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ONCOLOGIA MEDICA Mattia Schipani

«Il più anziano, ecco chi sono. Ricordate, amici, quel che vi dico: Tom era qui prima del fiume e degli alberi; Tom ricorda la prima goccia di pioggia e la prima ghianda. Egli tracciò i sentieri prima della Gente Alta, e vide arrivata la Gente Piccola. Era qui prima dei Re e delle tombe e degli Spettri dei Tumuli. Quando gli Elfi emigrarono a ovest, Tom era già qui, prima che i mari si curvassero; conobbe l'oscurità sotto le stelle quand'era innocua e senza paura: prima che da Fuori giungesse l'Oscuro Signore.»

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ONCOLOGIA MEDICA

Il cancro ...................................................................................................................................................................................... 6

Cosa è? .................................................................................................................................................................................... 6

Epidemiologia dei tumori .................................................................................................................................................... 7

Fattori di rischio .................................................................................................................................................................... 8

Il tumore del polmone .............................................................................................................................................................. 9

Epidemiologia ....................................................................................................................................................................... 9

Fattori di rischio ................................................................................................................................................................. 10

Diagnosi precoce ............................................................................................................................................................... 10

Presentazione clinica ......................................................................................................................................................... 10

Diagnosi e stadiazione ....................................................................................................................................................... 10

Tipi istologici ...................................................................................................................................................................... 11

Stadi di malattia e terapie .................................................................................................................................................. 12

Malattia localizzata o localmente avanzata ................................................................................................................ 12

Malattia metastatica ....................................................................................................................................................... 13

Tumore del Colon-Retto ....................................................................................................................................................... 15

Epidemiologia .................................................................................................................................................................... 15





Tipi istologici ...................................................................................................................................................................... 16


Malattia localizzata o localmente avanzata del colon .............................................................................................. 17

Malattia localizzata o localmente avanzata del retto ................................................................................................ 18


Follow-up ....................................................................................................................................................................... 20

Tumore gastrico ...................................................................................................................................................................... 20

Epidemiologia .................................................................................................................................................................... 20





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Tipi istologici ...................................................................................................................................................................... 23


Trattamento dell’early gastric cancer (EGC) ............................................................................................................ 23



Follow-up ....................................................................................................................................................................... 25

Tumore del pancreas .............................................................................................................................................................. 26

Epidemiologia .................................................................................................................................................................... 26





Tipi istologici ...................................................................................................................................................................... 27




Tumori della colecisti e delle vie biliari ............................................................................................................................... 30

Epidemiologia .................................................................................................................................................................... 30





Colangiocarcinoma........................................................................................................................................................ 31

Cancro della colecisti .................................................................................................................................................... 32

Tipi istologici ...................................................................................................................................................................... 32


Colangiocarcinoma........................................................................................................................................................ 33

Cancro della colecisti .................................................................................................................................................... 33

Tumore della mammella ........................................................................................................................................................ 34

Epidemiologia .................................................................................................................................................................... 34





Tipi istologici ...................................................................................................................................................................... 36


Carcinoma in situ ............................................................................................................................................................ 37

Carcinoma infiltrante .................................................................................................................................................... 37


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Follow-up ....................................................................................................................................................................... 41

Tumore della prostata ............................................................................................................................................................ 43

Epidemiologia .................................................................................................................................................................... 43


Terapia ................................................................................................................................................................................. 43



Tumore della vescica .............................................................................................................................................................. 45

Epidemiologia .................................................................................................................................................................... 45


Terapia ................................................................................................................................................................................. 46

Tumore del rene ..................................................................................................................................................................... 47

Epidemiologia .................................................................................................................................................................... 47


Terapia ................................................................................................................................................................................. 47

Trattamento locale ........................................................................................................................................................ 47

Trattamento adiuvante e neoadiuvante...................................................................................................................... 48

Trattamento della malattia metastatica ...................................................................................................................... 48

Tumore del testicolo .............................................................................................................................................................. 50

Epidemiologia .................................................................................................................................................................... 50


Terapia ................................................................................................................................................................................. 50

I sarcomi .................................................................................................................................................................................. 52

Epidemiologia .................................................................................................................................................................... 52


Terapia ................................................................................................................................................................................. 52

Osteosarcoma ................................................................................................................................................................ 52

Sarcoma di Ewing ......................................................................................................................................................... 52

Condrosarcoma ............................................................................................................................................................. 53

Sarcomi dei tessuti molli .............................................................................................................................................. 53

Tumori neuroendocrini ......................................................................................................................................................... 55

Epidemiologia .................................................................................................................................................................... 55

Genetica .............................................................................................................................................................................. 55


Diagnosi .............................................................................................................................................................................. 56

Terapia ................................................................................................................................................................................. 56

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IL CANCRO

COSA È? La teoria prevalente formulata alla metà del secolo scorso, interpreta il cancro come un insieme di circa 200 malattie

caratterizzate da un’abnorme crescita cellulare, svincolata dai normali meccanismi di controllo dell’organismo. Il

processo di trasformazione di una cellula normale in cellula neoplastica avviene attraverso varie tappe con accu-

mulo di anomalie genetiche, funzionali e morfologiche. L’assetto molecolare dei tumori, nelle sue costanti varia-

zioni, rappresenta il terreno di ricerca in cui si ripongono le maggiori speranze per le future ricadute cliniche. La

proliferazione (divisione cellulare) è un processo fisiologico che ha luogo in quasi tutti i tessuti e in innumerevoli

circostanze: normalmente esiste un equilibrio tra proliferazione e morte cellulare programmata (apoptosi). Le mu-

tazioni nel DNA che conducono al cancro portano alla distruzione di questi processi ordinati: questo dà luogo a

una divisione cellulare incontrollata e alla formazione del tumore.

L’evento cancro richiede più di una mutazione a carico di diverse classi di geni. La perdita del controllo della proli-

ferazione ha luogo solo in seguito a mutazioni nei geni che controllano la divisione cellulare, la morte cellulare e i

processi di riparazione del DNA. Il nostro organismo è in grado, attraverso processi di riparazione e attivazione

del sistema immunitario, di contrastare i processi di trasformazione ma, quando questa capacità viene meno, la

cellula si trasforma, attraverso varie tappe, in cellula tumorale. Sono necessarie quindi sia l’attivazione dei geni che

promuovono la crescita (oncogèni) sia l’inattivazione dei geni che inibiscono la crescita (oncosoppressori).

La cancerogenesi è un processo lungo e complesso: raramente una singola alterazione genetica è sufficiente per lo

sviluppo del tumore. In genere un agente cancerogeno agisce sul DNA cellulare e provoca un processo di Iniziazione

(rapido e irreversibile), seguito da una fase di Promozione della crescita neoplastica (lenta e irreversibile). Altri fattori

devono intervenire per favorire la Progressione della malattia: nella maggior parte dei casi questi processi richiedono

diversi anni. Altri meccanismi sono essenziali per la crescita tumorale, uno è rappresentato dal cosiddetto microam-

biente (cioè tutto ciò che ruota attorno al tumore): cellule favorenti, fattori di crescita, ma anche cellule che mangiano

o uccidono la cellula tumorale.

Figura 1, vie della cancerogenesi.

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EPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI L’epidemiologia dei tumori è utile per studiare la distribuzione delle neoplasie nella popolazione, nel territorio e

nel tempo, per identificare fattori eziologici, programmare interventi di prevenzione ed assistenza sanitaria, per

formulare previsioni sull’andamento futuro e valutare l’efficacia degli interventi. I dati si basano su censimenti

ISTAT, registri tumori, rete sanitaria-ospedaliera e studi epidemiologici.

Tra gli indici sicuramente più importanti nel campo dell’oncologia vi sono l’incidenza, la prevalenza, la mortalità e

la sopravvivenza, che sono così definiti:

𝑖𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑧𝑎 =𝑛°𝑛𝑢𝑜𝑣𝑖 𝑐𝑎𝑠𝑖 𝑖𝑛 1 𝑎𝑛𝑛𝑜

𝑝𝑜𝑝𝑜𝑙𝑎𝑧𝑖𝑜𝑛𝑒 𝑎 𝑚𝑒𝑡à 𝑎𝑛𝑛𝑜𝑥 1000;

𝑝𝑟𝑒𝑣𝑎𝑙𝑒𝑛𝑧𝑎 =𝑛°𝑚𝑎𝑙𝑎𝑡𝑖 𝑎𝑙 𝑡𝑒𝑚𝑝𝑜 𝑡

𝑝𝑜𝑝𝑜𝑙𝑎𝑧𝑖𝑜𝑛𝑒 𝑎𝑙 𝑡𝑒𝑚𝑝𝑜 𝑡𝑥 1000;

𝑚𝑜𝑟𝑡𝑎𝑙𝑖𝑡à =𝑛°𝑚𝑜𝑟𝑡𝑖 𝑝𝑒𝑟 𝑢𝑛𝑎 𝑑𝑎𝑡𝑎 𝑚𝑎𝑙𝑎𝑡𝑡𝑖𝑎

𝑛°𝑚𝑎𝑙𝑎𝑡𝑖 𝑝𝑒𝑟 𝑞𝑢𝑒𝑙𝑙𝑎 𝑚𝑎𝑙𝑎𝑡𝑡𝑖𝑎𝑥 1000;

𝑠𝑜𝑝𝑟𝑎𝑣𝑣𝑖𝑣𝑒𝑛𝑧𝑎 =𝑛°𝑣𝑖𝑣𝑖 𝑑𝑜𝑝𝑜 𝑥 𝑎𝑛𝑛𝑖

𝑛°𝑣𝑖𝑣𝑖 + 𝑛°𝑚𝑜𝑟𝑡𝑖𝑥 100;

In Italia, negli ultimi decenni si è registrato un costante incremento della prevalenza di pazienti con storia di cancro:

erano 2 milioni e 244 mila nel 2006 e sono aumentati sino ad oltre 3 milioni nel 2017. Si stima che nel 2020 saranno

4 milioni e mezzo. Nel 2018 i dati riportati relativi all’incidenza di tumori in Italia parlano di 373.000 nuovi casi

diagnosticati mentre la mortalità relativa all’anno 2015 è stata di 178.000 decessi, all’incirca 1000 nuove diagnosi al

giorno e 500 exitus. Escludendo i tumori della cute (non melanomi), negli uomini prevale il tumore della prostata

che rappresenta il 18% di tutti i tumori diagnosticati; seguono il tumore del colon-retto (15%), il tumore del pol-

mone (14%), della vescica (11%) e del fegato (5%). Tra le donne il tumore della mammella rappresenta il 29% delle

neoplasie femminili, seguito dai tumori del colon-retto (13%), del polmone (8%), della tiroide (6%) e del corpo

dell’utero (5%). L’incidenza è influenzata, oltre che dal genere, anche dall’età: nei maschi giovani, il tumore più

frequente è rappresentato dal cancro del testicolo, raro negli anziani; a seguire melanomi, tumore della tiroide,

LNH, tumore del colon-retto. Nella classe 50-69 anni e negli ultrasettantenni il tumore più frequente è quello della

prostata, seguono polmone, colon-retto e vescica. Nella classe 50-69 al 5° posto compaiono i tumori delle vie

aerodigestive superiori mentre il tumore dello stomaco e appannaggio delle persone molto anziane. Nelle femmine,

invece, il cancro della mammella rappresenta la neoplasia più frequente in tutte le classi di età, sebbene con per-

centuali diverse. Nelle donne giovani a seguire compaiono tumori della tiroide, melanomi, colon-retto e cervice

uterina. Nella classe intermedia seguono i tumori di colon-retto, polmone, corpo dell’utero e tiroide, mentre nelle

anziane seguono i tumori di colon-retto, polmone, pancreas e stomaco. In Italia, i principali tumori professionali

sono: (1) mesotelioma pleurico, legato all’esposizione all’amianto; (2) angiosarcoma epatico, legato all’esposizione

al cloruro di polivinile; (3) carcinoma della vescica, legato all’esposizione alla beta-naftilamina nei lavoratori tessili.

Figura 2, primi cinque tumori più frequentemente diagnosticati (esclusi i carcinomi della cute) per sesso. Stime per l'Italia 2018. * comprende sia tumori infiltranti sia non infiltranti. ** comprende rene, pelvi e uretere.

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Figura 3, primi cinque tumori in termini di frequenza e proporzione sul totale dei tumori incidenti (esclusi i carcinomi della cute) per sesso e fascia di età. Pool AIRTUM 2010-2014. *comprende sia i tumori infiltranti sia non infiltranti. **comprende lingua, bocca, orofaringe, rinofaringe, ipofaringe, faringe NAS, laringe.

I dati dell’Istituto nazionale di statistica (ISTAT) indicano per il 2015 (ultimo anno al momento disponibile) poco

più di 178.232 decessi attribuibili a tumore (maligni e benigni), tra i circa 600.000 decessi verificatisi in quell’anno.

I tumori sono la seconda causa di morte (29% di tutti i decessi), dopo le malattie cardio-circolatorie (37%). Nel

sesso maschile, tumori e malattie cardio-circolatorie causano approssimativamente lo stesso numero di decessi

(34%) mentre nel sesso femminile il peso delle malattie cardio-circolatorie e più rilevante rispetto ai tumori (40%

vs 25%).

Figura 4, prime cinque cause di morte oncologica e proporzione sul totale dei decessi oncologici per sesso. Pool AIRTUM 2010-2014.

La frequenza dei decessi causati dai tumori nelle aree italiane coperte dai Registri Tumori e, in media, ogni anno,

di circa 3,5 decessi ogni 1.000 uomini e di circa 2,5 decessi ogni 1.000 donne. In totale quindi, circa 3 decessi ogni

1.000 persone. Si può affermare che, mediamente, ogni giorno oltre 485 persone muoiono in Italia a causa di un

tumore. Complessivamente le donne hanno una sopravvivenza a 5 anni del 63%, migliore rispetto a quella degli

uomini (54%), in gran parte legata al fatto che nelle donne il tumore più frequente è quello della mammella, carat-

terizzato da buona prognosi.

FATTORI DI RISCHIO Le cause note delle alterazioni del DNA nella genesi del cancro sono di vari ordini: si ipotizzano cause di tipo am-

bientale, genetiche, infettive, legate agli stili di vita e fattori casuali. La quota di tumori attribuibili ai vari fattori di

rischio e riportata nella Figura 5: negli USA il fumo di tabacco da solo è responsabile del 33% delle neoplasie; un

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altro 33% è legato ai cosiddetti stili di vita (dieta, sovrappeso, abuso di alcool e inattività fisica). I fattori occupazio-

nali sono responsabili del 5% delle neoplasie. Le infezioni causano circa l’8% dei tumori (Papilloma virus 16-18 per

cervice uterina, Epstein-Barr per lesioni linfoproliferative e del cavo orale, Herpes-virus 8 per sarcoma di Kaposi e

linfomi, Helicobacter pylori per carcinoma dello stomaco e linfoma MALT, virus dell’epatite B e C per il carcinoma

epatocellulare). Le infezioni parassitarie da Trematodi sono chiamate in causa per il colangiocarcinoma e quelle da

Schistosoma per il carcinoma della vescica. Le radiazioni ionizzanti e l’esposizione ai raggi UVA sono responsabili

del 2% dei tumori e l’inquinamento ambientale contribuisce per un altro 2%. L’ereditarietà ha un’incidenza molto

bassa nella genesi tumorale: meno del 2% della popolazione è portatrice di mutazioni con sindromi ereditarie di

rischio neoplastico. Noti sono i geni BRCA 1 e 2 che aumentano il rischio di cancro alla mammella e all’ovaio,

PALB 2 (partner and localisation of BRCA 2) e MSH2 e MLH1 per i tumori del colon-retto non poliposici (HNPCC).

L’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) ha pubblicato l’elenco delle sostanze cancerogene per

l’uomo distinguendo quelle con sufficiente evidenza e quelle con limitata evidenza.

Figura 5, quota di tumori attribuibili ai vari fattori di rischio. *American Association for Cancer Research, 2013. **Parkin DM. The fraction of cancer attributable to lifestyle and environmental factors in UK in 2010. Br J Cancer, 2011.

Per sostanze cancerogene con sufficiente evidenza negli esseri umani, si intende che è stata stabilita una relazione

causale tra sostanza cancerogena e cancro e che bias e fattori confondenti possono essere esclusi con una ragione-

vole probabilità; per sostanze cancerogene con limitata evidenza negli esseri umani si intende che è possibile una

relazione causale ma che non possono essere esclusi bias e fattori confondenti.

IL TUMORE DEL POLMONE

EPIDEMIOLOGIA Il tumore del polmone è il terzo tumore più frequentemente diagnostico in entrambi i sessi e nella popolazione

generale in Italia. Nell’uomo l’incidenza a partire dagli anni 2000 è progressivamente diminuita di circa un 20%

(passando da 87.6 a 70 casi ogni 100.000 abitanti) in relazione al diminuire del consumo di tabacco, parallelamente

si è rilevato un decremento della mortalità per il periodo più recente. Nella donna l’incidenza, sempre a partire

dagli anni 2000, è aumentata di circa 2.7% annuo nel periodo che va dal 2006 al 2014 in relazione all’aumentata

attività tabagica, con un aumento della mortalità dell’1.6% per anno nel periodo che va dal 1999 al 2015. Per quanto

riguarda la mortalità, il tumore del polmone si trova al primo posto nella popolazione generale e nel sesso maschile

ed al terzo posto nel sesso femminile.

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FATTORI DI RISCHIO Il fumo di sigarette è senza dubbio il più rilevante fattore di rischio per l’insorgenza di un carcinoma del polmone:

ad esso, infatti, è attribuibile l’85-90% di tutti i tumori polmonari. Come dimostrato da importanti studi epidemio-

logici, il rischio aumenta con il numero delle sigarette fumate e con la durata dell’abitudine al fumo. Importanti

studi hanno anche dimostrato che la sospensione del fumo di sigarette produce nel tempo una forte riduzione del

rischio. I non fumatori esposti al fumo passivo (vale a dire l’inalazione involontaria di sostanze provenienti dal

fumo di altre persone) presentano un aumento del rischio relativo di ammalarsi di tumore del polmone nel corso

della loro vita. Esposizioni ambientali o professionali a radon, asbesto e metalli pesanti quali cromo, cadmio e

arsenico producono un incremento del rischio. L’esposizione al particolato atmosferico e all’inquinamento atmo-

sferico è stata classificata dalla IARC (International Agency for the Research on Cancer) come cancerogena per

l’uomo. Ulteriori fattori di rischio sono rappresentati dai processi infiammatori cronici quali la tubercolosi. Il ruolo

della predisposizione genetica e in particolare dei polimorfismi genici è stato argomento di studio negli ultimi anni:

va sottolineato però che, pur essendo presente in una minoranza di casi una componente ereditaria, rimane, in ogni

caso, preponderante il peso del fumo, dei fattori occupazionali e ambientali.

DIAGNOSI PRECOCE Alcuni esami diagnostici di semplice esecuzione, quali la radiografia del torace e l’esame citologico dell’espettorato,

quando utilizzati con finalità di screening (vale a dire in soggetti apparentemente sani, senza alcun sintomo o segno

di malattia) hanno dimostrato una scarsa sensibilità e non sono stati capaci di produrre una significativa riduzione

della mortalità. Numerosi studi condotti in pazienti ad alto rischio, età superiore a 50 anni e forti fumatori, hanno

prodotto promettenti risultati nell’individuazione di piccole neoplasie polmonari in pazienti asintomatici con l’uti-

lizzo della TC spirale, determinando un maggior numero di pazienti operati in stadio precoce. Uno studio intra-

preso nel 2002 dal National Cancer Institute statunitense (National Lung Screening Trial) ha randomizzato 53.000

forti fumatori ad essere sottoposti per tre anni consecutivi a una TC spirale o a una radiografia standard del torace.

Lo studio è stato interrotto nel 2010, prima del previsto, quando i risultati hanno, per la prima volta, evidenziato

una riduzione del 20% del rischio di morte nei partecipanti sottoposti alla TC spirale. Le conclusioni dello studio

sono estremamente incoraggianti, ma non ancora sufficienti per raccomandare, nella realtà italiana, la TC spirale

come procedura di screening di routine nei forti fumatori.

PRESENTAZIONE CLINICA La maggior parte dei pazienti con tumore del giunge all’attenzione del clinico ad uno stadio già avanzato della

malattia. Ciò è dovuto in parte all’aggressività biologica ed in parte alla assai frequente assenza di sintomi sino alla

malattia metastatica. I sintomi possono essere legati: (1) all’interessamento loco-regionale; (2) alla malattia metasta-

tica e (3) sindromi paraneoplastiche. I tumori centrali (microcitoma e carcinoma squamocellulare) possono risultare

sintomatici in una storia più precoce della malattia, in relazione all’ostruzione delle vie bronchiali, mentre i tumori

periferici (adenocarcinoma) in genere risultano sintomatici nelle fasi tardive (es. dispnea legata al versamento pleu-

rico o dolore di tipo pleuritico).

Sintomi Pazienti (in%)

Tosse 45-74

Perdita di peso 46-68

Dispnea 37-58

Dolore toracico 27-49

Emottisi 27-29

Dolore osseo 20-21

Raucedine 8-18 Tabella 1, la seguente tabella elenca i sintomi più frequenti in corso di tumore del polmone con le relative percentuale.

