, Merigo E, Meleti M, Manfredi M.

Bisphosphonate-associated osteonecrosis (BON)

of the jaws: a possible treatment? J Oral

Maxillofac Surg 2006;64(9):1460–2.

17. Posten W, Wrone DA, Dover JS, Arndt KA,

Silapunt S, Alam M. Low-level laser therapy for

wound healing: mechanism and efficacy.

Dermatol Surg 2005;31(3):334–40.

18. Arisu HD, T€urk€oz E, Bala O. Effects of Nd:Yag laserirradiation on osteoblast cell cultures. Lasers Med

Sci 2006;21(3):175–80.

19. Vescovi P, Merigo E, Manfredi M, Meleti M,

Fornaini C, Bonanini M, et al. Nd:YAG laser bio-

stimulation in the treatment of bisphosphonate-

associated osteonecrosis of the jaw: clinical

experience in 28 cases. Photomed Laser Surg

2008;26(1):37–46.

20. Scoletta M, Arduino PG, Reggio L, Dalmasso P,

Mozzati M. Effect of low-level laser irradiation

on bisphosphonate-induced osteonecrosis of

the jaws: preliminary results of a prospective

study. Photomed Laser Surg 2010;28(2):

179–84.

21. Romeo U, Del Vecchio A, Palaia G, Tenore G,

Visca P, Maggiore C. Bone damage induced by

different cutting instruments—An in vitro study.

Braz Dent J 2009;20(2):162–8.

22. Vescovi P, Manfredi M, Merigo E, Fornaini C,

Meleti M, Guidotti R, et al. Impiego dell’Er:YAG

laser nella terapia chirurgica delle osteonecrosi

da bisfosfonati. Dental Cadmos 2008;76(7):

59–71.

23. Vescovi P, Merigo E, Manfredi M, Meleti M,

Fornaini C, Bonanini M, et al. Surgical treatment

of maxillary osteonecrosis due to bisphosphonates

using an Er:YAG (2940 nm) laser. Discussion of

17 clinical cases. Rev Belge Med Dent (1984)

2009;64(2):87–95.

24. Vescovi P, Manfredi M, Merigo E, Meleti M,

Fornaini C, Rocca JP, et al. Surgical approach with

Er:YAG laser on osteonecrosis of the jaws (ONJ) in

patients under bisphosphonate therapy (BPT).

Lasers Med Sci 2010;25(1):101–13.

25. Angiero F, Sannino C, Borloni R, Crippa R,

Benedicenti S, Romanos GE. Osteonecrosis of the

jaws caused by bisphosphonates: evaluation of a

new therapeutic approach using the Er:YAG laser.

Lasers Med Sci 2009;24(6):849–56.

26. St€ubinger S, Dissmann JP, Pinho NC, Saldamli B,

Seitz O, Sader R. A preliminary report about treat-

ment of bisphosphonate related osteonecrosis of

the jaw with Er:YAG laser ablation. Lasers Surg

Med 2009;41(1):26–30.