DIAGNOSI E STADIAZIONE L’iter diagnostico della lesione tumorale si avvale innanzitutto dell’utilizzo dell’RX torace in due proiezioni. Deter-

minare il più alto stadio radiografico prima della biopsia facilita la decisione circa la selezione della modalità di

campionamento più efficiente per la diagnosi. Inoltre ogni paziente con sospetto tumore del polmone, in partico-

lare NSCLC, dovrebbe essere sottoposto ad TC encefalo-torace-addome con MdC, particolare importanza ha la

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valutazione dell’encefalo che è uno dei siti di potenziale metastasi più frequentemente interessato. Il limite di tali

metodiche è costituito dalla sensibilità variabile nella valutazione dell’interessamento linfonodale dal 40 – 65%. La

PET con 18F-FDG presenta una migliore sensibilità e specificità riguarda alla valutazione dell’interessamento lin-

fonodale (sensibilità 79 – 88% e specificità 85 – 92%) ed un elevato valore predittivo negativo. Il limite della PET

riguarda la discriminazione di eventuali lesioni infiammatorie rispetto a quelle cancerose. L’utilizzo di RX, TC e

PET permette di ridurre l’utilizzo di procedure invasive a scopo stadiativo, permettendo di selezionare l’approccio

bioptico migliore.

L’acquisizione di tessuto per l’esame microscopio è fondamentale per la diagnosi e la stadiazione di un paziente

con sospetto tumore del polmonare. L’esame citologico (es. BAL o su versamento pleurico) è sufficiente per una

diagnosi di certezza. In genere, in pazienti con una lesione ad alto grado si preferiscono modalità non invasive o

minimante invasive (es. procedure endoscopiche) mentre nei pazienti con malattia periferica precoce talvolta si

preferisce la biopsia chirurgica, così da poter eventualmente ottenere al contempo una diagnosi ed una resezione

curativa. Le metodiche diagnostiche sono:

1. La broncoscopia è un esame diagnostico e stadiativo al tempo stesso. Viene utilizzato per valutare lo stato

dei bronchi ed effettuare biopsie, lavaggi ed aspirazione di muco dei rami esplorati od ancora brushing di

lesioni superficiali. Con la broncoscopia è possibile quindi prelevare campioni di muco o di tessuto da

esaminare. Nel caso di sospetta lesione tumorale che non contragga rapporto diretto con i bronchi, è

possibile procedere ad agoaspirato attraverso la parete bronchiale con ago sottile (TBNA). Le complicanze

in corso di TBNA riguardano emorragia (0.6 – 5.4%) e pneumotorace (1 – 3.4%).

2. La agobiopsia polmonare percutanea transtoracica (TTNA) è una metodica che viene effettuata quando

occorre un campione di tessuto di una regione polmonare non raggiungile tramite broncoscopia. Presenta

una maggiore sensibilità e le complicanze riguardano emoftoe (5%) e pneumotorace (5-10%).

3. Biopsia escissionale toracoscopica o toracotomica.

4. La broncoscopia con agoaspirato transbronchiale ecoguidato (EBUS-TBNA, endobronchial ultrasound-

guided transbronchial needle aspiration) è una tecnica di campionamento e staging minimamente invasiva.

Risulta utile nei casi di sospetto coinvolgimento linfonodale del mediastino adiacente ai bronchi (stazioni

2, 4, 7, 8, 9) con una sensibilità del 93% e valore predittivo negativo del 97%. Ad oggi è stata ampiamente

accettata come metodica di prima scelta per la diagnosi e stadiazione delle lesioni toraciche e linfonodali

accessibili tramite questa metodica.

5. La mediastinoscopia è, ancora oggi, il punto di riferimento nella stadiazione ed è utile nei casi di sospetto

coinvolgimento linfonodale mediastinico, è da valutare se l’EBUS risulta inconcludente.

La scelta della metodica diagnostica dipende (1) dall’operabilità chirurgica, (2) dalla presenza di comorbidità (enfi-

sema, insufficienza respiratoria, alterazioni della coagulazione, polmone unico) e (3) dalla posizione della lesione.

TIPI ISTOLOGICI I tumori del polmone maligni vengono suddivisi in tre grandi categorie: non a piccole cellule (NSCLC), a piccole cellule

(SCLC o microcitoma) ed altri istotipi più rari (carcinoma adenosquamoso, sarcomatoide, carcinoide, indifferen-

ziato). Il microcitoma rappresenta all’incirca il 20% dei casi di tumore del polmone, è un tumore molto aggressivo

(tempo di raddoppiamento di circa 1 mese) ed interessa prevalentemente pazienti forti fumatori. E’ un tumore

tipicamente centrale che presenta già metastasi, in buona parte dei casi, al suo esordio. Per definizione non è

operabile chirurgicamente. Il carcinoma non a piccole cellule (NSCLC) è un gruppo di tumori del polmone che rappre-

senta all’incirca il 70% dei casi totali di tumore polmonare, comprende il carcinoma squamocellulare, l’adenocarci-

noma, il carcinoma a grandi cellule ed altri tumori misti. Il carcinoma squamocellulare è un tumore centrale che

interessa tipicamente i forti fumatori.

La tipizzazione istologica e l’ulteriore caratterizzazione del tumore, che hanno grande importanza ai fini diagnostici,

prognostici e terapeutici, possono essere effettuate su materiale prelevato chirurgicamente, su biopsie o materiale

citologico ottenuto con diversi metodi e richiedono indagini complesse e competenze particolari. Oltre all’utilizzo

delle metodiche istologiche e citologiche più tradizionali, si ricorre spesso a studi di immunoistochimica che per-

mettono, tramite l’uso di marcatori particolari, la differenziazione sia tra istotipi diversi, sia tra varietà diverse all’in-

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terno dello stesso istotipo. Le analisi immunoistochimiche più frequentemente utilizzate sono quelle per l’espres-

sione di TTF-1 (transcriptional thyroid factor 1, presente nella maggior parte degli adenocarcinomi e microcitomi, ma

solo eccezionalmente nei carcinomi squamosi), p63 e p40 (presente nei carcinomi squamosi), cromogranina, sinap-

tofisina e CD56 (presenti nei carcinomi neuroendocrini) (AIOM 2013). Grazie a questi studi, la percentuale delle

diagnosi di carcinoma non-microcitoma non altrimenti specificato (NSCLC-NOS) dovrebbe essere inferiore al

5%. La caratterizzazione biomolecolare dei tumori polmonari riguarda soprattutto, negli adenocarcinomi (o tumori

con componente prevalente di adenocarcinoma), lo stato di mutazione di EGFR e K-RAS, e la traslocazione

EML4-ALK. Le mutazioni di EGFR e K-RAS sono mutualmente esclusive.

STADI DI MALATTIA E TERAPIE Per quanto concerne i NSCLC, nella stadiazione secondo la classificazione TNM il parametro prevalente riguarda

l’interessamento linfonodale. Lo stadio I è costituito da una lesione localizzata in assenza di interessamento linfo-

nodale (N0). Lo stadio II è definito dalla presenza di metastasi ai linfonodi ilari e/o peribronchiali omolaterali e

linfonodi intrapolmonari, compresa l’estensione diretta (N1). Lo stadio IIIA è definito dalla presenza di metastasi

ai linfonodi mediastinici omolaterali e/o subcarenali (N2). Lo stadio IIIB è definito dalla presenza di metastasi ai

linfonodi mediastinici controlaterali, ilari controlaterali e linfonodi scalenici e/o sovraclaveari omolaterali e/o con-

trolaterali (N3). Lo stadio IV è definito da un qualsiasi valore di T ed N con presenza di metastasi a distanza (M1).

All’incirca il 50% dei tumori del polmone alla diagnosi è di stadio IV e solo il 25% di stadio I-II.

MALATTIA LOCALIZZATA O LOCALMENTE AVANZATA

La chirurgia è il trattamento di scelta per i tumori in stadio iniziale; l’utilizzo di chemioterapia adiuvante (vale a dire

somministrata dopo l’intervento chirurgico) si e dimostrato efficace nel determinare un incremento (modesto ma

significativo) della sopravvivenza dei pazienti operati. La radioterapia è impiegata con intento curativo nei pazienti

con tumori localizzati non candidabili alla chirurgia, ma anche in quelli con malattia localmente avanzata (quindi

non operabile), in associazione alla chemioterapia.

Figura 6, algoritmo per la gestione terapeutico dei pazienti con NSCLC.

Nello stadio I il trattamento di scelta è di tipo chirurgico seguito da uno stretto follow-up. I pazienti non candidabili

all’intervento chirurgico o che rifiutano l’intervento chirurgico possono essere trattati con RT stereotassica (SBRT)

esclusiva in presenza di lesioni di dimensioni ridotte (<5 cm). Diversi studi condotti hanno evidenziato che non

c’è alcune differenza statisticamente significativa in termini di ricorrenza loco-regionale, metastasi a distanza e

sopravvivenza globale rispetto alla chirurgia radicale.

Nello stadio II il trattamento di scelta è di tipo chirurgico seguito da una valutazione della radicalità. In caso di

margini positivi (R1 o R2) è possibile un re-intervento od un trattamento combinato radio-chemioterapico seguito

da immunoterapia con durvalumab di mantenimento dopo controllo con RT+CHT. Nei casi di radicalità (margini

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R0) è indicata la chemioterapia adiuvante. I pazienti non candidabili all’intervento chirurgico o che rifiutano l’in-

tervento chirurgico possono essere trattati con RT stereotassica (SBRT) esclusiva in presenza di lesioni di dimen-

sioni ridotte (<5 cm).

Nello stadio III è fondamentale valutare l’operabilità del paziente. I pazienti in stadio IIIA sono ancora potenzial-

mente eleggibili alla chirurgia radicale, mentre i pazienti in stadio IIIB sono indirizzati al trattamento radio-che-

mioterapico. I pazienti operabili vengono trattati con la chirurgia radicale seguita da chemioterapia adiuvante e/o

radioterapia post-operatoria, mentre i pazienti inoperabili vengono generalmente trattati con la sola radio-chemio-

terapia. Il ruolo della chirurgia dopo questo trattamento è un’area di ricerca. Dopo controllo con RT+CHT è

indicata immunoterapia con durvalumab di mantenimento. I criteri di inclusione al trattamento combinato riguar-

dano età < 75 anni, buone condizioni generali, alto rischio di recidiva di malattia e presenza di malattia non meta-

statica. I pazienti in stadio III non operabili e non eleggibili al trattamento chemio-radioterapico combinato spesso

ricevono un trattamento radioterapico esclusivo. Tuttavia bisogna tenere conto che la radioterapia determina un

aumento del rischio di ospedalizzazione per polmonite ed esofagite. Le attuali linee guida riguardo alla terapia

sistemica adiuvante indicano l’utilizzo combinato di cisplatino combinato con un secondo farmaco chemioterapico

(gemcitabina, pemetrexed, docetaxel, paclitaxel, vinorelbina) e a seguire l’utilizzo per 1 anno di immunoterapia con

un anti PD-L1 (durvalumab).

Nel contesto degli SCLC, la malattia si presenta nella maggioranza dei casi in fase metastatica (estesa oltre l’emito-

race). In caso di malattia limitata all’emitorace, il trattamento di scelta consiste in una radio-chemioterapia, even-

tualmente preceduta da una CHT di induzione, con RT encefalica a scopo profilattico. Gli schemi terapeutici più

utilizzati sono a base di platino in associazione a camptotecine (irinotecan e topotecan) o etoposide.

MALATTIA METASTATICA I pazienti in stadio IV sono generalmente trattati con la chemioterapia o con un approccio di tipo palliativo. In

questi pazienti l’utilizzo della chemioterapia, di farmaci biologici e l’immunoterapia possono prolungare la soprav-

vivenza senza sacrificare la qualità di vita. Chirurgia e radioterapia possono essere considerate a scopo palliativo.

Il trattamento di I linea dei tumori a piccole cellule (SCLC) prevede chemioterapia con cisplatino (o carbopla-

tino) ed etoposide o irinotecan mentre la II linea è rappresentata da topotecan. In caso di buona risposta

alla CHT può essere considerata una RT encefalica a scopo profilattico.

Il trattamento del carcinoma squamocellulare prevede in caso di espressione da parte delle cellule tumorali di

PD-L1 > 50% il trattamento di I linea è rappresentato da inibitori di PD-1 (pembrolizumab) altrimenti

Sali di platino (cisplatino/carboplatino) in combinazione con gemcitabina. Il trattamento di II linea è ri-

spettivamente per il primo caso Sali di platino (cisplatino/carboplatino) in combinazione con gemcitabina

e per il secondo caso inibitori di PD-1 (nivolumab, pembrolizumab se PD-L1 < 50%) o inibitori di PD-

L1 (atezolizumab).

Il trattamento degli adenocarcinomi prevede come trattamento di I linea in caso di mutazioni di EGFR l’uti-

lizzo di un inibitori di EGFR (gefitinib, erlotinib) ed in caso di traslocazioni di ALK l’utilizzo di inibitori

di ALK (alectnib). In caso di EGFR- ed ALK- è indicata l’immunoterapia con inibitori di PD-1 (pembro-

lizumab) se l’espressione di PD-L1 da parte delle cellule tumorali è > 50% altrimenti Sali di platino (ci-

splatino/carboplatino) in combinazione con pemetrexed o gemcitabina o paclitaxel+bevacizumab. Il trat-

tamento di II linea è in caso di EGFR mutato osimertinib (purché al momento della progressione vi sia la

mutazione T790M), in caso di ALK traslocato lorlatinib o ceritinib, in caso di ROS1 traslocato e C-MET

amplificato crizotinib (in protocollo di studio). In caso di utilizzo di immunoterapia in I linea, la II linea è

costituita da Sali di platino (cisplatino/carboplatino) in combinazione con pemetrexed ed erlotinib; mentre

in caso di chemioterapia in I linea, la II linea è costituita da inibitori di PD-1 (nivolumab, pembrolizumab

se PD-L1 < 50%) o inibitori di PD-L1 (atezolizumab) o docetaxel+nintedanib.

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Figura 7, algoritmo per gli schemi di terapia sistemica per il carcinoma squamocellulare del polmone in fase metastatica.

Figura 8, algoritmo per gli schemi di terapia sistemica per l’adenocarcinoma del polmone in fase metastatica.

I linea II linea

Tumori a piccole cellule (SCLC)

Sali di Platino+etoposide Sali di Platino+irinotecan

Topotecan

Carcinoma squamocellulare Pembrolizumab Sali di platino+gemcitabina

Pembrolizumab Nivolumab Atezolizumab Sali di platino+gemcitabina

Adenocarcinoma

Gefitinib Erlotinib Alectinib Pembrolizumab Sali di Platino+gemcitabina Sali di Platino+pemetrexed Paclitaxel+Bevacizumab

Osimertinib Lorlatinib Ceritinib Crizotinib Sali di Platino+pemetrexed+erlotinib

Tabella 2, tabella riassuntiva degli schemi disponibili per il trattamento del tumore polmonare metastatico.

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TUMORE DEL COLON-RETTO

EPIDEMIOLOGIA Il carcinoma del colon-retto (CRC) rappresenta a livello mondiale il terzo tumore più comune nei maschi ed il

secondo più comune nelle donne. L’incidenza è maggiore nei Paesi più sviluppati rispetto a quelli meno sviluppati

ed in Europa è il secondo tumore per incidenza dopo il carcinoma della mammella ed il secondo per mortalità

dopo il tumore del polmone. In genere interessa i soggetti > 65 anni (70% dei casi) ed è raro prima dei 40 anni. Il

fenomeno dell’occidentalizzazione sta determinando un incremento dell’incidenza in Paesi dove storicamente que-

sta era bassa. Negli ultimi 30 anni l’incidenza complessiva del carcinoma del colon-retto è in diminuzione in paesi

UE ed USA, grazie all’attivazione di programmi di screening. Parallelamente si è ridotta anche la mortalità, la

sopravvivenza globale a 5 anni dalla diagnosi è > del 60%. Tuttavia negli ultimi 30 anni si è osservato, a fronte di

una riduzione dell’incidenza nella popolazione > 65 anni (soprattutto legata alle procedure di screening), un au-

mento dell’incidenza nei giovani adulti (< 50 anni). L’incidenza in Italia mostra una forte variabilità geografica: le

aree con i tassi più elevati (generalmente Nord e Centro) hanno valori doppi rispetto a quelle con i tassi più bassi

(generalmente Sud ed Isole), in entrambi i sessi. Il rischio di malattia inizia a partire dai 40 anni ed aumenta espo-

nenzialmente nelle decadi successive.

FATTORI DI RISCHIO Circa l’80% dei carcinomi del colon-retto insorge a partire da lesioni precancerose (adenomi con componente

displastica via via crescente). Gli stili di vita e la familiarità sono da tempo chiamati in causa quali fattori di aumento

del rischio di incidenza di queste lesioni. Tra i primi spiccano fattori dietetici quali il consumo di carni rosse e di

insaccati, farine e zuccheri raffinati, il sovrappeso e la ridotta attività fisica, il fumo e l’eccesso di alcool. Una pro-

tezione, oltre al controllo dei citati fattori di rischio, è conferita dal consumo di frutta e verdure, carboidrati non

raffinati, vitamina D e calcio e dalla somministrazione di antinfiammatori non steroidei a dosi appropriate per

lungo tempo. Ulteriori condizioni di rischio sono costituite dalla malattia di Crohn e dalla rettocolite ulcerosa. Circa

un terzo dei tumori del colon-retto presenta caratteristiche di familiarità ascrivibile a suscettibilità ereditarie: solo

una parte di questo rischio familiare (2-5%) è riconducibile a sindromi in cui sono state identificate mutazioni

genetiche associate ad aumento del rischio di carcinoma colorettale. Fra queste le sindromi caratterizzate dall’in-

sorgenza di polipi, quali la poliposi adenomatosa familiare (FAP) e quelle non poliposiche come la sindrome di

Lynch. L’ereditarietà è per lo più su base autosomico-dominante. Per gli individui appartenenti a gruppi familiari a

rischio non ancora inquadrati in sindromi definite, il rischio di ammalarsi di carcinoma del colon-retto è circa

doppio rispetto alla popolazione generale nel caso in cui sia presente un consanguineo di I grado, e più che triplo

qualora quest’ultimo abbia contratto il tumore prima dei 50 anni di età.

DIAGNOSI PRECOCE Il programma di screening del colon-retto è indirizzato a uomini e donne dai 50 ai 69 anni di età ed è costituito da

un intervento di prevenzione attiva mediante il test di ricerca di sangue occulto nelle feci (e successiva colonscopia

nei casi positivi) con ripetizione regolare ogni 2 anni. Lo screening può consentire il riscontro e la rimozione di

precursori (adenomi) prima della trasformazione in carcinoma e la diagnosi di carcinomi in stadio iniziale, con una

conseguente riduzione della mortalità sia per riduzione dell’incidenza che per il riscontro di carcinomi in stadi più

iniziali, e quindi suscettibili di guarigione dopo terapia. Inoltre è dovere dell’oncologo indentificare i pazienti so-

spetti portatori di sindromi ereditarie tumorali (es. FAP e Lynch) ed inviarli a consulenza genetica, usando criteri

di sospetto clinico (BETHESDA) basati su caratteristiche proprie del tumore identificato (es. particolare fenotipo),

del paziente (es. insorgenza < 50 anni, cancro multiplo sincrono o metacrono o contemporanea presenza di più

polipi) e della famiglia (storia di più casi di cancro, sindrome già nota nella famiglia). La sindrome di Lynch

(HNPCC) è la forma più frequente di cancro del colon-retto ereditario (3% di tutti i casi) che si sviluppa in genere

attorno ai 44 – 66 anni. Il paziente dovrebbe essere inviato al follow-up per la possibilità di sviluppare tumori anche

in altre sedi: per l’ovaio, si raccomanda eco-transvaginale annuale e valutazione della chirurgia profilattica; per il

colon, colonscopia ogni 1-2 anni; per lo stomaco, EGDS ogni 1-3 anni ed eradicazione di H.Pylori. Essa è legata

a mutazioni inattivanti “germline” di geni coinvolti nei meccanismi di mismatch repair. Inoltre la sindrome di

Lynch si associa maggiormente ad un interessamento del colon destro ed alla presenza di istotipi a prognosi peg-

giore. La poliposi adenomatosa familiare (FAP) rappresenta meno dell’1% di tutti i casi di tumore del colon-retto

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che si sviluppa, nel contesto della sindrome, attorno ai 16 – 25 anni ed è legata a mutazioni “germline” del gene

APC ed è indicata una proctocolectomia profilattica.

PRESENTAZIONE CLINICA Il carcinoma del colon-retto può manifestarsi con dolore, alterazioni dell’alvo, astenia, anemia, sanguinamento,

massa addominale palpabile ed occlusione. In genere, l’interessamento del colon di sinistra porta a sintomi e segni

più precoci, in relazione al minor diametro dell’organo, alla maggior formazione delle feci e alla distanza rispetto

al margine anale. I sintomi in assoluto più frequenti riguardano il sanguinamento, alterazioni dell’alvo e dolore.

DIAGNOSI E STADIAZIONE Il CRC può essere sospettato in presenza di segni o sintomi compatibili oppure scoperto in maniera fortuita in

corso di screening in soggetti a medio-alto rischio. Nell’iter diagnostico la tappa iniziale riguarda sempre l’anamnesi,

segue un esame obbiettivo completo (con ricerca di masse addominali palpabili) ed indagini di laboratorio (CEA,

CA 19.9). Nelle metodiche di screening ha un ruolo molto importante la ricerca del sangue occulto fecale, che ha

permesso una riduzione della mortalità per CRC del 15 – 30%. La pancolonscopia è l’esame diagnostico più accu-

rato in quanto permette di localizzare e biopsiare lesioni del grande intestino, ed eventualmente individuare lesioni

sincrone ed rimuovere polipi. La TC torace-addome con MdC ha un ruolo nella stadiazione a distanza. Per quanto

riguarda le neoplasie rettali è indicata l’esecuzione di RMN pelvi con MdC perché permette di visualizzare meglio

i tessuti molli ed il grasso (di cui è ricco il mesoretto), permettendo di identificare eventuali infiltrazioni e coinvol-

gimento linfonodale.

TIPI ISTOLOGICI La maggior parte dei tumori del colon-retto (90 – 95%) è rappresentato da adenocarcinomi, sono presenti altri

tumori epiteliali (squamoso, adenosquamoso, carcinosarcoma) ma nel complesso più rari. Possono insorgere anche

tumori non epiteliali (sarcomi e tumori emolinfoproliferativi) e, se pur raramente, carcinoidi.

STADI DI MALATTIA E TERAPIE Lo stadio I è definito da una malattia localizzata, confinata alla muscolare propria, senza interessamento linfonodale

o metastasi a distanza. Lo stadio II è definito da una lesione tumorale che ha oltrepassato la muscolare propria ed

invaso i tessuti pericolici o perirettali non ricoperti dal peritoneo o che ha perforato il peritoneo viscerale e/o

invaso direttamente altri organi o strutture, senza tuttavia interessamento linfonodale o metastasi a distanza. Lo

stadio III è definito dalla presenza di interessamento linfonodale (indipendentemente dall’estensione della malattia

rispetto alla parete del colon-retto) ed il IV dalla presenza di metastasi a distanza (indipendentemente dall’esten-

sione della malattia e dall’interessamento linfonodale).

All’incirca l’80% dei pazienti con CRC si presenta alla diagnosi con malattia radicalmente operabile ed il 35%

sviluppa una ripresa di malattia che nell’80% dei casi si verificare nei primi 2 o 3 anni. Solo il 20% circa dei pazienti

giungono con una malattia già metastatica ed i siti più comuni sono fegato, polmoni, linfonodi e peritoneo. Il

carcinoma del retto si presenta in una forma localmente avanzata (interessamento di parete a tutto spessore e

coinvolgimento linfonodale) nel 60% dei casi e la chirurgia da sola è associata ad un alto rischio di ripresa di

malattia, più elevato rispetto al carcinoma del colon. Una volta confermata la diagnosi ed ottenuta la stadiazione

della malattia bisogna valutare l’eleggibilità all’intervento chirurgico. In generale la chirurgia ha un ruolo predomi-

nante nel CRC, in quanto ha finalità curativa nella malattia non metastatica, ha un ruolo fondamentale nella gestione

degli eventi acuti a rischio di morte (es. occlusione, perforazione, emorragia) e delle metastasi. La radioterapia viene

utilizzata nella malattia localmente avanzata (solo tumori rettali) dove possiede finalità curativa. Nella malattia me-

tastatica può avere un ruolo di tipo palliativo. La chemioterapia nella malattia non metastatica può essere utilizzata

a scopo neoadiuvante (solo tumori rettali) o adiuvante. La chemioterapia neoadiuvante ha un ruolo importante di

downstaging, fornisce informazioni prognostiche ed è una terapia sistemica “precoce” per i pazienti a prognosi

peggiore. La chemioterapia adiuvante riduce il rischio di recidiva locale e/o a distanza. Nella malattia metastatica

ha un ruolo di tipo palliativo.

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In generale, per il CRC gli schemi chemioterapici più ampiamente utilizzati sono 5-fluorouracile o capecitabina in

monoterapia, FOLFOX (5-FU/acido folinico+oxaliplatino), XELOX (capecitabina+oxaliplatino), FOLFIRI (5-

FU/acido folinico+irinotecan) e FOLFOXIRI(5-FU/acido folinico+oxaliplatino+irinotecan).

La gestione del paziente differisce a seconda che il tumore primitivo sia a carico del retto o del colon, localizzato

o metastatico.

Nella malattia localizzata al colon, la chirurgia è il più comune trattamento e deve essere considerata in

tutti i pazienti potenzialmente operabili, anche laddove il tumore abbia già invaso gli organi adiacenti in

assenza di metastasi note (resezione multiviscere). I pazienti andati incontro ad una resezione potenzial-

mente curativa sono sottoposti a chemioterapia adiuvante per eradicare le eventuali micrometastasi (re-

sponsabili di ripresa di malattia nel 35% dei casi) e ridurre il rischio di recidiva locale.

Nella malattia localizzata al retto, la chirurgia è il più comune trattamento e deve essere considerata in tutti

i pazienti potenzialmente operabili, anche laddove il tumore abbia già invaso gli organi adiacenti in assenza

di metastasi note (resezione multiviscere). Inoltre, la radio-chemioterapia o la radioterapia neoadiuvante è

un approccio molto comune nei casi di tumore localmente avanzato. La radio-chemioterapia o radioterapia

adiuvante può essere utilizzata in pazienti selezionati nel caso di caratteristiche anatomopatologiche sfa-

vorevoli dopo la chirurgia primaria non preceduta da radio-chemioterapia neoadiuvante. In genere è pre-

feribile il trattamento chemio-radioterapico neoadiuvante anziché adiuvante.

Nella malattia metastatica del colon e del retto, bisogna valutare l’eleggibilità del paziente all’intervento

chirurgico, sia per quanto riguarda il tumore primitivo che le metastasi stesse. In generale, la malattia

limitata e resecabile viene trattato chirurgicamente con metastasectomia e chemioterapia adiuvante; la ma-

lattia limitata ma non resecabile viene trattata con la sola chemioterapia nel tentativo, eventualmente, di

rendere resecabile la lesione o, qualora la qualità e prospettiva di vita fossero inesorabilmente compro-

messe dalla malattia, con supporto palliativo. Il paziente non operabile viene trattato con chemioterapia e

supporto palliativo.

CHT RT CHT+RT

Neoadiuv. Adiuvante Neoadiuv. Adiuvante Neoadiuv. Adiuvante

Colon - + - - - -

Retto - +/- + + + + Tabella 3, indicazioni al trattamento CHT, RT o CHT+RT in neoadiuvante o adiuvante per il CRC.

MALATTIA LOCALIZZATA O LOCALMENTE AVANZATA DEL COLON Per quanto riguarda il colon, in pazienti di stadio I è indicato il solo intervento chirurgico (escissione chirurgica per

via transanale o resezione transabdominale con anastomosi per le grosse lesioni non suscettibili di escissione locale)

e follow-up tramite sorveglianza endoscopica. In pazienti di stadio II e III è indicato l’intervento chirurgico di

emicolectomia associata a linfadenectomia. L’utilizzo della chemioterapia nei pazienti in stadio II è abbastanza

controversa e dovrebbe essere limitata a quei pazienti ad alto rischio. Il rischio di ripresa di malattia è correlato

all’estensione della malattia all’esame istologico, è dunque necessario quantificare il rischio per proporre al paziente

un trattamento personalizzato sulla base del rapporto rischio/beneficio. In pazienti ove siano presenti fattori pro-

gnostici negativi (T4, G3, invasione linfatica, vascolare, perineurale, occlusione intestinale, perforazione intestinale,

margini di resezioni positivi, < 12 linfonodi esaminati) può trovare indicazione la chemioterapia adiuvante effet-

tuata utilizzando 5-fluorouracile/acido folinico o capecitabina, in quanto diversi studi hanno evidenziato un signi-

ficativo aumento della sopravvivenza a 5 anni (con un contributo comunque non superiore al 5%). Il deficit di geni

del mismatch repair (dMMR) sembra predire una scarsa risposta a 5-fluorouracile, in questi pazienti può trovare

indicazione l’utilizzo di oxaliplatino e capecitabina, nonostante l’aggiunta del platino al 5-fluoruracile (studio MO-

SAIC) non ha determinato un beneficio in termini di sopravvivenza. In pazienti di stadio III trova indicazione la

chemioterapia adiuvante contenente oxaliplatino in combinazione con 5-fluorouracile/acido folinico (regime

FOLFOX) o capecitabina (regime XELOX), essa ha prodotto un significativo prolungamento della sopravviven-

zarispetto al trattamento con solo 5-fluorouracile/acido folinico. Tuttavia non è indicata l’aggiunta dell’oxaliplatino

ai pazienti con età > 75 in quanto non è stato dimostrato alcune beneficio rispetto alla monochemioterapia.

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Figura 9, algoritmo per la gestione dei pazienti con tumore al colon in stadio localizzato o localmente avanzato.

MALATTIA LOCALIZZATA O LOCALMENTE AVANZATA DEL RETTO

Per quanto riguarda il retto, gli interventi chirurgici dei pazienti in stadio I, II e III sono la resezione anteriore del

retto (con preservazione sfinterica) associata a escissione totale o parziale del mesoretto e l’amputazione addomi-

noperineale secondo Miles con colostomia permanente. In genere lo standard per questi stadi (I, II, III) è rappre-

sentato da resezione anteriore del retto con escissione totale del mesoretto. Nell’80% dei pazienti sottoposti a

resezione anteriore del retto è stata riportata l’insorgenza di una sindrome, definita LARS (Low Anterior Resection

Syndrome), caratterizzata da incontinenza per gas e/o feci, urgenza defecatoria, aumento della frequenza delle

evacuazioni, dolore alla defecazione. La LARS spesso insorge immediatamente dopo l’intervento chirurgico, i sin-

tomi possono diminuire dopo alcuni mesi raggiungendo un plateau entro i primi 2 anni. Alcuni pazienti recuperano

quasi completamente la normale funzione intestinale, altri soffrono di invalidità grave per tutta la vita con un

notevole impatto sulla qualità della vita. La combinazione con la radioterapia aumenta notevolmente il rischio e la

gravità dei sintomi a lungo termine. Diversi studi hanno dimostrato il beneficio, in termini di sopravvivenza e

controllo di malattia, della radioterapia long course ed, ancora di più, della radio-chemioterapia neoadiuvante. Si noti

bene che comunque nessun vantaggio è stato osservato con la radioterapia neoadiuvante nei tumori rettali prossi-

mali (alti). Ad oggi lo standard è rappresentato dalla chemioterapia con 5-fluorouracile o capecitabina in combina-

zione con radioterapia long course. Gli effetti della radio-chemioterapia neoadiuvante possono essere determinati

mediante l’esame istopatologico del campione di resezione, valutando la quantità di fibrosi riscontrata in relazione

al tumore residuo; una risposta patologica completa può essere ottenuta nel 10 – 30% dei pazienti. La radio-che-

mioterapia adiuvante può essere utilizzata in pazienti selezioni nel caso di caratteristiche anatomopatologiche sfa-

vorevoli (margini circonferenziali positivi, incompleta resezione del mesoretto, perforazione viscerale nell’area tu-

morale, alto grading) dopo chirurgia primaria non preceduta da radio-chemioterapia neoadiuvante. Viene fatto 30

– 40 giorni dopo la chirurgia e presenta una tossicità maggiore rispetto allo stesso trattamento neoadiuvante. Nei

pazienti precedentemente irradiati, la radioterapia post-operatoria con chemioterapia concomitante può essere uti-

lizzata in casi selezionati per portare a guarigione. Gli schemi radioterapici utilizzati nel trattamento del carcinoma

del retto sono sostanzialmente due: (1) ciclo breve 25 Gy in 5 frazioni e (2) ciclo lungo 50 Gy in 28 frazioni

(frazionamento convenzionale). Entrambi ottengono risultati abbastanza simili in termini di controllo di malattia,

sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale. Da evidenziare comunque la minore tossicità del ciclo

breve. Sono invece presenti differenze in termini di risposta di downstaging della patologia: il ciclo lungo dà un

maggiore downstaging, principalmente in relazione al fatto che l’intervento chirurgico avviene dopo 4-6 settimane

(ovvero quella finestra temporale che consente la massima riduzione della massa tumorale) mentre il ciclo breve è

seguito da intervento chirurgi-co dopo 1 settimana. L’utilizzo della chemioterapia adiuvante (FOLFOX) nei pa-

zienti con carcinoma del retto medio basso sottoposti a radio-chemioterapia preoperatoria determina un vantaggio

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in termini di sopravvivenza, nella pratica clinica dovrebbero essere considerati lo stadio clinico prima del tratta-

mento preoperatorio e lo stadio patologico postchirurgia.

Figura 10, algoritmo per la gestione dei pazienti con tumore al retto in stadio localizzato o localmente avanzato.

Schemi di chemioterapia neoadiuvante ed adiuvante per il trattamento del CRC

Monochemioterapia: 5-FU/acido folinico o capecitabina

FOLFOX: 5-FU/acido folinico+oxaliplatino

XELOX: Capecitabina+oxaliplatino

FOLFIRI: 5-FU/acido folinico+irinotecan Tabella 4, principali schemi di chemioterapia adiuvante. In pazienti con > 75 anni l’aggiunta di oxaliplatino non fornisce alcun beneficio rispetto al trattamento monochemioterapico con capecitabina o 5-FU/acido folinico.

MALATTIA METASTATICA Nella malattia metastatica il trattamento con tutti i tre farmaci antiblastici disponibili (FOLFOXIRI, 5-fluoroura-

cile/capecitabina, oxaliplatino e irinotecan) impiegati in linee successive di terapia ha raddoppiato la sopravvivenza

rispetto alla chemioterapia con solo fluoropirimidina raggiungendo i 20-22 mesi. L’introduzione nella terapia dei

nuovi farmaci biologici anti-angiogenetici (bevacizumab, aflibercept, ramucirumab) e anti-EGFR (cetuximab, pa-

nitumumab) ha determinato un ulteriore significativo miglioramento dell’efficacia clinica dei trattamenti, con una

sopravvivenza che può superare i 30 mesi. La valutazione del profilo molecolare (mutazione di K-RAS ed N-RAS

e BRAF) dovrebbe sempre essere eseguita in tutti i pazienti alla diagnosi di CRC metastatico in quanto può indi-

rizzare alla successiva scelta terapeutica. L’utilizzo dei farmaci anti-EGFR è consentito esclusivamente in presenza

di specifici fattori predittivi di risposta. Inoltre, in presenza di mutazione di BRAF l’utilizzo di anti-EGFR sembre-

rebbe presentare scarsa efficacia, per questo motivo dovrebbe essere considerato un anti-VEGF. Gli inibitori di

EGFR non vengono somministrati in presenza di mutazioni di RAS in quanto il pathway biologico risulterebbe

comunque attivato a livello citoplasmatico, anche in questo caso dovrebbe essere considerata la somministrazione

di un anti-VEGF. Le mutazioni in omozigosi dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPYD) determinano tos-

sicità dei trattamenti chemioterapici a base di fluoropirimidine; in questi soggetti non è indicata la somministrazione

del farmaco, mentre nei soggetti eterozigoti il farmaco può essere dato a dosi minori. Nella realtà clinica, nei pa-

zienti affetti da CRC, è indicato lo screening di DPYD. Lo studio TRIBE ha inoltre determinato un vantaggio in

termini di sopravvivenza del trattamento polichemioterapico FOLFOXIRI+bevacizumab rispetto a FOL-

FOX+bevacizumab. La I linea di farmaci biologici in associazione alla chemioterapia classica è costituita da beva-

cizumab, cetuximab e panitumumab; la II linea di farmaci biologici in associazione alla chemioterapia classica è

costituita da bevacizumab, aflibercept, cetuximab, panitumumab; le line successive vanno assunte in monoterapia

(cetuximab, panitumumab, regorafenib).Nei pazienti unfit con una ridotta aspettativa di vita può indicato il solo

trattamento con 5-FU/acido folinico con o senza bevacizumab in alternativa al solo supporto palliativo. Nei pa-

zienti fit, con BRAF e RAS wild-type e mutazioni di EGFR è indicata polichemioterapia (XELOX, FOLFOX,

FOLFIRI o FOLFOXIRI) in associazione a cetuximab; se presenti mutazioni di BRAF e/o RAS polichemioterapia

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da sola o in associazione a bevacizumab. Gli anti-EGFR si associano a tossicità cutanea che può interessare il viso,

il tronco ed altri distretti corporei; alcuni studi correlano la tossicità cutanea con una maggiore risposta del tumore

al farmaco. Gli anti-VEGF si associano ad effetti collaterali quali ipertensione arteriosa, emorragie, tromboembo-

lismo (TVP e TEPA), tossicità renale (proteinuria e grave sindrome nefrosica), cardiopatia ischemica e stroke,

scompenso cardiaco, ritardata guarigione delle ferite e rush cutaneo (regorafenib).

Figura 11, algoritmo per la gestione dei pazienti con tumore al colon-retto metastatico.

I linea II linea III linea

5-FU/acido folinico, FOLFOX, XELOX, FOLFIRI o FOLFOXIRI associato o meno a bevacizumab o cetuximab o panitumumab

5-FU/acido folinico, FOLFOX, XELOX, FOLFIRI o FOL-FOXIRI associato o meno bevaci-zumab o aflibercept o cetuximab o panitumumab o regorafenib

Target therapy: cetuximab, pani-tumumab, regorafenib, afliber-cept, bevacizumab

Tabella 5, schemi di terapia sistemica nei pazienti con CRC in fase metastatica. Il regime FOLFOXIRI è una polichemioterapia con 5-FU/acido folinici+oxa-liplatino+irinotecan. La scelta del trattamento dipende da diversi fattori, quali lo stato generale del paziente e la presenza di mutazioni dei geni EGFR, RAS, B-RAF.

FOLLOW-UP

Il follow-up dei pazienti con carcinoma del colon-retto viene correntemente applicato, ma non vi sono inequivo-

cabili evidenze dell’efficacia di un regime particolarmente intensivo in termini di aumento di sopravvivenza.

L’esame clinico, ematochimico (con valutazione del CEA) sono indicato ogni 4 mesi per i primi 3 anni ed ogni 6

mesi per i due anni successivi. La colonscopia completa dovrebbe essere eseguita o prima dell’intervento chirurgico

o pochi mesi dopo quest’ultimo per escludere la presenza di lesioni sincrone. E’ raccomandata la ripetizione della

colonscopia 1 anno dopo l’intervento e, se normale, a 3 e 5 anni. Nel contesto del carcinoma del retto non radio-

trattato alcune linee guida suggeriscono l’esecuzione di sigmoidoscopia ogni 6 mesi per i primi 2 anni. TC torace,

addome superiore, pelvi (o RMN) è indicata 1 volta all’anno per i primi 3 anni.

TUMORE GASTRICO

EPIDEMIOLOGIA Il tumore gastrico è la quinta neoplasia più comune a livello mondiale e la seconda per mortalità dopo il carcinoma

del polmone. Il picco di incidenza è nella VI-VII decade di vita e nel 65% dei casi si presenta in stadio avanzato.

Nell’ultimo secolo si registra un calo significato di incidenza e mortalità in relazione alle metodiche di prevenzione

primaria e secondaria. In Europa rappresenta all’incirca il 4% di tutte le neoplasie in entrambi i sessi ed il quarto

per mortalità e sesto come incidenza complessiva. La prevalenza non è la stessa ma differisce geograficamente (più

elevata nei paesi come Portogallo, Slovenia ed Estonia; intermedia in Italia, Spagna e Romania; bassa in UK, Fran-

cia, Svezia e Norvegia). In Italia l’incidenza è di circa 14.500 nuovi casi ogni anno (quinto negli uomini e sesto nelle

donne) ed al quinto posto per decessi in entrambi i sessi, l’incidenza è maggiore nel Nord Italia e decresce nel

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Centro ed ancora di più nel Meridione. L’incidenza e la mortalità sono da anni in costante riduzione. La sopravvi-

venza a 5 anni in Italia è pari a circa 32%. I tumori dello stomaco possono essere divisi topograficamente in due

grandi categorie: tumori del cardias e tumori dello stomaco propriamente detto. Questi rappresentano due entità

distinte da un punto di vista epidemiologico, biologico, genetico e clinico e necessitano, pertanto, di una trattazione

separata. La sede più frequentemente interessata è la regione antro-pilorica (60% dei casi), in particolare lungo la

piccola curvatura, la prognosi è migliore e l’incidenza in diminuzione. Negli ultimi anni è riportata una maggiore

incidenza della localizzazione prossimale e del cardias (40% dei casi), la lesione a tale livello presenta una maggiore

aggressività biologica. Nel 7–14% dei casi la malattia è multifocale.

FATTORI DI RISCHIO L’infezione da Helicobacter pylori (HP) rappresenta il principale fattore di rischio, soprattutto per i carcinomi di tipo

intestinale dell’antro gastrico. Concorrono, spesso con effetti interattivi, l’abitudine al fumo, la storia familiare e le

abitudini alimentari: il basso consumo di verdura e frutta e l’alto consumo di carni rosse, di cibi conservati con sale,

nitrati e affumicatura sono associati ad un aumento del rischio. La reazione gastrica di nitrazione fra amine secon-

darie e nitriti determina la formazione di nitrosamine cancerogene. La gastrite cronica indotta da HP o da altre

cause (compreso il reflusso biliare) induce condizioni di “stress ossidativo” con produzione di ossidi di azoto e

calo della concentrazione dei fattori antiossidanti. In presenza di gastrite è inoltre innalzata l’attività proliferativa

ghiandolare, che costituisce una condizione di rischio per lo sviluppo di displasia, fortemente stimolata anche dal

rilascio di ioni ammonio attraverso la potente azione ureasica di HP. Una particolare attenzione merita l’HP che

da solo costituisce il fattore di rischio più importante: ne 1994, l’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro

(IARC) lo ha classificato come carcinogeno di classe A. L’aspetto più drammatico è che è ubiquitario nella popo-

lazione, si stima che all’incirca il 50% della popolazione mondiale sia infetta da HP (spesso acquisito nell’infanzia),

cioè è particolarmente vero nei Paesi più poveri e quelli in via di sviluppo. La netta maggioranza dei carcinomi

gastrici è costituita da forme sporadiche: solo circa il 5% dei casi è ascrivibile a forme di predisposizione ereditaria.

Queste includono la poliposi adenomatosa familiare (FAP), la sindrome di Lynch, la sindrome di Li-Fraumeni e

alcune forme della sindrome di Peutz-Jeghers.

La condizione precancerosa esprime uno stato clinico associato ad un rischio significativamente elevato di com-

parsa della neoplasia, come la gastrite cronica atrofica e la metaplasia intestinale. La gastrite cronica atrofica consiste

in una progressiva atrofia della mucosa gastrica a cui si associano quasi inevitabilmente fenomeni di metaplasia

intestinale. Si distingue una gastrite cronica atrofica di tipo A (autoimmune), con atrofia delle cellule parietali del

fondo gastrico associata ad ipocloridria, ipergastrinemia, anemia perniciosa ed anticorpi anti-cellule parietali; e di

tipo B, con atrofia diffusa delle cellule della mucosa antrale associata a focali aree di atrofia del fondo gastrico con

normale secrezione di acido cloridrico (o lievemente ridotta) senza riscontro di auto-anticorpi ed ipergastrinemia.

La metaplasia intestinale consiste nella sostituzione delle cellule epiteliali gastriche di tipo ghiandolare e di superficie

con cellule simili a quelle della mucosa intestinale in seguito a ripetuti stimoli flogistici. La gastroresezione secondo

Billroth II risulta essere una condizione predisponente per lo sviluppo del tumore gastrico, difatti si associa ad un

rischio di 2-3 volte superiore a distanza di 15 anni rispetto alla popolazione normale. La correlazione con il carci-

noma gastrico è probabilmente legata al reflusso biliare che si genere in seguito all’anastomosi tra la trancia gastrica

e la prima porzione dell’intestino tenue.

Le lesioni precancerose sono alterazioni istopatologiche della mucosa con aspetti molto simili e talora sovrappo-

nibili a quelli del carcinoma in situ, ma che non soddisfa mai precisamente i criteri istologici di malignità. La di-

splasia è una lesione istologica caratterizzata da atipie citologiche e disordine della normale architettura tissutale del

rivestimento epiteliale dello stomaco. Si distingue una displasia lieve (lesioni rigenerative ipo o iperplastiche senza

atipie cellulari), moderata (ghiandola rivestita da cellule immature) e severa (lesione instabile, caratterizzata da chia-

rie atipie nucleari e numerose mitosi). Il carcinoma gastrico, come tutte le neoplasie, insorge in seguito all’accumulo

di molteplici alterazioni genetiche a carico della cellula sana epiteliale. I complessi meccanismi e le alterazioni ge-

netiche che comportano la trasformazione neoplastica non sono ad oggi bene conosciuti, tutt’ora è accettata l’ipo-

tesi patogenetica avanzata da Correa nel 1985 (sequenza atrofia-metaplasia-displasia-carcinoma) per il carcinoma

di tipo intestinale. Non sono al momento noti i meccanismi patogenetici che portano all’insorgenza della tipologia

diffusa.

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DIAGNOSI PRECOCE Nei Paesi occidentali, differentemente da quanto avviene in Giappone, lo screening del carcinoma gastrico non è

proponibile sia per la relativa bassa incidenza della neoplasia, sia perché non esistono studi randomizzati in questi

Paesi finalizzati a valutarne l’efficacia. Purtroppo i sintomi vaghi e aspecifici degli stadi iniziali rendono difficile una

diagnosi precoce. Il controllo dell’infezione da HP e più corrette abitudini alimentari potrebbero contribuire a

ridurre ulteriormente l’incidenza di questa neoplasia.

PRESENTAZIONE CLINICA Il carcinoma gastrico si presenta più frequentemente con perdita di peso e dolore epigastrico, la presenza di sangue

occulto fecale con o senza deficit di ferro è abbastanza comune, sebbene un sanguinamento vero e proprio, inteso

come melena o ematemesi, si osserva in meno del 20% di casi. In alcuni casi vi può essere anche occlusione

dell’outlet gastrico legata a forme avanzate di tumore distale. Nei casi più avanzati, si osserva frequentemente

l’insorgenza di uno stato cachettico e di ascite.

Sintomi Percentuale

Perdita di peso 62

Dolore addominale 52

Nausea 34

Disfagia 26

Melena 20

Sazietà precoce 18

Dolore tipo ulcerativo 17 Tabella 6, sintomi più frequenti in corso di tumore gastrico.

DIAGNOSI E STADIAZIONE Dal punto di vista diagnostico, la esofago-gastro-duodenoscopia (EGDS) è la metodica che presente la miglior

sensibilità e specificità con la possibilità di effettuare biopsie (in genere 6-8, multiple e profonde, ai margini dell’ul-

cera) della lesione e di valutare l’eventuale presenza di linite plastica. Accertata istologicamente la presenza di una

neoplasia maligna ad insorgenza gastrica è obbligatorio attivare un iter diagnostico mirato alla valutazione

dell’estensione della malattia al momento della diagnosi (staging). Una corretta valutazione dello stadio di malattia

è indispensabile per programmare il tipo di trattamento. Il tumore può diffondere per contiguità agli organi adia-

centi (pancreas, fegato, duodeno, colon trasverso ed altri segmenti del tubo digerente attraverso diffusione delle

cellule per continuità lungo la parete), per via celomatica (carcinosi peritoneale, metastasi omentali, tumore di Kru-

kenberg), per via linfatica ai linfonodi regionali (del peduncolo epatico, splenici, della piccola e grande curvatura

dello stomaco, soprapilorici, infrapilorici cardiali, para-aortici) e delle catene addominali (para-pancreatiche, lom-

boaortiche, peri-esofagee), per via ematogena (in ordine di frequenza a fegato, polmone, scheletro ed SNC). L’eco-

endoscopia (EUS) è considerata il metodo non chirurgico più affidabile per la valutazione della profondità di in-

vasione del tumore primitivo e per l’interessamento linfonodale ed l’eventuale infiltrazione degli organi adiacenti.

La TC torace, addome e pelvi viene utilizzata per la ricerca di eventuali metastasi a distanza, infiltrazione di organi

adiacenti e linfonodi loco-regionali e malattia peritoneale, possiede di conseguenza un ruolo fondamentale nella

stadiazione. LA PET-TC è una indagine di II livello e può avere un ruolo nel completare la stadiazione, confer-

mando eventualmente l’interessamento linfonodale rilevato tramite TC, in ogni caso solitamente questo non im-

patta sulla decisione di procedere o meno alla chirurgia. In aggiunto possono esservi dei falsi negativi quando le

cellule tumorali presentano una ridotta attività metabolica, talora anche in presenza di tumori di grandi dimensioni,

oltretutto il tipo più diffuso di carcinoma gastrico (a cellule con anello castone) non è avido di 18F-FDG. Anche

scintigrafia ossea e RMN encefalo con MdC sonno indagini di II livello che possono avere un ruolo nel definire

rispettivamente i casi dubbi di localizzazioni ossee ed encefaliche osservate in TC. La laparoscopia, sebbene inva-

siva rispetto a TC ed EUS, ha il vantaggio di permettere la visualizzazione diretta della superficie del fegato, del

peritoneo e dei linfonodi loco-regionali e serve di conseguenza nello staging intraoperatorio. Si consideri che all’in-

circa tra il 20–30% dei pazienti con lesioni stadiate T1 all’EUS presentano metastasi peritoneali nonostante TC

negativa.

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I livelli sierici di marcatori quali CEA, CA 125, CA 19.9 e CA 72.4 possono talora essere elevati in pazienti con

tumore gastrico. Tuttavia la scarsa sensibilità e specificità prevengono l’uso di questi marcatori come test diagnostici

per il tumore gastrico. Il loro utilizzato è limitato al follow-up post-terapia.

TIPI ISTOLOGICI I tumori gastrici comprendono diversi tipi istologici: tumori epiteliali (adenocarcinoma, carcinoma squamoso, ade-

nosquamoso, indifferenziato), neoplasie neuroendocrine, tumori mesenchimali, tumori dello stroma (GIST), lin-

fomi gastrici ed altri. La classificazione di Lauren distingue i tumori gastrici in tipo intestinale e diffuso. Il tumore gastrico

di tipo intestinale si caratterizza per la presenza di tumori ben differenziati (formano strutture ghiandolari con

formazione di papille e secrezione di mucina), per una crescita tipo espansiva e metaplasia intestinale spesso con-

comitante. Il tumore gastrico di tipo diffuso si caratterizza per la presenza di forme indifferenziate, una prevalente

crescita infiltrante, non si correla a metaplasia pre-esistente e presenta una prognosi peggiore. La classificazione di

Ming si basa su criteri architetturali: (1) espansivo, presenta una architettura solida, comprime i tessuti circostanti

ed è ben delimitato; (2) infiltrate, presenta infiltrazione diffusa nei tessuti circostanti e nel contesto dell’organo

stesso, mal delimitato, associata a linite plastica (reazione desmoplastica da parte delle cellule immunitarie), si ca-

ratterizza per una evoluzione rapida e prognosi pessima.

STADI DI MALATTIA E TERAPIE Lo stadio I è definito dalla presenza di una malattia localizzata (al massimo T2, ovvero invasione della muscolare

propria) in assenza di coinvolgimento linfonodale. Lo stadio II e III sono definiti dalla presenza di una malattia

localmente avanzata con interessamento linfonodale (varie combinazioni di T ed N) in assenza comunque di me-

tastasi. Lo stadio IV è definito da un qualsiasi valore di T e di N in presenza di eventi metastasi.

TRATTAMENTO DELL’EARLY GASTRIC CANCER (EGC)

Un’entità clinica particolare è costituita dall’Early Gastric Cancer (EGC), con questo termine si intende un adeno-

carcinoma a sviluppo mucoso o sottomucoso indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi linfonodali.

Dopo gastrectomia e linfoadenectomia di I° e II° livello la sopravvivenza a 5 anni è > 90%. Tuttavia questa entità

clinica rappresenta una diagnosi occasionale, in quanto accompagnata da sintomi aspecifici. Inoltre in presenza di

un EGC ben differenziato, limitato alla mucosa, non ulcerato, senza invasione linfatica o vascolare e di dimensioni

< 20 mm (se tipo I, IIa e IIb) o < 10 mm (se tipo IIc) può trovare indicazione un trattamento conservativo noto

come resezione endoscopica della mucosa (EMR). Questa metodica presenza una sopravvivenza sovrapponibile

alla chirurgia radicale e minori complicanze.

MALATTIA LOCALIZZATA O LOCALMENTE AVANZATA La chirurgia è l’unica arma terapeutica potenzialmente curativa, meno del 40% dei pazienti alla diagnosi è suscetti-

bile di intervento radicale e solo il 20 – 30% dei pazienti operati risulta libero da malattia a 5 anni dall’intervento.

La chirurgia radicale comprende: (1) asportazione del viscere (gastrectomia sub/totale); (2) asportazione “en bloc”

di grande e piccolo omento; (3) linfadenectomia loco-regionale; (4) resezione “en bloc” degli organi adesi alla

neoplasia. La scelta tra gastrectomia totale e subtotale è dipesa dalla sede, dimensioni e dai margini liberi (a 5 cm

per il tipo intestinale; a 10 cm per il tipo diffuso). Quando la neoplasia invade organi adiacenti, questi devono essere

asportati in blocco. La gastrectomia subtotale (resezione dei 2/3 distali) è l’intervento di scelta per i tumori a

localizzazione antrale che non oltrepassano la piccola curvatura, mentre la totale va riservata alle lesioni del III°

medio con margini di resezione non adeguati o del III°superiore. La gastrectomia totale ha il vantaggio di annullare

il rischio di margini positivi, la multicentricità e di consentire la linfadenectomia completa delle stazioni perigastri-

che; mentre i limiti sono rappresentati da una maggiore incidenza di complicanze e mortalità post-operatorie, peg-

giori risulti funzionali a distanzi e tassi di sopravvivenza a 5 anni sovrapponibili a quelli di altri interventi resettivi

subtotali (a parità di linfadenectomia). Per quanto riguarda i linfonodi, il numero dei linfonodi metastatici ed il

rapporto tra linfonodi metastatici rispetto al totale di quelli esaminati è tra i fattori prognostici più importanti. La

linfadenectomia D1 si riferisce ad una dissezione limitata dei soli linfonodi perigastrici; la D2 si estende ai linfonodi

dell’arteria epatica comune, celiaca, splenica e del legamento epatoduodenale. Ad oggi, la chirurgia (gastrectomia

sub/totale) con linfadenectomia D2, che comprenda almeno 15 linfonodi, senza pancreo-splenectomia rappresenta

il gold standard in caso di malattia localizzata o localmente avanzata operabile. Tale trattamento determina una

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riduzione delle recidive loco-regionali e della mortalita tumore-correlata rispetto alla linfoadenectomia D1 anche

nei risultati a lungo termine del Dutch trial condotto su popolazione occidentale.

Per quanto riguarda i trattamenti adiuvanti, diversi studi hanno investigato il ruolo della chemioterapia e della

radioterapia in tale setting, da sole o in associazione. Nonostante i numerosi studi condotti nei Paesi occidentali, i

risultati sono stati contrastanti e nella maggior parte dei casi non è stato possibile dimostrare un vantaggio signifi-

cativo per la chemioterapia in termini di sopravvivenza globale o libera da malattia rispetto alla sola chirurgia.

Secondo le attuali linee guida, la chemioterapia adiuvante non è indicata nello stadio I, mentre negli stadi II e III,

essendo stata evidenziata una riduzione del rischio relativo di mortalità del 18%, viene raccomandata per i pazienti

ad alto rischio di recidiva (in particolare quelli con interessamento linfonodale) entro 6 – 8 settimane dalla chirurgia.

La radio-chemioterapia adiuvante è suggerita per i pazienti che abbiano ricevuto una chirurgia subottimale (rese-

zioni R1 o R2, linfoadenectomia inadeguata) e dunque ad elevato rischio di insufficiente controllo locale della

neoplasia o come trattamento esclusivo nei pazienti inoperabili con malattia non metastatica. Nella pratica clinica

deve essere valutata con il paziente l’entità minima del beneficio rapportata con gli effetti collaterali in funzione

del rischio individuale, dell’età, delle condizioni generali e della motivazione al trattamento. Gli schemi di chemio-

terapia adiuvante utilizzati nel trattamento del tumore gastrico di stadio II e III devono contenere fluoropirimidine

(es. 5-FU) in monochemioterapia (nei pazienti ad alto rischio) od in combinazione con oxaliplatino (nei pazienti

ad altissimo rischio). In considerazione dell’elevata percentuale di recidiva dopo chirurgia ad intento curativo e

della bassa compliance dei pazienti al trattamento chemioterapico adiuvante, è stata valutata l’efficacia della che-

mioterapia perioperatoria (pre e postchirurgica) nel carcinoma gastrico operabile rispetto alla sola chirurgia. I due

studi di fase III conclusi in tale setting e rappresentati dallo studio MAGIC (ECF perioperatorio vs chirurgia da

sola) e dallo studio FNLCC ACCORD 07 (CDDP/5FU perioperatorio vs chirurgia da sola) hanno dimostrato

come il trattamento chemioterapico perioperatorio determini un vantaggio statisticamente significativo in soprav-

vivenza globale rispetto alla chirurgia da sola, oltre a determinare un vantaggio significativo anche in termini di

retrostadiazione del tumore e in termini di resezioni curative. Recentemente lo studio randomizzato di fase II-III

FLOT-4 che confrontava il regime ECX (epirubicina, cisplatino e capecitabina) vs il regime FLOT (5- FU, oxali-

platino e docetaxel) in un setting perioperatorio, ha dimostrato la superiorità in termini di sopravvivenza globale,

sopravvivenza libera da malattia, tasso di risposte patologiche maggiori e resezioni curative per il regime FLOT

rispetto al regime contenente l’antraciclina. Alla luce dei risultati emersi, lo schema FLOT (5-FU, docetaxel, oxali-

platino) rappresenta lo standard di trattamento perioperatorio nei pazienti con adenocarcinoma gastrico di stadio

II e III.

Figura 12, algortimo per il trattamento dei tumori gastrici in stadio localizzato o localmente avanzato. Nello stadio II/III il trattamento chemioterapico periopera-torio si associa ad un outcome migliore rispetto alla chirurgia seguita da CHT/RT+CHT adiuvante. La RT+CHT è indicata nei soli pazienti che abbiano ricevuto una chirurgia subottimale o come trattamento esclusivo nei pazienti inoperabili con malattia non metastatica.

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Schemi di chemioterapia adiuvante e peri-operatoria

CHT (o CHT+RT) adiuvante [stadio II/III]

Pazienti ad alto rischio: 5-FU/acido folinico Pazienti ad altissimo rischio: 5-FU/acido folinico+oxaliplatino

CHT peri-operatoria [stadio II/III] FLOT (5-FU/acido folinico+oxaliplatino+taxano) Tabella 7, principali schemi di chemioterapia adiuvante e peri-operatoria per il trattamento del carcinoma gastrico localmente avanzato.

MALATTIA METASTATICA

Il trattamento del carcinoma gastrico avanzato è rappresentato dalla chemioterapia, che ha dimostrato un vantaggio

significativo in sopravvivenza globale rispetto alla migliore terapia di supporto (BSC). Per quanto riguarda gli

schemi chemioterapici utilizzati, è noto che la polichemioterapia determina un vantaggio maggiore rispetto alla

monochemioterapia. L’impiego di schemi contenenti tre farmaci (fluoropirimidine, cisplatino, antracicline o taxani)

appare caratterizzato da una maggiore efficacia, soprattutto in termini di risposte obiettive rispetto alla monoche-

mioterapia e alle combinazioni con platino-derivati e fluoropirimidine: tuttavia il modesto guadagno, ottenuto in

termini di sopravvivenza, si associa ad una maggiore tossicita ematologica e gastrointestinale. I pazienti in buone

condizioni generali in progressione dopo la I linea di chemioterapia possono eseguire chemioterapia con farmaci

di II linea (irinotecan, docetaxel, paclitaxel). I modesti risultati ad oggi conseguiti con la sola chemioterapia hanno

naturalmente favorito la valutazione di nuove strategie terapeutiche basate sulla combinazione di farmaci a bersa-

glio molecolare in combinazione con la chemioterapia. Il recettore HER2 rappresenta sicuramente il target mole-

colare più studiato: espresso in circa il 20% dei tumori gastrici, soprattutto prossimali e con istotipo intestinale,

rappresenta un fattore predittivo positivo per la terapia con trastuzumab, un anticorpo monoclonale umanizzato

che agisce sulla porzione extracellulare del recettore HER2. Trastuzumab è il primo agente biologico di cui sia

stato dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza nel carcinoma gastrico della giunzione gastroesofagea

HER2-positivo o metastatico. Nessun altro farmaco anti-HER2 ha evidenziato attività nei tumori gastrici e/o

cardiali in fase avanzata. Per questi motivi, l’esame immunoistochimico (IHC) dello stato di HER2 è raccomandato

in tutti i pazienti con carcinoma dello stomaco e della giunzione gastroesofagea in stadio avanzato e metastatico.

Il paziente è eleggibile al trattamento con trastuzumab quando IHC presenta uno score 3+ mentre in caso di 2+ è

richiesto un esame FISH con esito positivo. L’utilizzo di trastuzumab in associazione alla chemioterapia (cispla-

tino+5-FU) è considerato l’approccio standard negli adenocarcinomi gastrici o della giunzione gastroesofagea

avanzati iper-esprimenti HER2 (3+ o 2+/FISH-positivi), essendo presente un beneficio significativo in termini di

sopravvivenza e non essendo presente un incremento della tossicità o di eventi avversi di nuova insorgenza. La

terapia con trastuzumab aumenta comunque il rischio di tossicità cardiaca correlata a riduzione della frazione di

eiezione, per questi motivi è raccomandato l’esecuzione di un ecocardiogramma ogni 3 mesi. Il VEGF è espresso

nel carcinoma gastrico e l’incremento dell’espressione è correlata con l’aumento di stadio e della massa neoplastica.

L’espressione di VEGF e VEGFR rappresenta un fattore prognostico negativo indipendente in pazienti sottoposti

a resezione radicale per carcinoma gastrico. Ad oggi, l’unico agente anti-VEGF che ha dato segni di efficacia e

registrato nel trattamento dell’adenocarcinoma gastrico avanzato è ramucirumab, un anticorpo monoclonale di-

retto contro VEGFR2. Il suo utilizzo è indicato come terapia di II linea in associazione con paclitaxel o in mono-

terapia (nei pazienti con controindicazione a paclitaxel) per il trattamento del carcinoma gastrico avanzato in pro-

gressione dopo chemioterapia con platino e fluoropirimidine indipendentemente da eventuale precedente utilizzo

di trastuzumab.

I linea II linea

Iper-espressione di HER2 Trastuzumab + oxaliplatino+5-FU/acido folinico

Taxano+irinotecan Taxano+ramucirumab Ramucirumab Normo-espressione di HER2 FLOT

Tabella 8, schemi di terapia sistemia nei pazienti con carcinoma gastrico in fase metastatica. Il regime FLOT è una polichemioterapia con 5-FU/acido folini-ci+oxaliplatino+taxano.

Nei casi di malattia non operabile, la chirurgia può avere un intento palliativo, ad esempio in caso di ostruzione

gastrica o sanguinamento massivo incontrollato, ed è indicata nei tumori avanzati ma non infiltranti le strutture

vascolari e gli organi vicini. In ogni caso, la chirurgia palliativa non si accompagna a linfadenectomia.

FOLLOW-UP Circa il 40 – 60% dei pazienti trattati chirurgicamente sviluppa una recidiva, nell’80% dei casi entro 2 anni. Gli

obiettivi del follow-up riguardano la diagnosi precoce delle recidive e la valutazione dello stato nutrizionale.

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- Nei primi 2 anni è indicata ogni 3 – 4 mesi: visita clinica e monitoraggio del peso corporeo; esami emato-

chimici (comprendenti i marcatori tumorali CEA, CA 19.9); esami radiologici in caso di segni o sintomi di

richiamo. L’EGDS entro i 2 anni in caso di gastrectomia subtotale o insufficiente.

- Dal terzo al quinto anno, ogni 6 mesi: visita clinica e monitoraggio del peso corporeo; esami ematochimici

(comprendenti i marcatori tumorali CEA, CA 19.9); esami radiologici in caso di segni o sintomi di ri-

chiamo. L’EGDS ogni 2 anni in caso di gastrectomia subtotale o insufficiente.

- Dopo i 5 anni, interruzione della sorveglianza specialistica ed invio al medico di medicina generale.

TUMORE DEL PANCREAS

EPIDEMIOLOGIA Il tumore del pancreas presenta un’incidenza annua di circa 11.6 nuovi casi ogni 100.000 abitanti nel sesso ma-

schile e poco meno nel sesso femminile. Si trova al settimo posto in Europa per frequenza, rappresentando all’in-

circa il 3% di tutti i tumori diagnosticati, nell’uomo e nella donna. Ogni anno muoiono all’incirca 70.000 persone,

tra maschi e femmine, a causa della malattia. L’incidenza è maggiore in Austria, Svizzera, Olanda e Germania,

mentre è minima in Spagna e Grecia. In Italia l’incidenza è pari ad 11.000 nuovi casi all’anno, rappresenta il 3% di

tutte le neoplasie diagnosticate ed è la quinta causa di morte nell’uomo e la quarta nelle donne tumore-correlata. Il

picco di incidenza è attorno alla sesta-settima decade di vita. La sopravvivenza a 5 anni è rispettivamente del 5% e

6% negli uomini e nelle donne.

FATTORI DI RISCHIO Il fumo di sigaretta, anche passivo, è il fattore di rischio in assoluto più associato alla probabilità di sviluppare un

carcinoma pancreatico: i fumatori presentano infatti un rischio di incidenza da doppio a triplo rispetto ai non

fumatori ed è stata identificata una relazione dose-risposta e ben documentata la diminuzione del rischio in rap-

porto alla cessazione del fumo. La proporzione di carcinoma pancreatico attribuibile al fumo è dell’ordine del 20-

30% nei maschi e del 10% nelle femmine. Altri fattori di rischio sono chiamati in causa per la frazione dei tumori

non spiegabili dalla diffusione del fumo e di altre modalità di assunzione del tabacco: fra questi i fattori dietetici.

L’obesità, la ridotta attività fisica, l’alto consumo di grassi saturi e la scarsa assunzione di verdure e frutta fresca

sono correlati a un più alto rischio di contrarre la malattia. E’ presente, anche se meno marcata, l’associazione con

il consumo di alcool. Inoltre anche l’esposizione professionale a sostanza chimiche quali beta-naftilamina, benzi-

dina, solventi, pesticidi e DDT costituisce un fattore di rischio per lo sviluppo del carcinoma pancreatico. Tra le

patologie d’organo, la pancreatite cronica è considerata una condizione di rischio per questi tumori (fino a 10 volte

e più rispetto alla popolazione generale), cosi come il diabete mellito (1,5-2 volte) e la pregressa gastrectomia (3-5

volte). La diagnosi di cancro pancreatico va considerata in pazienti con diabete di recente insorgenza (meno di due

anni) senza fattori predisponenti o storia familiare di diabete. Fino al 10% dei pazienti con tumori pancreatici

evidenzia una storia familiare, che in alcuni casi è possibile spiegare nel contesto di sindromi note: la sindrome di

Peutz-Jeghers (rischio di oltre 100 volte), la sindrome familiare con nevi atipici multipli e melanoma (20-30 volte),

la mutazione germline del gene BRCA 2 (3-10 volte), la pancreatite ereditaria (10 volte), i geni FANC-C e FANC-

G (Anemia di Fanconi) e la sindrome di Lynch. Anche la presenza di varianti dei loci genomici dei gruppi sanguigni

AB0 (in particolare nei gruppi non 0) ha mostrato una maggiore tendenza a sviluppare tumori pancreatici. In caso

di carcinoma pancreatico familiare è possibile che fino ad un 20% dei casi si possa riscontrare una mutazione

germline di BRCA2.

DIAGNOSI PRECOCE Ad oggi non esistono metodi per la diagnosi precoce del carcinoma del pancreas. La malattia è di solito per lungo

tempo asintomatica; solamente il 7% dei casi è diagnosticato in stadio iniziale.

PRESENTAZIONE CLINICA Il paziente con carcinoma pancreatico giunge alla diagnosi solamente dopo mesi o anni dall’inizio della malattia. I

sintomi iniziali e la loro frequenza possono variare a seconda della sede di insorgenza (testa, corpo e coda), talvolta

possono dipendere da squilibri della funzionalità pancreatica e/o manifestazioni paraneoplastiche. Le localizzazioni

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alla testa del pancreas si presentano in generale con: ittero ostruttivo e rapidamente progressivo; segno di Courva-

sier-Terrier; dolore addominale gravativo ed ingravescente; rapido calo ponderale e/o steatorrea per malassorbi-

mento; prurito, feci ipo/acoliche, urine ipercromiche. Le localizzazioni al corpo e alla coda si presentano in gene-

rale con dolori addominali aspecifici con o senza irradiazione posteriore. I sintomi più frequenti in ogni caso sono:

astenia, calo ponderale, anoressia, dolore addominali, epigastralgia, ittero, urine ipercromiche, feci ipocoliche, pru-

rito, nausea-vomito, steatorrea, diabete mellito “de novo”, pancreatiti acute e tromboflebiti migranti.

DIAGNOSI E STADIAZIONE La diagnosi si avvale sempre in prima battuta di anamnesi ed esame obbiettivo. La diagnosi strumentale si può

avvalere delle seguenti metodiche: ecografia addominale, TC torace-addome a strato sottile con MdC, ecoendo-

scopia, ERCP, colangio-RMN e PET.

L’ecografia addominale è economica, facilmente disponibile e non invasiva, è considerata la metodica d’immagine

di prima scelta nel sospetto clinico delle lesioni pancreatiche. Permette di evidenziare in particolare la dilazione

delle vie biliari intra ed extraepatiche, la disomogeneità pancreatica e la presenza di metastasi epatiche. I limiti

riguardano la presenza di meteorismo, obesità, ascite e la scarsa visualizzazione di corpo e coda.

La TC torace-addome a strato sottile con MdC permette di visualizzare la sede e le dimensioni del tumore; l’infil-

trazione dei tessuti peripancreatici; il rapporto del tumore con le strutture vascolari (tripode celiaco, vena porta,

arterie mesenteriche); il piano di clivaggio con organi circostanti; presenza di metastasi polmonari, epatiche, carci-

nosi peritoneale e/o linfadenopatie; presenza di TVP/TEPA. Il potere predittivo di resecabilità chirurgica è del

90%.

L’eco-endoscopia (EUS) presenta una sensibilità diagnostica superiore alla TC per piccoli tumori, permette inoltre

l’esecuzione di agoaspirato con ago sottile per diagnosi citologica (EUS-FNA) ed è la metodica di scelta rispetto

alla biopsia pancreatica percutanea TC-guidata (meno invasiva e minore incidenza di disseminazione peritoneale).

La colangiografia endoscopica retrograda (ERCP) è una metodica sia diagnostica che interventistica, è indicata nei

pazienti con ittero ostruttivo da compressione della via biliare e può essere utilizzata a scopo diagnostico (brushing

ed esame citologico della via biliare) e/o palliativo (posizionamento di stent endoscopici per detendere la via biliare

e risolvere l’ittero).

La colangio-RMN con MdC permette la visualizzazione tridimensionale dell’albero pancreatico-biliare, del paren-

chima epatico e delle strutture vascolari, permettendo di valutare il grado di infiltrazione peripancreatica a la rese-

cabilità delle lesioni (con una accuratezza paragonabili alla TC multistrato).

La PET con 18F-FDG è una esame di completamento pre-operatorio o nei casi di sospetta recidiva in TC.

La laparoscopia nel 10 – 20% dei casi di tumori della testa pancreatica e nel 50% di quelli del corpo-coda permette

il riscontro di metastasi epatiche, di solito di piccole dimensioni e localizzate sulla superficie, e metastasi peritoneali

non evidenti con l’imaging standard.

La biopsia è comunque fondamentale per la corretta diagnosi istopatologica, sia della lesione primitiva che delle

eventuali metastasi epatiche, deve essere eseguita prima dell’inizio di una terapia neoadiuvante o nelle forme non

suscettibili di intervento chirurgico. La biopsia viene effettuata sotto guida eco-endoscopica o TC-guidata.

Al momento, non esistono esami di laboratorio specifici per l’identificazione precoce del tumore pancreatico. In

corso di malattia, si osserva un aumento degli indici di colestasi e delle transaminasi, disprotidemia e tempi di

coagulazione allungati da malassorbimento, iperglicemia a digiuno (se esordio con diabete). Il CA 19.9 è un mar-

catore tumore che risulta positivo in oltre l’80% dei casi di malattia avanzata, tuttavia può elevarsi anche in corso

di ostruzione biliare benigna e maligna (non legata ad adenocarcinoma pancreatico). A causa della limitata sensibi-

lità e specificità, il CA 19.9 non dovrebbe essere usato a scopo diagnostico mentre può avere un’utilità nel follow-

up post-operatorio (bassi livelli o decremento influenzano positivamente la sopravvivenza).

TIPI ISTOLOGICI I tumori del pancreas possono essere classificati secondo: (1) l’aspetto macroscopico in solidi, cistici ed intraduttali;

(2) secondo la linea di differenziazione in tumori epiteliali (duttali, acinari) e non epiteliali (sarcomi, linfomi, endo-

crini); (3) secondo l’immunofenotipo in neuroendocrino (sinaptofisina+ e cromogranina+), duttale (MUC1+), aci-

nare (tripsina+ e lipasi+). Più dell’80% dei tumori del pancreas è rappresentato dall’adenocarcinoma pancreatico

duttale. Tra gli oncongeni più importanti vi sono K-RAS, che risulta mutato nell’80 – 85% dei casi, delezioni/mu-

tazioni di CDKN2, presenti nel 90% dei casi, e mutazioni di p53, presenti in un 50% di casi. Una delle caratteristi-

che salienti del carcinoma pancreatico duttale riguarda la spiccata tendenza all’invasione perineurale e linfatica, nel

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90% dei casi, e vascolare nel 50%. Le localizzazioni alla testa (all’incirca il 50% dei casi) tendono a diffondere per

contiguità alle strutture adiacenti, soprattutto coledoco, ampolla di Vater, dotto biliare, vasi retropancreatici (vena

mesenterica superiore e vena porta) e ganglio celiaco. Le localizzazione al corpo e coda (all’incirca il 50% dei casi)

tendono a crescere in maniera silente fino a raggiungere notevoli dimensioni, coinvolgendo per contiguità milza,

stomaco, surrene e colon. La diffusione linfatica riguarda le stazioni pancreatico-lienali, pancreatico-duodenali,

retropilorici, celiaci (peripancreatici, gastrici, mesenterici, omentali, porto-cavali ed epatici) mentre l’ematogena

riguarda soprattutto fegato, polmoni e peritoneo (carcinosi peritoneale).

STADI DI MALATTIA E TERAPIE Lo stadio I è definito da una malattia localizzata con tumore < 4 cm senza alcun interessamento linfonodale. Lo

stadio II è definito da una malattia localizzata con un tumore > 4 cm e/o esteso oltre il pancreas, senza coinvolgi-

mento dell’asse celiaco e/o arteria mesenterica superiore (T3) oppure con un tumore < 4 cm ed interessamento

linfonodale loco-regionale (da 1 a 3). Lo stadio III è definito da un tumore che infiltra il tripode celiaco e/o l’arteria

mesenterica superiore e/o l’arteria epatica comune (T4) indipendentemente dall’interessamento linfonodale oppure

da un tumore al massimo T3 con interessamento ai linfonodi regionali > 3. Lo stadio IV è definito da qualsiasi

valore di T ed N con presenza di metastasi a distanza.

La stadiazione clinico-radiologica, che si basa sui rapporti tra neoplasia e grossi vasi, permette di valutare l’opera-

bilità di un tumore e classifica le lesioni in: (1) tumore resecabile radicalmente, forme resecabili che non presentano

coinvolgimento del tronco celiaco o dell’arteria mesenterica superiore e non hanno metastasi a distanza (T1-2 e

gruppi selezionati T3, NX, M0); (2) malattia borderline-resectable, adesione o infiltrazione < 180° dell’asse venoso

spleno-porto-mesenterico con possibilità di resezione tangenziale o resezione a pieno canale e ricostruzione del

vaso oppure infiltrazione dell’arteria gastroduodenale fino all’origine dall’arteria epatica; (3) tumore localmente

avanzato non resecabile, forme localmente avanzate con interessamento dei vasi del tripode celiaco o dell’arteria

mesenterica superiore (T4) o con occlusione venosa (vena mesenterica superiore e vena porta) o con coinvolgi-

mento linfonodale, ma senza metastasi a distanza (T3, N0-1, M0); (4) tumore metastatico, metastasi a distanza

(ogni T, ogni N, M1).

A momento della diagnosi solo il 5-20% delle neoplasie è resecabile. La sopravvivenza a 5 anni nei pazienti operati

con intento radicale è del 15-25% (alla diagnosi solo il 10% è al I stadio). La sopravvivenza media nei pazienti non

operati è di 9 mesi. L’unico trattamento potenzialmente curativo è la resezione chirurgica. Le diverse modalità

chirurgiche comprendono: (1) duodenocefalopancreasectomia (DCP) associata a linfadenectomia: asportazione

“en block” di testa del pancreas/processo uncinato, duodeno, via biliare principale, colecisti e prima ansa digiunale,

linfonodi peripancreatici (inclusi i linfonodi dell’arteria epatica e i linfonodi retrocoledocici e retroportali); (2) sple-

nopancreasectomia sinistra: nelle neoplasie di corpo e coda, con linfadenectomia delle stazioni peripancreatiche,

dell’arteria splenica fino all’origine del tripode celiaco e dei linfonodi perisplenici; (3) pancreasectomia totale: rimo-

zione di tutto il pancreas e del duodeno, via biliare, colecisti, prima ansa digiunale e milza (quando plurimi margini

di resezione pancreatica positivi per carcinoma). In caso di trancia di resezione pancreatica “positiva” per Ca è

necessario allargare la resezione chirurgica fino ad una pancreasectomia totale per ottenere l’asportazione radicale

della neoplasia.

MALATTIA LOCALIZZATA O LOCALMENTE AVANZATA Nei pazienti con malattia resecabile il trattamento è la chirurgia radicale in associazione a chemioterapia o radio-

chemioterapia se la chirurgia non è radicale (R1, ovvero tumore residuo microscopico sul pezzo operatorio). Nei

pazienti non operabili radicalmente la chirurgia ha un ruolo palliativo (bypass bilio-digestivo, posizionamento di

stent percutanei per il controllo dell’ittero ed analgesia peridurale per il controllo del dolore) ed il trattamento è

esclusivamente radio-chemioterapico. Nei pazienti con malattia borderline-resectable il trattamento consiste in una

chemioterapia adiuvante seguita da chirurgia radicale in caso di resecabilità; nei pazienti con lesione ancora non

resecabile è indicato il trattamento chemioterapico o radio-chemioterapico che può essere seguito da chirurgia

radicale in caso di importante downstaging. La chemioterapia adiuvante con 5-fluorouracile/acido folinico

(ESPAC-1Study) o gemcitabina (CONKO-1 Study) migliora la sopravvivenza globale rispetto alla sola chirurgia.

Nel trattamento adiuvante la gemcitabina presenta gli stessi risultati in sopravvivenza globale del 5-fluoroura-

cile/acido folinico (ESPAC-3 Study). Un recente studio di fase III (PRODIGE 24/CCTG PA.6) ha evidenziato

un vantaggio in sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale del regime a 3 farmaci contenente 5-

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fluorouracile/acido folinico, oxaliplatino e irinotecan (FOLFIRINOX) quando confrontato con la sola gemcita-

bina. L’efficacia della radio-chemioterapia postoperatoria appare limitata ai pazienti con chirurgia non radicale (R1,

ovvero tumore residuo microscopico sul pezzo operatorio) e prevede radioterapia somministrata alla dose di 50-

60 Gy con frazionamento continuo. La miglior tollerabilità è stata registrata con la somministrazione di gemcitabina

seguita da RT + 5FU concomitante. Ad oggi lo standard consiste in 5-FU/acido folinico in associazione a gemci-

tabina. Nei casi di malattia localmente avanzata non resecabile la chirurgia ha un ruolo palliativo (es. bypass bilio-

digestivo) ed il trattamento viene effettuato con chemioterapia esclusiva (stessi schemi precedentemente trattati)

oppure radio-chemioterapia, sebbene il ruolo sia ancora controverso, con gemcitabina per 3 mesi seguita da radio-

chemioterapia 45-54 Gy (con 5-FU/acido folinico o gemcitabina) seguita dopo 6 – 8 settimana da chirurgica in

caso di importante downstaging. La terapia neoadiuvante ha un ruolo importante nel contesto del carcinoma bor-

derline-resectable (circa il 5% dei casi) e si pone come obbiettivi quelli di rendere la malattia resecabile con R0

(ovvero assenza di tumore residuo macro e microscopico sul pezzo operatorio), di controllare localmente la ma-

lattia e di prevenire lo sviluppo di metastasi a distanza. La strategia terapeutica è simile a quella della malattia

localmente avanzata non resecabile: schemi terapeutici con gemcitabina in associazione ad un altro farmaco (lo

standard ad oggi è rappresentato da gemcitabina+nabpaclitaxel) oppure in pazienti in buone condizioni schema

FOLFIRINOX (5-FU/acido folinico, irinotecano, oxaliplatino) per 2 – 3 mesi. Dopo la chemioterapia neoadiu-

vante, si valuta la resecabilità. Se la malattia non è ancora resecabile, allora è indicata radio-chemioterapia con

fluoropirimidine.

Figura 13, algortimo per il trattamento dei pazienti con tumore pancreatico localizzato o localmente avanzato. Nei casi di malattia localmente avanzata non resecabile il trattamento viene effettuato con chemioterapia esclusiva oppure radio-chemioterapia, sebbene il ruolo sia ancora controverso, con gemcitabina per 3 mesi seguita da radio-chemioterapia 45-54 Gy (con 5-FU/acido folinico o gemcitabina) seguita dopo 6–8 settimana da chirurgica in caso di importante downstaging.

Schemi di chemioterapia e radio-chemioterapia neoadiuvante e adiuvante (stadio I e II) o come trat-tamento esclusivo nei pazienti con malattia localmente avanzata non resecabile

neoadiuvante CHT

Nabpaclitaxel+gemcitabina FOLFIRINOX

CHT+RT Se dopo la CHT non viene raggiunta la resecabilità CHT+RT con fluoropirimidine

adiuvante o malattia local-mente avanzata non resecabile

CHT 5-FU/acido folinico+gemcitabina FOLFIRINOX

CHT+RT Gemcitabina seguita da RT (50-60 Gy)+fluoropirimidine

Tabella 9, principali schemio di chemioterapia e radio-chemioterapia in setting adiuvante e neoadiuvante. FOLFIRINOX è una polichemioterapia che comprende 5-FU/acido folinico+irinotecan+oxaliplatino.

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Nei pazienti di stadio IV è indicata la sola chemioterapia palliativa. Nella malattia metastatica il farmaco che per

lungo tempo ha rappresentato il trattamento di riferimento è stata la gemcitabina, con una sopravvivenza mediana

di circa 6 mesi, e con questo farmaco (che rappresenta ancora il trattamento per i pazienti non suscettibili di una

terapia di combinazione a più farmaci) si sono confrontati negli studi clinici diversi regimi di chemioterapia. In uno

studio di fase III della FFCD, il regime di combinazione a tre farmaci con 5-fluorouracile/acido folinico, oxalipla-

tino e irinotecan (FOLFIRINOX) ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo sia in risposte obiettive

sia in sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale rispetto alla gemcitabina; questo regime può

diventare un’opzione anche per il trattamento neoadiuvante in pazienti con buon performance status. Il ruolo degli

inibitori delle TK di EGFR è controverso in quanto l’erlotinib in combinazione con la gemcitabina ha prodotto

un vantaggio statisticamente significativo in sopravvivenza globale, ma clinicamente irrilevante rispetto alla sola

gemcitabina. La II linea di terapia è adeguata solo in pochi pazienti con performance status buono ed è da valutare

in base al trattamento eseguito in I linea. In pazienti unfit pretrattati con gemcitabina è indicata una monochemio-

terapia con 5-FU/acido folinico o capecitabina. In pazienti fit pretrattati con lo standard nabpaclitaxel e gemcita-

bina è indicata una doppieta di farmaci cosituita da 5-FU/acido folinico + oxaliplatino oppure 5-FU/acido folinico

+ irinotecan.

I linea II linea

Fit Gemcitabina Gemcitabina+nabpaclitaxel FOLFIRINOX

5-FU/acido folinico+irinotecan 5-FU/acido folinico+oxaliplatino

unfit 5-FU/acido folinico capecitabina

Tabella 10, principali schemio di chemioterapia per il carcinoma pancreatico in fase metastatica. FOLFIRINOX è una polichemioterapia che comprende 5-FU/acido folinico+irinotecan+oxaliplatino.

TUMORI DELLA COLECISTI E DELLE VIE BILIARI

EPIDEMIOLOGIA I tumori della colecisti e delle vie biliari sono un gruppo eterogeneo di tumori altamente maligni comprendente

i carcinomi della colecisti e dell’ampolla di Vater ed i colangiocarcinomi intraepatico, extraepatico ilare (tumore di

Klatskin) ed extraepatico distale.

In Italia, il colangiocarcinoma (CCA) rappresenta l’1% delle nuove diagnosi di neoplasia, e l’1 e il 3% della mortalita

oncologica rispettivamente nel sesso maschile e femminile. Per l’anno 2016 l’Associazione Italiana dei Registri dei

Tumori (AIRTUM) stimava 2300 nuovi casi nella popolazione maschile e 2400 nella popolazione femminile, cor-

rispondenti ad un tasso grezzo d’incidenza rispettivamente di 7,8 e 7,7 nuovi casi/100.000 residenti/anno. Il picco

di incidenza si registra attorno alla settima-ottava decade di vita. La sopravvivenza a 5 anni è all’incirca del 17% nei

maschi e del 15% nelle femmine.

In Italia, il carcinoma della colecisti rappresenta il 4% di tutte le neoplasie gastroenteriche, più frequente (da 2 a 6

volte) nelle donne rispetto agli uomini ed è il tumore più aggressivo e frequente tra i tumori delle vie biliari. Il picco

di incidenza è attorno alla settima decade di vita e si distribuisce maggiormente nelle aree urbane.

FATTORI DI RISCHIO Il carcinoma delle vie biliari è un gruppo eterogeneo di tumori altamente maligni comprendente il colangiocarci-

noma intraepatico (iCCA), extraepatico peri-ilare (pCCa), extraepatico distale (dCCa) e il tumore della colecisti. La

colangiocarcinogenesi è verosimilmente un fenomeno multifattoriale.

L’epidemiologia del colangiocarcinoma (CCA) mostra variazioni significative dal punto di vista geografico ed et-

nico: ciò riflette presumibilmente differenze di predisposizione alla malattia correlate a fattori genetici, ambientali

e sociali. Diversi fattori di rischio per il CCA sono stati identificati, tuttavia nella maggior parte dei casi la malattia

è sporadica e non sono riscontrabili fattori di rischio né noti né sospetti. Sfortunatamente, gli studi fino ad ora

realizzati che analizzano i fattori di rischio non tengono conto della differenza tra iCCa, pCCA e dCCA e dunque

i fattori di rischio propri di un singolo sottotipo non sono perfettamente definiti. I fattori di rischio più noti, come

la presenza di parassiti epatobiliari, colangite sclerosante primaria, cisti del tratto biliare, epatolitiasi e tossine sono

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associati con un’infiammazione cronica da un aumentato turnover cellulare. Fattori di rischio di più recente acqui-

sizione di CCA sono simili a quelli già noti per l’epatocarcinoma (HCC) e sono cirrosi, epatiti B o C croniche,

obesità, diabete e alcool. Ciononostante la prevalenza di questi fattori di rischio nei pazienti affetti da CCA è minore

di quella di pazienti affetti da HCC. Fattori di rischio sospetti, ma non accertati, includono malattie infiammatorie

croniche intestinali (IBD), fumo e polimorfismi genetici. Malattie cistiche del coledoco, come la sindrome di Caroli,

sono malattie genetiche rare in cui le anomalie anatomiche del dotto pancreatico-biliare portano a un reflusso di

enzimi pancreatici, colestasi e infiammazione delle vie biliari. I calcoli nell’albero biliare, sia in assenza sia in pre-

senza di parassiti, sono un fattore di rischio per CCA ben noto. Inoltre recenti studi clinici hanno dimostrato una

forte correlazione tra epatiti croniche virali e CCA. L’obesità può essere considerata come un altro fattore di rischio

per CCA. Infatti un BMI maggiore di 30 è associato all’insorgenza di neoplasia delle vie biliari e la sindrome meta-

bolica ad un aumento del rischio di CCA. Evidenze contrastanti riguardano il rischio relativo di sviluppare CCA a

causa di diabete, alcool e fumo.

I calcoli biliari sono il fattore di rischio più comune per il cancro della colecisti, in quanto almeno 3 su 4 persone

con una diagnosi di tumore della colecisti presentano calcoli biliari. Altri fattori di rischio comprendono la presenza

di: colecisti a porcellana, adenomi della colecisti (se > 1 cm), anomalie della giunzione coledoco-Wirsung, obesità

e dieta.

DIAGNOSI PRECOCE Ad oggi non esistono metodi per la diagnosi precoce del carcinoma delle vie biliari, in quanto la malattia è di solito

per lungo tempo asintomatica. Non esistono infatti test di screening o esami diagnostici di routine in grado di

identificarla in stadio precoce quando è ancora possibile la rimozione chirurgica. Nella maggior parte dei casi i

tumori delle vie biliari sono infatti diagnosticati in fase avanzata quando compare il segno più comune rappresen-

tato dall’ittero, causato dall’ostruzione del dotto biliare. Non è provato che programmi di screening per l’epatocar-

cinoma migliorino la sopravvivenza. Nella pratica clinica è diffuso lo screening di pazienti ad alto rischio (infezione

cronica da HBV o HCV, epatopatia alcolica) con ecografia e/o dosaggio dell’alfa-fetoproteina. Al momento, la

riduzione della mortalità è correlata alle misure di controllo dell’infezione virale, attraverso l’impiego del vaccino

per l’HBV e le misure preventive per l’HCV, che comprendono lo screening del sangue e degli emoderivati, degli

organi e tessuti donati, e le misure di controllo durante tutte le procedure mediche, chirurgiche e odontoiatriche.

PRESENTAZIONE CLINICA Il colangiocarcinoma solitamente diviene sintomatico nel momento in cui ostruisce il drenaggio del sistema biliari.

I sintomi connessi a tale evento sono: ittero, prurito, feci ipocoliche ed urine ipercromiche, dolore addominale,

perdita di peso e febbre. Il dolore è solitamente descritto come costante e sordo al quadrante superiore di destra.

Malessere, faticabilità e sudorazioni notturne possono essere anche presenti.

Il cancro della colecisti è spesso asintomatico oppure può manifestarsi in maniera aspecifica, mimando quelli che

sono i sintomi della colelitiasi e/o della colecistite. Se è presenta una storia nota di calcolosi, è importante indagare

eventuali modificazioni del dolore. Questo in genere interessa l’ipocondrio destro e/o l’epigastrio e si irradia po-

steriormente. Altri sintomi comuni sono nausea, vomito, calo ponderale, prurito, febbre, ittero, segno di Cour-

voisier-Terrier, epatomegalia, ascite, ipoalbuminemia, incremento degli indici di stasi epatica e rialzo di CEA e CA

19.9. E’ un tumore rapidamente progressivo per cui la diagnosi è spesso tardiva. In alcuni casi, la presenza di un

cancro della colecisti può essere un riscontro occasionale in corso (o all’esame istologico) di colecistectomia per

litiasi.

DIAGNOSI E STADIAZIONE COLANGIOCARCINOMA L’ecografia dell’addome costituisce solitamente il primo esame effettuato in relazione alla comparsa dell’ittero, essa

permette di evidenziare la presenza di una massa ad ecogenicità mista, mucina, calcificazioni e dilatazione duttale

periferica. L’ecocolordoppler può essere utile nel definire l’eventuale invasione della vena porta. Nel sospetto di

CCA, il successivo esame di imaging dovrebbe essere un RMN/TC con MdC, che evidenzia la presenza di una

massa ipodensa a margini irregolare, di dilatazione dei dotti biliari periferici al tumore, l’eventuale infiltrazione

vascolare, noduli satelliti e metastasi intraepatiche od in altre sedi. La RMN è in genere più dirimente nell’eviden-

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ziare i reperti precedentemente descritti. La RMN/TC addome sono usate per determinare la resecabilità del tu-

more, definendone i rapporti con i grandi vasi e l’albero biliare, la presenza di lesioni satelliti e metastasi a distanza.

In un setting cirrotico, la RMN dovrebbe essere considerata come il metodo d’imaging di prima scelta, qualora

inoltre non venga visualizzato il pattern vascolare diagnostico è raccomandabile una biopsia di conferma. La PET

è utile nella stadiazione pre-operatoria per escludere la presenza di metastasi a distanza. In presenza di colangio-

carcinoma peri-ilare e distale è possibile effettuare una ERCP con brushing della via biliare ed esame citologico. In

alternativa una colangiografia percutanea transepatica (PTC). La diagnosi definitiva si ha con l’esame citologico od

istologico, tuttavia nei tumori di piccoli dimensioni e meno accessibili non sempre ciò è possibile. In ogni caso, ciò

non preclude la possibilità di un intervento chirurgico.

CANCRO DELLA COLECISTI L’ecografia dell’addome è l’esame di I livello e permette di indagare l’aspetto dell’organo (inspessimento parietale),

la presenza di masse e di eventuali calcoli, linfadenopatie ed eventuale infiltrazione epatica e/o vascolare. La TC

addome con MdC è l’esame di II livelo, maggiormente sensibile e specifico, permette di valutare l’infiltrazione

epatica e vascolare, la presenza di adenopatie, metastasi ed ascite. La colangio-RMN permette di valutare l’infiltra-

zione della via biliare principale e l’estensione tumorale endocolecistica. La PET è un esame pre-operatorio utile

per escludere la presenza di metastasi a distanza. La conferma diagnostica si ha con l’esame istologico o citologico

(ERCP e PTC). Tuttavia se il tumore è operabile è sufficiente la diagnosi radiologica a causa del rischio elevato di

disseminazione lungo i tramiti di biopsia e/o laparoscopia. La biopsia è indicata nei casi di tumore non operabile

o malattia metastatica, ed è da preferire l’accesso laparotomico a quello laparoscopico.

TIPI ISTOLOGICI Il colangiocarcinoma è un tumore ad insorgenza dall’epitelio dei dotti delle vie biliari intra ed extraepatiche, si

distingue un: (1) colangiocarcinoma intraepatico (10% dei casi), prossimalmente ai dotti biliari di secondo ordine;

un colangiocarcinoma peri-ilare o tumore di Klatskin (65% dei casi), in sede extraepatica nella zona compresa tra

i dotti biliari di secondo ordine e l’impianto del dotto cistico; (3) un colangiocarcinoma distale (20 – 30% dei casi),

limitato alla zona extraepatica tra l’origine del dotto cistico e la papilla di Vater. Il 90% dei tumori delle vie biliari è

rappresentato da carcinomi. La diffusione può avvenire per contiguità e continuità (invasione di tutta la via biliare,

dell’epatocoledoco, dai dotti epatici verso le vie biliari intraepatiche, dal dotto cistico verso la colecisti e coledoco,

dal coledoco distale e pancreas, stomaco, duodeno e colon), per via linfatica (linfonodi regionali: ilari, periduode-

nali, peripancreatici, celiaci, mesenterici superiori) ed ematogena (fegato, polmone, peritoneo ed osso).

Il cancro della colecisti può insorgere a livello del fondo (60% dei casi), corpo (30% dei casi) e colletto (10% dei

casi). Esistono diverse varianti macroscopiche (infiltrante, nodulare, papillare e forme miste) e gli istotipi più fre-

quenti sono adenocarcinoma (80% dei casi) e carcinoma a cellule squamose (5 – 10%). Il carcinoma tende a dif-

fondere per invasione diretta soprattutto al fegato (in particolare i segmenti IV e V), vie biliari extraepatiche ed

organi (stomaco, tenue e crasso) con i quali può fistolizzare; per via linfatica e per via ematogena (polmone, osso,

pleura ed encefalo).

STADI DI MALATTIA E TERAPIE La maggior parte dei pazienti con tumore delle vie biliari si presenta alla diagnosi con malattia localmente avanzata

o metastatica e, anche dopo un intervento chirurgico radicale e potenzialmente curativo, la recidiva si manifesta in

oltre il 60% dei casi, prevalentemente nei primi due anni dal trattamento chirurgico. Nei pazienti metastatici il

trattamento di riferimento è rappresentato dalla chemioterapia sistemica il cui obiettivo primario è prolungare la

sopravvivenza e migliorare la qualità di vita. Il performance status (ECOG) risulta essere il più importante fattore

prognostico indipendente per la sopravvivenza nei pazienti sottoposti a chemioterapia di 1° linea. Gli agenti che-

mioterapici che hanno dimostrato maggiore attività nei confronti dei tumori delle vie biliari sono la gemcitabina, i

derivati del platino (cisplatino ed oxaliplatino), il 5-FU/acido folinico e il suo profarmaco orale (capecitabina). I

regimi di combinazione con due farmaci hanno dimostrato una significativa superiorità in termini di efficacia ri-

spetto alla sola monochemioterapia. La combinazione della gemcitabina con i derivati del platino (cisplatino od

oxaliplatino) ha dimostrato la maggiore efficacia nel trattamento delle neoplasie biliari avanzate e rappresenta per-

tanto lo standard di trattamento in 1° linea.

33

COLANGIOCARCINOMA

Una resezione completa con margini negativi rimane l’unico potenziale trattamento curativo per i pazienti con

patologia approcciabile con intervento chirurgico (sopravvivenza a 5 anni tra il 10 e il 40% dopo resezione). Il tipo

di procedura chirurgica per un tumore trattabile chirurgicamente si basa sulla sua posizione anatomica all’interno

del tratto biliare. La resezione ilare del tratto biliare coinvolto e la resezione completa epatica sono raccomandate

per i tumori ilari. L’escissione del dotto biliare e la pancreaticoduodenectomia sono raccomandate rispettivamente

per i tumori mediali e distali. I tumori del dotto mediale biliare, che possono essere completamente rimossi con

una resezione del dotto biliare isolato, sono rari. Una resezione epatica combinata con pancreaticoduodenectomia

è invece richiesta per i tumori del dotto biliare con estesi coinvolgimenti del tratto biliare. E’ sconsigliata invece la

resezione epatica e pancreatica in neoplasie con palese interessamento distale linfonodale. In pazienti con colan-

giocarcinoma intraepatico, una estesa resezione epatica (che comprende la confluenza biliare) con lobectomia cau-

dale è raccomandata, dal momento che i tumori ilari, per definizione, confinano o invadono la porzione centrale

epatica. La linfoadenectomia regionale è indicata per una corretta stadiazione del paziente e riguarda i linfonodi

ilari, del peduncolo epatico (pericoledocici, periportali, periarteriosi), dell’arteria epatica comune fino al tripode

celiaco e retroduodenali superiori. Nel caso di un colangiocarcinoma intraepatico a sede nell’emifegato sinistro

devono essere incluse le stazioni linfondali della piccola curvatura gastrica. La presenza o meno di metastasi linfo-

nodali ha importanza prognostica: sopravvivenza minore per i pz operati N1 rispetto a quelli N0 (OS 3 anni: 57

vs 22%; OS a 5 anni: 38 vs 16%). La chirurgia con margini R0 (liberi da malattia) è seguita da follow-up o CT

adiuvante in trial-clinico; se R1 o R2 è necessario ulterioriore chirurgia in associazione a radio-chemioterapia con

fluoropirimidine o solo chemioterapia con gemcitabina o fluoropirimidine. I criteri generali di non resecabilità in-

cludono la presenza di metastasi polmonari, peritoneali e ai linfonodi extra-regionali (para- aortici ed extraperito-

neali). In presenza di una malattia non resecabile il trattamento prevede radio-chemioterapia con fluoropirimidine

o chemioterapia con cisplatino in associazione a gemcitabina oppure monochemioterapia con gemcitabina o fluo-

ropirimidine.

In presenza di malattia metastatica, la I linea di chemioterapia è costituita da cisplatino in associazione a gemcitabina

oppure se unfit solo gemcitabina. La II linea di chemioterapia è costituita da 5-FU/acido folinico in associazione

ad oxaliplatino o solamente 5-FU/acido folinico se il paziente è unfit.

CANCRO DELLA COLECISTI La chirurgia è l’unico approccio potenzialmente curativo. La resezione consiste nella resezione epatica dei segmenti

IVB-V con colecistectomia “en bloc” nei casi non avanzati L’estensione della resezione può arrivare fino all’epa-

tectomia destra allargata con resezione della via biliare principale (VBP) nei casi con neoplasia più estesa. Alla

resezione epatica deve essere associata la resezione del moncone del dotto cistico fino all’ottenimento di un mar-

gine negativo (R0), la asportazione della placca ilare e la linfoadenectomia regionale. La resezione della VBP è

eseguita in caso di infiltrazione neoplastica cosi da ottenere una resezione R0. Fattori prognostici negativi sono, il

pT≥2, la presenza di una colecistite al momento della colecistectomia, le metastasi linfonodali, il grading, e in

particolare il residuo neoplastico al momento del reintervento per neoplasia incidentale della colecisti. Se diagnosi

incidentale su colecistectomia, necessario reintervento a finalità radicale. La chirurgia con margini R0 (liberi da

malattia) è seguita da follow-up o chemioterapia adiuvante in trial-clinico; se R1 o R2 è necessario ulteriori chirurgia

in associazione a radio-chemioterapia con fluoropirimidine o solo chemioterapia con gemcitabina o fluoropirimi-

dine. I criteri di non resecabilità assoluti comprendono le metastasi epatiche, peritoneali, linfonodali extraregionali,

l’ascite neoplastica, e l’interessamento diffuso del peduncolo epatico mentre la sola infiltrazione del colon, del

duodeno o del fegato non rappresentano controindicazioni assolute. In presenza di una malattia non resecabile il

trattamento prevede radio-chemioterapia con fluoropirimidine o chemioterapia con cisplatino in associazione a

gemcitabina oppure monochemioterapia con gemcitabina o fluoropirimidine.

In presenza di malattia metastatica, la I linea di chemioterapia è costituita da cisplatino in associazione a gemcitabina

oppure se unfit solo gemcitabina. La II linea di chemioterapia è costituita da 5-FU/acido folinico in associazione

ad oxaliplatino o solamente 5-FU/acido folinico se il paziente è unfit.

34

Figura 14, algoritmo per la gestione del paziente con tumore della via biliare in fase localizzata, localmente avanzata e metastatica.

Schemi di chemioterapia e radio-chemioterapia in malattia localmente avanzata

CHT [chirurgia con margini R0 in trial clinico come trattamento adiuvante, op-pure R1, R2]

5-FU/acido folinico, gemcitabina, cisplatino+gemcitabina

RT+CHT [chirurgia con margini R1 o R2]

Fluoropirimidine

Tabella 11, principali schemi chemioterapici per il trattamento del carcinoma delle vie biliari e della colecisti in malattia localizzta e localmente avanzata (come trattamento adiuvante).

Schemi di chemioterapia in corso di malattia metastatica

I linea II linea

Fit Cisplatino+gemcitabina 5-FU/acido folinico+oxaliplatino

Unfit Gemcitabina 5-FU/acido folinico Tabella 12, principali schemi chemioterapici per il trattamento del carcinoma delle vie biliari e della colecisti in fase metastatica.

TUMORE DELLA MAMMELLA

EPIDEMIOLOGIA Il tumore della mammella è la neoplasia maligna più frequente nella popolazione femminile, presenta un’elevata

variabilità geografica ed è circa 10 volte più frequente nel mondo Occidentale rispetto ad Asia, Africa, Asia ed

America Latina. L’incidenza è direttamente proporzionale al grado di industrializzazione. E’ la prima causa di morte

nelle donne tra i 35 e 55 anni e la seconda, dopo le malattie cardiovascolari, in quelle > 55 anni. In Italia l’incidenza

è di circa 25.000 nuovi casi ogni anno. Circa il 15% delle pazienti presenta già metastasi alla diagnosi ed il 30%

delle pazienti con linfonodi negativi ed il 70% delle pazienti con linfonodi positivi alla diagnosi presentano ripresa

di malattia entro 10 anni. Il trend di incidenza del tumore della mammella in Italia è in leggero aumento mentre

continua a calare in maniera significativa la mortalità, attribuibile alla maggiore diffusione dei programmi di diagnosi

precoce e quindi all’anticipazione diagnostica e anche ai progressi terapeutici. La sopravvivenza a 5 anni delle donne

con tumore della mammella in Italia è pari all’87%.

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FATTORI DI RISCHIO Il rischio di ammalarsi di carcinoma della mammella aumenta con l’aumentare dell’età, questa associazione con

l’età potrebbe essere legata al continuo e progressivo stimolo proliferativo endocrino che subisce l’epitelio mam-

mario nel corso degli anni, unito al progressivo danneggiamento del DNA e all’accumularsi di alterazioni epigene-

tiche con alterazione dell’equilibrio di espressione tra oncogeni e geni soppressori. La curva di incidenza cresce

esponenzialmente sino agli anni della menopausa (intorno a 50-55 anni) e poi rallenta con un plateau dopo la

menopausa, per poi riprendere a salire dopo i 60 anni: tale andamento è legato sia alla storia endocrinologica della

donna sia alla presenza e alla copertura dei programmi di screening mammografico. Sono stati identificati:

(1) Fattori riproduttivi: una lunga durata del periodo fertile, con un menarca precoce e una menopausa tardiva

e quindi una più lunga esposizione dell’epitelio ghiandolare agli stimoli proliferativi degli estrogeni ovarici;

la nulliparità, una prima gravidanza a termine dopo i 30 anni, il mancato allattamento al seno.

(2) Fattori ormonali: incremento del rischio nelle donne che assumono terapia ormonale sostitutiva durante la

menopausa, specie se basata su estroprogestinici sintetici ad attività androgenica; aumentato rischio nelle

donne che assumono contraccettivi orali.

(3) Fattori dietetici e metabolici: l’elevato consumo di alcool e di grassi animali e il basso consumo di fibre vegetali

sembrerebbero essere associati ad aumentato rischio di carcinoma mammario. Stanno inoltre assumendo

importanza la dieta e quei comportamenti che conducono all’insorgenza di obesità in post-menopausa e

sindrome metabolica. L’obesità è un fattore di rischio riconosciuto, probabilmente legato all’eccesso di

tessuto adiposo che in post-menopausa rappresenta la principale fonte di sintesi di estrogeni circolanti,

con conseguente eccessivo stimolo ormonale sulla ghiandola mammaria. La sindrome metabolica, carat-

terizzata dalla presenza di almeno di tre dei seguenti fattori: obesità addominale, alterato metabolismo

glicidico (diabete o prediabete), elevati livelli dei lipidi (colesterolo e/o trigliceridi) e ipertensione arteriosa,

aumenta il rischio di malattie cardiovascolari ma anche di carcinoma mammario. Si suppone che nei sog-

getti con sindrome metabolica esista una resistenza all’insulina a cui l’organismo reagisce aumentando i

livelli di insulina. L’insulina agisce sul recettore di membrana del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-

1R), attivando le vie del segnale intracellulare fondamentali per la crescita neoplastica. La sindrome meta-

bolica poggia su una predisposizione genetica, ma al suo sviluppo contribuiscono in maniera chiara stili di

vita basati su scarsa attività fisica e diete ipercaloriche, ricche di grassi e carboidrati semplici. Ne consegue

che agendo su questi fattori di rischio modificabili attraverso una regolare attività fisica quotidiana abbinata

a una dieta equilibrata (tipo mediterranea), si potrebbe ridurre il rischio di sviluppo di carcinoma mamma-

rio migliorando l’assetto metabolico e ormonale della donna.

(4) Pregressa radioterapia prima dei 40 anni d’età.

(5) Precedenti displasie o neoplasie mammarie.

(6) Familiarità ed ereditarietà, anche se la maggior parte dei carcinomi mammari sono forme sporadiche, circa

il 5 – 7% risulta essere legato a fattori ereditari (in particolare BRCA1 e/o BRCA2). Nelle donne portatrici

di mutazioni del gene BRCA1 il rischio di ammalarsi nel corso della vita di carcinoma della mammella è

pari al 65% e nelle donne con mutazione del genere BRCA2 del 40%.

DIAGNOSI PRECOCE Nelle donne senza segni e/o sintomi di tumore mammario, una diagnosi precoce di carcinoma mammario in uno

stadio iniziale di malattia, quando il trattamento può essere più efficace e molto elevata la possibilità di ottenere

guarigioni, può essere ottenuta con una Rx-mammografia. Numerosi studi hanno dimostrato come lo screening

mammografico possa ridurre la mortalità da carcinoma mammario e aumentare le opzioni terapeutiche. La diffu-

sione su larga scala in Italia dalla seconda metà degli anni ‘90 dei programmi di screening mammografico con

aumento del numero di diagnosi di forme in stadio iniziale ha contribuito, unitamente ai progressi terapeutici e alla

diffusione della terapia sistemica adiuvante, alla costante riduzione della mortalità per carcinoma mammario rilevata

in Italia dalla fine degli anni ‘80 e degli interventi di mastectomia, con una modesta e del tutto accettabile quota di

overdiagnosis. Nei programmi di screening, la mammografia con cadenza biennale è indicata in tutte le donne dai 50

ai 69 anni d’età. Nelle donne ad alto rischio per importante storia familiare di carcinoma mammario o per la pre-

senza di mutazione di BRCA 1 e/o BRCA 2, i controlli mammografici dovrebbero essere iniziati all’età di 25 anni

o 10 anni prima dell’età di insorgenza del tumore nel familiare più giovane, nonostante la bassa sensibilità della

mammografia in questa popolazione. La risonanza magnetica mammaria annuale è raccomandata, in aggiunta alla

36

mammografia annuale, per le pazienti con mutazione di BRCA 1 e/o BRCA 2. In Piemonte, è presente il pro-

gramma di screening prevenzione serena che si rivolge alle donne residenti o domiciliate in Piemonte di età compresa

tra 45 – 75 anni e prevede una mammografia a cadenza biennale. Alle donne tra i 50 e 69 viene inviata una lettera

di invito a firma del proprio medico di famiglia; per le donne tra i 45 ed i 49 e tra 70 e 75 l’adesione è spontanea.

PRESENTAZIONE CLINICA Nei Paesi in cui sono in atto programma di screening, la maggior parte delle pazienti giunge all’attenzione del

medico per anomalie alla mammografia. Generalmente il carcinoma della mammella si presenta come una massa

palpabile, immobile, a bordi irregolari. Nei casi più avanzati di malattia, la lesione primitiva si accompagna ad

eritema, ispessimento ed avallamento della cute sovrastante e linfadenopatia loco-regionale (prevalentemente in

sede ascellare). Nella malattia metastatica, vi possono essere localizzazione metastatiche a livello osseo (dolore alla

schiena e/o agli arti inferiori), al fegato (dolore addominale, nausea, ittero) e polmoni (dispnea e/o tosse).

DIAGNOSI E STADIAZIONE L’iter diagnostico si avvale innanzitutto dell’esame clinico, della mammografia, dell’ecografia e dell’agoaspirato

(FNAB) o microbiopsia della lesione. La sola mammografia ha una sensibilità compresa tra il 70 – 90% condizio-

nata dalla struttura mammaria (densità, quantità di tessuto adiposo). La RMN è un esame di II livello che dovrebbe

essere riservato ai casi dubbi e che diventa di scelta in presenza di protesi o in caso di chemioterapia neoadiuvante.

La diagnosi deve essere sempre anatomopatologica con esame citologico o istologico. La stadiazione della malattia

è un elemento fondamentale ed imprescindibile per la definizione delle prognosi e la scelta del trattamento e viene

eseguita a livello internazionale secondo i criteri TNM. La stadiazione si avvale di RX torace, ecografia epatica,

scintigrafia ossea (solo in T3, T4 o in stadi più precoci con presenza di sintomi), esami ematochimici (CEA, CA

15.3, fosfatasi alcalina, GOT, GPT, LDH 𝛾-GT). La TC, RMN e scintigrafia ossea sono esami considerati di II

linea in considerazione del fatto che all’incirca l’85% delle pazienti si presente alla diagnosi con una malattia non

metastatica e sono di conseguenza indicati in presenza di segni, sintomi o alterazioni di valori di laboratorio o nei

casi più avanzati di malattia. In generale, per le pazienti con dolore osseo localizzato o elevazione della fosfatasi

alcalina è indicata la scintigrafia ossea che, se negativa e con il forte sospetto clinico di metastasi ossee, può essere

seguita da una RMN. I pazienti con alterazioni degli indici di funzionalità epatica, dolore addominale o anomali in

pelviche addominali in corso di esame obiettivo è indicata l’esecuzione di ecografia o TC addome. Per i pazienti

con sintomi polmonari è indicata l’esecuzione di TC torace o in alternativa RX torace. Per i pazienti con uno stadio

IIIA o superiore, indipendentemente dalla presenza di sintomi, trova indicazione l’esecuzione di un TC torace-

addome-pelvi.

I fattori prognostici più importanti riguardano: (1) numero di linfonodi metastatici; (2) istotipo; (3) diametro del

tumore (≤ 2cm o ≥ 5 cm); (4) attività proliferativa valuta come espressione di Ki67; (5) grading istologico; (6)

invasione vascolare; (7) infiltrato linfocitario; (8) età (prognosi migliore se > 35 anni). L’espressione di recettori

ormonali (ER e PgR) e di HER2/neu sono importanti fattori sia prognostici che predittivi di terapia. E’ sufficiente

un’espressione dei recettori ormonali pari all’1% per considerare la neoplasia endocrino responsiva ed altamente

endocrino responsiva con espressione ≥ 50%. L’espressione di HER2/neu è un fattore predittivo positivo per

terapia mirata con anti-EGFR (es. trastuzumab). Per migliorare la caratterizzazione ed il trattamento del carcinoma

mammario si stanno studiando i profili di espressione genica delle diverse neoplasie attraverso appositi test genici

(MammaPrint, Oncotype, Endopredict).

TIPI ISTOLOGICI I tumori della mammella comprendono il carcinoma in situ non invasivo (duttale e lobulare), il carcinoma infiltrante

(duttale, lobulare, midollare, mucinoso, tubulare, papillare), neoplasie non comuni (linfomi e sarcomi), carcinoma

infiammatorio e malattia di Paget. Gli istotipi con una prognosi più favorevole sono il carcinoma tubulare, papilli-

fero, mucinoso e midollare. L’istotipo lobulare è meno frequente e spesso multifocale. Notevole importanza nel

determinare la prognosi hanno inoltre il grading istologico, l’attività proliferativa valutata come spressione di Ki67

(bassa ≤ 20% o alta ≥ 20%).

37

STADI DI MALATTIA E TERAPIE Lo stadio I è definito da una malattia localizzata con una lesione < 2 cm (T1) e senza interessamento linfonodale.

Lo stadio IIA è definito da una malattia localmente avanzata con evidenza di metastasi linfonodali ascellari omo-

laterali mobili (N1) anche in assenza di evidenza di tumore primitivo (T0) o in assenza di interessamento linfono-

dale (N0) con una lesione compresa tra 2 e 5 cm (T2). Lo stadio IIB è definito da una lesione T2 N1 oppure T3

(>5 cm) N0. Lo stadio IIIA è definito da T3 N1 oppure un T0, T1, T2 o T3 con evidenza di metastasi linfonodali

ascellari omolaterali fisse o mammari interni omolaterali in assenza di interessamento linfonodale ascellare (N2).

Lo stadio IIIB è definito da una lesione di qualsiasi dimensione con estensione diretta alla parete toracica (T4a) o

cute (T4b) o entrambi (T4c) o in presenza di carcinoma infiammatorio (T4d) indipendentemente dal valore di N.

Lo stadio IIIC è definito da un qualsiasi T in associazione alla presenza di metastasi linfonodali sotto/sovraclaveari

omolaterali o ai linfonodi mammari interni in associazione agli ascellari (N3). Lo stadio IV è definito da qualsiasi

valore T, di N con presenza di metastasi a distanza (M1).

La terapia chirurgica del carcinoma della mammella può essere costituita da:

(1) Mastectomia radicale, ovvero resezione del tessuto mammario, del muscolo grande e piccolo pettorale e

linfadenectomia ascellare.

(2) Mastectomia radicale modificata, ovvero resezione del tessuto mammario, del muscolo piccolo pettorale

e linfadenectomia ascellare.

(3) Mastectomia semplice, ovvero resezione del tessuto mammario con cute e fascia muscolare con o senza

preservazione di areola-capezzolo (nipple-sparing).

(4) Mastectomia sottocutanea, ovvero resezione del tessuto mammario con risparmio della cute (skin-sparing).

(5) Chirurgia conservativa o quadrantectomia, consiste nell’asportazione del quadrante della mammella con-

tente la neoplasia con un margine di tessuto sano (>2 mm anche se attualmente le linee guida considerano

sufficiente che la neoplasia non raggiunga il margine chinato). Tale approccio ha dato risultati migliore in

termini di conservazione dell’organo ed analoghi in termini di sopravvivenza alla mastectomia.

La scelta del tipo di intervento dipende dalla localizzazione e dimensione della neoplasia, dalle dimensioni della

mammella, dalle caratteristiche della paziente (età, presenza o meno di patologie che controindicano la radioterapia)

e preferenza della paziente. Anche in caso di interventi demolitivi è possibile la ricostruzione mammaria (espansori,

protesi, lembi). La linfadenectomia ascellare completa (I, II e III livello) può essere sostituita nelle pazienti con

carcinomi unicentrici o all’interno dello stesso quadrante, senza linfadenopatie ascellari clinicamente evidenti, dalla

exeresi del linfonodo sentinella. Questa metodica consiste nella ricerca (tramite colorante vitale, traccianti radioat-

tivi come il tecnezio marcato o tecniche di medicina nucleare come la linfoscintigrafia) e successiva analisi anatomo-

patologica del primo linfonodo ascellare drenante la linfa dal distretto tumorale. Solo in caso di positività per

micrometastasi nel linfonodo sentinella si procederà alla dissezione ascellare. La radioterapia a scopo adiuvante è

indispensabile dopo quadrantectomia (QUART, acronimo di “Quadrantectomia e radioterapia”) per ridurre il ri-

schio di recidive locali e può essere utilizzata, sebbene non di routine, dopo mastectomia o in caso di malattia

localmente avanzata (stadi III). La radioterapia palliativa viene utilizzata in presenza di metastasi ossee dolorose o

cerebrali.

CARCINOMA IN SITU

Il trattamento del carcinoma duttale in situ è la chirurgia: chirurgia conservativa seguita da radioterapia sulla mam-

mella residua oppure mastectomia skin sparing o nipple sparing. La biopsia del linfonodo sentinella può trovare indi-

cazione quando vi sono multipli cluster di microcalcificazioni e qualora sia indicata la mastectomia. L’uso del ta-

moxifene dopo i trattamenti locali può rappresentare un’opzione per le pazienti con recettori ormonali positivi,

valutando il bilancio tra benefici attesi (riduzione di incidenza di forme in situ e invasive) e potenziali rischi di effetti

collaterali.

CARCINOMA INFILTRANTE

Il trattamento loco-regionale standard del carcinoma infiltrante stadio I-II è costituito dalla chirurgia conservativa

associata alla radioterapia o dalla mastectomia. La scelta del tipo di intervento dipende dalla localizzazione del

tumore e dal rapporto tumore/dimensioni della mammella, dalle caratteristiche mammografiche, dalla preferenza

della paziente e dalla presenza o meno di controindicazioni alla radioterapia. Nelle donne sottoposte a mastectomia,

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sono inoltre oggi disponibili varie tecniche ricostruttive, tra le quali il posizionamento (immediato o differito nel

tempo) di protesi mammarie. La metodica della biopsia del linfonodo sentinella è il trattamento standard nei tumori

mammari con linfonodi ascellari clinicamente negativi. Tale metodica determina, rispetto alla dissezione ascellare,

un minor tasso di morbilità (edema, parestesie, dolore cronico e limitazioni funzionali dell’arto superiore), senza

differenze in termini di sopravvivenza libera da malattia, sopravvivenza globale e recidive loco-regionali. In pre-

senza di metastasi al linfonodo sentinella, è solitamente indicata la dissezione ascellare, anche se studi recenti indi-

cano che in pazienti adeguatamente selezionate potrebbe essere omessa (con metodica OSNA per la valutazione

dell’mRNA della citocheratina 19, in caso di macrometastasi è indicato la dissezione linfonodale ascellare mentre

in presenza di micrometastasi potrebbe essere evitata).

La terapia sistemica neoadiuvante (o primaria) trova indicazione, come trattamento iniziale: (1) nella strategia tera-

peutica delle forme localmente avanzate inoperabili e del carcinoma infiammatorio (cui seguirà, ove possibile, la

chirurgia e/o la radioterapia); (2) nei tumori operabili (stadio I-II-IIIA), ma candidati a mastectomia, al fine di

aumentare le possibilità di chirurgia conservativa nei casi in cui non risulti effettuabile alla diagnosi. Possiede la

stessa efficacia della chemioterapia adiuvante nel ridurre la mortalità da carcinoma mammario. Nella maggioranza

dei casi richiede l’esecuzione di una RMN mammaria pre e post chemioterapia. In generale qualsiasi regime che-

mioterapico che si sia dimostrato efficace in terapia adiuvante è anche utilizzabile come chemioterapia primaria.

Le pazienti HER2-positive devono ricevere il trastuzumab in terapia neoadiuvante associato alla chemioterapia per

una durata complessiva di 52 settimane (tra pre- e post-terapia locale). La terapia sistemica adiuvante viene presa

in considerazione dopo la chirurgia nelle pazienti che non hanno effettuato chemioterapia neoadiuvante oppure

con malattia residua dopo la chirurgia, vista la significativa riduzione del rischio di recidiva e di morte ottenuta con

la terapia ormonale, con la polichemioterapia e con la terapia a bersaglio molecolare. L’indicazione a una terapia

sistemica adiuvante viene decisa in base alle caratteristiche biologiche del tumore, al rischio di ripresa di malattia e

all’entità del beneficio (in termini di riduzione assoluta e proporzionale del rischio di ripresa di malattia) prevedibile,

valutando anche le tossicità della terapia, le preferenze della paziente, le malattie concomitanti e l’aspettativa di vita.

Le categorie di rischio sono molto importanti perché su di loro si basano le decisioni dei percorsi terapeutici da

seguire, si considerano a:

Basso rischio le pazienti con linfonodi negativi e tutte le seguenti caratteristiche: dimensioni < 2 cm; G1;

assenza di invasione vascolare; HER2/neu non iper-espresso né amplificato; età > 35 anni; ER e/o PgR

espressi; Ki67 < 20%.

Rischio intermedio le pazienti con linfonodi negati e una delle seguenti caratteristiche: dimensioni > 2 cm;

G2 o G3; presenza di invasione vascolare; HER2/neu iper-espresso o amplificato; età < 35 anni; ER e/o

PgR assenti; Ki67 > 20%.

Rischio intermedio le pazienti con linfonodi positivi (da 1 a 3) ed entrambe le seguenti caratteristiche: ER

e/o PgR espressi ed HER2/neu non iper-espresso né amplificato.

Alto rischio le pazienti con linfonodi positivi (da 1 a 3) ed una delle seguenti caratteristiche: ER e/o PgR

assenti o HER2/neu non iper-espresso né amplificato.

Alto rischio le pazienti con un numero di linfonodi positivi ≥ 4.

Le pazienti a basso rischio trovano indicazione alla terapia ormonale mentre quelle a rischio intermedio ed alto

rischio trovano indicazione alla chemioterapia adiuvante con o senza terapia ormonale e/o trastuzumab.

L’ormonoterapia adiuvante è indicata in tutte le pazienti con tumori con recettori ormonali positivi (ER

≥1% e/o PgR ≠1%). Ha l’obiettivo di ridurre gli estrogeni ed il progesterone della paziente, riducendo

quindi uno stimolo importante alla crescita tumorale. In generale, i farmaci utilizzati nell’ormonoterapia

sono antagonisti del recettore estrogenico (tamoxifene e fulvestrant), antiaromatasici, analoghi LH-RH ed

antagonisti del recettore progestinico. Il tamoxifene (20 mg/os/die) è considerato il trattamento standard

per le donne in pre-menopausa per una durata di 5 anni totali. L’aggiunta dell’analogo LH-RH al tamoxi-

fene per una durata di terapia di 5 anni deve essere presa in considerazione nelle donne in pre-menopausa

pretrattate con chemioterapia adiuvante e può essere presa in considerazione nelle donne non pretrattate

con chemioterapia, ma le evidenze di beneficio sono in tal caso meno solide, unite a un rischio aumentato

di vampate di calore, disordini dell’umore, osteoporosi e fratture. Continuare il tamoxifene dopo i 5 anni

può essere preso in considerazione in situazioni specifiche. Nelle pazienti a più alto rischio di recidiva in

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pre-menopausa diversi studi hanno evidenziato un beneficio col trattamento exemestane+analogo LH-

RH. Nelle donne in post-menopausa gli inibitori dell’aromatasi sono considerati i farmaci di prima scelta:

come monoterapia per 5 anni oppure in sequenza, dopo 2-3 anni di tamoxifene, per 5 anni complessivi di

terapia ormonale. Nelle donne in post-menopausa che hanno completato 5 anni di tamoxifene adiuvante,

continuare la terapia ormonale con altri 5 anni di letrozolo determina un vantaggio in termini di sopravvi-

venza libera da malattia, nelle donne con linfonodi ascellari sia negativi sia positivi alla diagnosi e un van-

taggio in riduzione del rischio di morte nelle donne con linfonodi ascellari positivi. Il trattamento con 5

anni di letrozolo dopo 5 anni di tamoxifene adiuvante è risultato vantaggioso sia nelle donne in post-

menopausa sia nelle donne in pre-menopausa alla diagnosi. In conclusione: nelle donne in post-menopausa

l’ormonoterapia adiuvante si attua con tamoxifene o inibitori dell’aromatasi (anastrozolo, letrozolo,

exemestane) e nelle donne in pre-menopausa con tamoxifene ed eventualmente analogo LH-RH o exeme-

stane+analogo LH-RH (alto rischio), in entrambi i casi la terapia può durare 5 o 10 anni.

La chemioterapia adiuvante è indicata in tutte le donne con bassi livelli di recettori ormonali (ER <10%)

ed età inferiore a 70 anni. Nelle donne più anziane va associata sempre una valutazione attenta delle co-

morbilità prima di definire il trattamento. Nelle donne i cui tumori esprimono recettori ormonali, l’effetto

della chemioterapia è ridotto ed essa va somministrata dopo un’attenta valutazione dei fattori di rischio e

degli altri parametri biologici. La polichemioterapia è superiore alla monochemioterapia. Il primo schema

polichemioterapico in setting adiuvante che ha determinato un significativo vantaggio in termini di soprav-

vivenza è stato il CMF (ciclofosfamide, metotrexate, 5-FU), proposto da Giovani Bonadonna nel 1973.

Ad oggi, i regimi sequenziali antracicline taxani (con una durata totale di 18-24 settimane) sono i tratta-

menti di scelta anche se, vista l’ampia disponibilità di diversi regimi chemioterapici, la terapia può essere

relativamente personalizzata. Gli schemi contenenti anche taxani sono superiori rispetto agli schemi con-

tenenti solo antracicline. Un altro schema particolarmente utilizzato è composto da 4 cicli di ciclofosfa-

mide+epirubicina e a seguire 12 cicli di taxano. La chemioterapia dose-dense ha evidenziato vantaggi in

termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia nei tumori con linfonodi positivi e

dovrebbe essere presa in considerazione nella pianificazione terapeutica della singola paziente, valutando

il rapporto tossicità/benefici. La chemioterapia deve iniziare 6 – 8 settimane dopo l’intervento chirurgico,

ciò è particolarmente importante per le pazienti non ormono-responsive. Nelle pazienti con tumore

HER2-positivo (3+ all’immunoistochimica o FISH amplificato), la chemioterapia è indicata indipenden-

temente dallo stato dei recettori ormonali. Inoltre è indicata, in aggiunta alla chemioterapia e all’eventuale

terapia ormonale, la terapia con l’anticorpo monoclonale trastuzumab ogni 3 settimane per un anno, in

considerazione dell’aumento significativo della sopravvivenza libera da malattia e della sopravvivenza glo-

bale. E’ preferibile che il trastuzumab sia iniziato in contemporanea all’inizio del taxano. Il pertuzumab in

combinazione con trastuzumab e chemioterapia è stato approvato dalla CHMP di EMA il 26 aprile 2018

per il trattamento delle donne con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale ad alto rischio di

ripresa (node-positive).

Figura 15, algoritmo basato sulla stratificazione del rischio per il trattamento sistemico (CHT, ormonoterapia, target therapy) del carcinoma infiltrante della mammella non metastatico.

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Schemi di terapia sistemica adiuvante per la malattia localizzata o localmente avanzata

Rischio basso Ormonoterapia

Post-menopausa: antiaromatasici ± tamoxifene

Pre-menopausa: tamoxifene ± analoghi RH-LH exemestane+analogo LH-RH

Rischio intermedio-alto

Ormonoterapia: suddivisione come in basso rischio

Chemioterapia: cicli sequenziali antracicline+taxano ciclofosfamide+epirubicina) x 4 + taxano x 12

Target therapy: trastuzumab oppure trastuzumab+pertuzumab (casi node-positive)

Tabella 13, principali schemi di terapia sistemica adiuvante per la malattia localizzata o localmente avanzata.


Nel contesto della malattia metastatica, il trattamento è fondamentalmente palliativo e gli obbiettivi della terapia

sono il prolungamento della sopravvivenza ed il controllo dei sintomi. Le sedi più frequenti di metastasi sono

encefalo, polmoni, ossa, fegato e cute. Grazie ai progressi diagnostico/terapeutici, alla disponibilità di nuovi far-

maci antitumorali e migliori terapie di supporto, alla migliore integrazione delle terapie sistemiche con le terapie

locali, la sopravvivenza mediana globale nella malattia metastatica è pari a 43-50 mesi nelle forme HER2-positive

e a 30-45 mesi nelle forme HER2-negative con recettori ormonali positivi. La scelta del trattamento sistemico

richiede un’attenta valutazione dei parametri biologici e delle caratteristiche del tumore, oltre che della situazione

psico-fisica della donna.

- L’ormonoterapia trova indicazione nei tumori con recettori ormonali positivi: gli schemi terapeutici per le

donne in pre-menopausa e post-menopausa sono gli stessi utilizzati nel contesto della chemioterapia adiu-

vante nel carcinoma infiltrante non metastatico, ovvero tamoxifene ed analogo LH-RH in pre-menopausa

ed inibitori dell’aromatasi o fulvestrant (antagonista recettoriali degli estrogeni) in postmenopausa. In post-

menopausa, altra opzione terapeutica in prima linea può essere rappresentata, in considerazione del rad-

doppiamento della sopravvivenza libera da progressione ottenibile nelle pazienti con ripresa tardiva di

malattia, dall’associazione di un antiaromatasico ad un inibitore delle cicline CD4/6 (palbociclib; riboci-

clib). L’associazione di everolimus ad exemestane può essere una opzione dopo progressione di malattia

durante o dopo una terapia con antiaromatasici non steroidei (anastrozolo o letrozolo), in considerazione

del vantaggio in sopravvivenza libera da progressione dimostrato.

- Le pazienti con malattia metastatica HER2-positiva ricevono una terapia anti-HER2 associata a chemio-

terapia oppure, se in postmenopausa e in assenza di indicazioni alla chemioterapia, una terapia anti-HER2

(trastuzumab o lapatinib) associata ad ormonoterapia (anastrozolo o letrozolo): il trattamento va conti-

nuato sino a progressione di malattia. Alla progressione, il mantenimento del blocco di HER2 è al mo-

mento la strategia migliore. Nelle pazienti metastatiche, la combinazione di due anticorpi monoclonali

(trastuzumab e pertuzumab) associata a docetaxel e somministrata come prima linea di terapia permette

di ottenere sopravvivenze libere da progressione e globali significativamente più lunghe rispetto al solo

trastuzumab e docetaxel. Nei casi di controindicazione alla somministrazione di docetaxel come chemio-

terapico, può essere utilizzato il paclitaxel in associazione a pertuzumab e trastuzumab. Nelle pazienti con

malattia HER2-positiva in ripresa durante trastuzumab adiuvante o entro 6 mesi dal termine del trastuzu-

mab adiuvante, e indicato un trattamento con T-DM1 (trastuzumab coniugato alla citotossima emtansine),

che ha evidenziato nello studio EMILIA un vantaggio statisticamente significativo in sopravvivenza libera

da progressione e sopravvivenza globale rispetto a lapatinib e capecitabina. Altre possibili linee di terapia

sono costituite da capecitabina+lapatinib o trastuzumab+monochemioterapia (es.vinorelbina).

- Le pazienti con malattia metastatica con tumori “triple-negative” (scarsa o nulla espressione dei recettori

ER, PgR ed HER2/neu) trovano indicazione al trattamento chemioterapico in relazione al trattamento

ricevuto in precedenza e allo status dei geni BRCA. Inoltre, nel contesto delle pazienti nel quale è program-

mato il trattamento con taxani, alcuni recentissimi studi (IMpassion 130) suggeriscono la valutazione

dell’espressione di PD-L1 da parte delle cellule tumorali. Qualora fosse ≥ 1% è suggerito la somministra-

zione, in associazione al nabpaclitaxel, di atezolizumab. Il nabpaclitaxel è un taxano coniugato con nano-

particelle di albumina che aumenta la capacità di penetrare nelle cellule tumorali, possiede una maggiore

attività rispetto ad un taxano convenzionale e minori effetti collaterali, inoltre non dà manifestazioni aller-

giche per cui non richiede profilassi cortisonica (molto importante per le pazienti diabetiche).

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o Le pazienti con mutazioni germ-line di BRCA precedentemente trattate con chemioterapia neoa-

diuvante, adiuvante e/o metastatica trovano indicazione al trattamento con inibitori delle Poli

ADP-ribosio polimerasi (PARP).

o Le pazienti con mutazioni di BRCA e non precedentemente trattate in alcuna fase della malattia

con chemioterapia trovano indicazione al trattamento con il platino o taxani.

o Le pazienti senza mutazioni di BRCA trovano indicazione alla chemioterapia con singolo agente

(soprattutto taxani, antracicline, capecitabina, vinorelbina) ed i trattamenti di combinazione sono

da preferire qualora sia necessaria una rapida riduzione della massa tumorale. Alcune novità nella

chemioterapia per la malattia metastatica riguardano la vinorelbina e capecitabina che sono pre-

feriti dalle pazienti perché meno invasivi (somministrati per os) e le antracicline liposomiali che

riducono la cardiotossicità.

FOLLOW-UP

A causa delle differenze individuali non può esistere un singolo schema di follow-up ottimale. La scelta va fatta

tenendo presenti, da un lato, il possibile beneficio in termini di salute per la paziente e, dall’altro, lo stress, i costi e

le implicazioni negative (ansia, biopsie inutili,ecc) dei possibili falsi positivi, per cui va valutato caso per caso. L’

anamnesi dei sintomi, l’esame clinico delle mammelle, delle stazioni linfonodali, della parete toracica e sono racco-

mandati ogni 6 mesi nei primi 5 anni dal trattamento successivamente annualmente. La mammografia e l’ecografia

mammaria sono gli unici esami che devono essere eseguiti sempre annualmente. Gli esami strumentali (RX torace

e ecografia epatica) e di laboratorio (ematochimici e markers CEA e CA 15.3) vengono spesso utilizzati nella pratica

clinica anche in assenza di una forte evidenza scientifica.

I linea II linea

ER/PgR+ Pre-menopausa: tamoxifene+analogo LH-RH Post-menopausa: antiaromatasico+fulvestrant oppure an-tiaromatasico+inibitore CD4/CD6 (palbociclib, ribociclib)

Everolimus+exemestane

HER2+

Taxano+trastuzumab Anti-HER2 (trastuzumab o lapatinib)+ormonoterapia (anastrozolo o letrozolo) Taxano+trastuzumab+pertuzumab

Blocco HER2 T-DM1 (Trastuzumab+em-tansine)

Triple negative

Atezolizumab da valutare in co-somministrazione con taxano (nabpaclitaxel). Inibitori PARP (BRCA mutato germ-line) Taxano+platino (BRCA mutazione somatica) Monochemioterapia (BRCA non mutato): taxano, antraciclina, vinorelbina, capecitabina

Tabella 14, principali schemi di terapia sistemica (CHT, ormonoterapia, target therapy) per il trattamento del carcinoma della mammella in fase metastatica. I taxani più utilizzati sono il docetaxel ed il paclitaxel. Nel trattamento dei tumori HER2+, la scelta tra CHT+ormonoterapia o CHT+anti-HER2 è dipesa dall’età della donna e ovviamente dall’espressione dei recettori ER e PgR: in pre-menopausa si preferisce CHT+anti-HER2 mentre in post-menopausa anti-HER2+ormonoterapia.

Figura 16, algoritmo per la terapia sistemica (CHT, ormonoterapia, target theraoy) sulla base del profilo molecolare nel carcinoma metastatico della mammella in fase metastatica

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TUMORE DELLA PROSTATA

EPIDEMIOLOGIA Il tumore della prostata rappresenta attualmente in molti Paesi occidentali il tumore più frequente nel sesso

maschile. In Italia il carcinoma della prostata è attualmente la neoplasia più frequente tra i maschi e rappresenta

oltre il 20% di tutti i tumori diagnosticati partire dai 50 anni di età. L’incidenza del carcinoma prostatico ha mo-

strato un trend in crescita fino al 2003, in concomitanza della maggiore diffusione del test del PSA quale strumento

di screening, e successivamente una diminuzione. La sopravvivenza a 5 anni degli uomini con tumore della prostata

in Italia è pari a 91%.

FATTORI DI RISCHIO Il carcinoma prostatico è divenuto, nell’ultimo decennio, il tumore più frequente nella popolazione maschile dei

Paesi occidentali. Alla base di questo fenomeno, più che la presenza di fattori di rischio, c’è la maggiore probabilità

di diagnosticare tale malattia, che è presente in forma latente nel 15-30% dei soggetti oltre i 50 anni e in circa il

70% degli ottantenni. Nell’ultimo decennio, la diffusione del dosaggio dell’antigene prostatico specifico (PSA) ha

profondamente modificato l’epidemiologia di questo tumore, anche in senso qualitativo. L’emergere di forme cli-

nicamente silenti e biologicamente non aggressive ha infatti reso più difficile l’interpretazione degli studi eziologici

e la valutazione della diversa distribuzione dei fattori di rischio in passato correlati all’insorgenza di questa malattia,

tra i quali il consumo elevato di carne e latticini, dieta ricca di calcio (con conseguente elevata concentrazione di

IGF-I ematico) e alti livelli di androgeni nel sangue. La malattia appare peraltro legata a fattori ereditari in una

minoranza di casi (<15%).

TERAPIA MALATTIA LOCALIZZATA O LOCALMENTE AVANZATA La valutazione dei fattori prognostici legati alla neoplasia (stadio, grado di Gleason e livelli di PSA), l’età, le comor-

bilità e l’aspettativa di vita rappresentano fattori fondamentali nella scelta del miglior trattamento per il carcinoma

prostatico. Nei pazienti con tumore della prostata localizzato esistono diverse opzioni terapeutiche: sorveglianza

attiva, chirurgia o radioterapia. La sorveglianza attiva comporta il semplice monitoraggio del decorso della malattia,

con la possibilità di intervenire in caso di progressione tumorale. Si tratta di un approccio spesso proposto a pa-

zienti che hanno una malattia a basso rischio e/o una limitata aspettativa di vita. Il programma di monitoraggio

prevede la valutazione del PSA ogni 3-6 mesi, l’esplorazione digitale ogni 6-12 mesi e comporta anche l’eventuale

ricorso a biopsie addizionali. L’intervento di prostatectomia radicale prevede l’asportazione della prostata, dei tes-

suti vicini e dei linfonodi regionali, al fine di determinare l’eventuale interessamento metastatico. Sono possibili

diversi approcci, che comprendono la chirurgia convenzionale e la chirurgia mini-invasiva laparoscopica. La chi-

rurgia nerve sparing viene effettuata quando possibile per aumentare la probabilità di preservare una normale fun-

zione sessuale. Il trattamento radioterapico può essere effettuato mediante due differenti modalità: con radioterapia

a fasci esterni oppure con brachiterapia. Nel caso di radioterapia a fasci esterni, il paziente riceve le radiazioni da

una sorgente esterna in 8-9 settimane. La radioterapia conformazionale e la radioterapia ad intensità modulata

permettono una distribuzione di dose limitata al volume bersaglio con conseguente risparmio dei tessuti sani cir-

costanti, rendendo possibile un incremento della dose somministrata, e quindi un miglior controllo locale insieme

ad una riduzione della tossicità. Nei carcinomi della prostata a prognosi favorevole la radioterapia a fasci esterni

consente un controllo locale sovrapponibile alla chirurgia. I pazienti con carcinoma a prognosi intermedia sono

quelli che possono maggiormente beneficiare della somministrazione di alte dosi di radioterapia. Nei pazienti a

rischio intermedio o alto possono inoltre essere raccomandate l’irradiazione dei linfonodi pelvici e/o la terapia di

deprivazione androgenica insieme all’irradiazione a fasci esterni della prostata. La brachiterapia in molti centri pre-

vede il posizionamento di piccoli “pellets” (a volte indicati come semi) nel tessuto prostatico; tali impianti perma-

nenti a basse dosi gradualmente rilasciano radiazioni nel corso del tempo. Il trattamento con sola brachiterapia può

essere indicato per i carcinomi a basso rischio mentre può essere combinato con la radioterapia esterna, ed even-

tualmente con terapia ormonale di deprivazione androgenica, per i carcinomi a rischio intermedio. Nei pazienti a

rischio intermedio-alto (rischio di recidiva locale superiore al 40%) possono essere indicati un trattamento radio-

terapico esterno e/o una terapia di deprivazione androgenica (ADT) oppure l’intervento di prostatectomia seguito

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da ormonoterapia adiuvante. La terapia di deprivazione androgenica (o ormonoterapia) modifica gli effetti degli

ormoni maschili sul tessuto prostatico e può essere effettuata mediante la castrazione chirurgica o la somministra-

zione di farmaci anti-androgeni.

Figura 17, algoritmo per la gestione del paziente con carcinoma alla prostata in stadio localizzato o localmente avanzato. In rischio intermedio ed alto è indicata in associazione alla radioterapia l’ormonoterapia rispettivamente con ADT short course e analoghi LH-RH long course. In pazienti a rischio intermedio sarebbe tecnicamente possibile un approccio di tipo osservazionale se l’aspettativa di vita del paziente è inferiore ai 10 anni, ma nella realtà clinica si tende ad attuare terapie attive. In pazienti a basso rischio la chirurgia (prostatectomia radicale) non necessariamente si accompagna alla linfadenectomia (otturatori, iliaci esterni) mentre è indicata nei pazienti a rischio più elevato (intermedio-alto).

MALATTIA METASTATICA Nei pazienti con malattia metastatica l’ADT (o ormonoterapia) rappresenta il trattamento di scelta in prima linea.

La storia di malattia della neoplasia si caratterizza generalmente per una fase di ormosensibilità seguita da una fase

di ormonoresistenza. La soppressione della produzione degli androgeni viene attuata attraverso inibizione della

sintesi o del rilascio di gonadotropine ipofisarie (utilizzando analoghi LH-RH) e antiandrogeni non steroidei. Il

blocco androgenico totale può essere ottenuto chirurgicamente, mediante orchiectomia bilaterale, oppure attra-

verso un trattamento di combinazione con agonisti dell’LH-RH e antiandrogeni non steroidei. Recentemente tre

studi clinici randomizzati suggeriscono che l’ADT più docetaxel possa migliorare la sopravvivenza globale nei

pazienti con carcinoma della prostata metastatico sensibile alla castrazione rispetto alla sola terapia di deprivazione

androgenica. Il ricorso all’ormonoterapia in prima linea consente solitamente di ottenere un controllo della malattia

per un tempo compreso tra i 18 e i 24 mesi. Per i pazienti in progressione dopo deprivazione androgenica, le

opzioni terapeutiche attualmente disponibili comprendono l’ormonoterapia di seconda linea (enzalutamide, abite-

rone) o la chemioterapia con docetaxel. Il docetaxel trisettimanale in combinazione con corticosteroidi rappresenta

ad oggi lo standard nel trattamento della malattia ormono-refrattaria. Fino a poco tempo fa, le opzioni terapeutiche

per i pazienti con malattia metastatica in progressione con docetaxel erano piuttosto limitate. Recenti studi clinici

hanno consentito di ampliare notevolmente lo spettro dei trattamenti disponibili nei pazienti con malattia meta-

statica. Un primo studio randomizzato di fase III, il TROPIC trial, ha infatti portato all’approvazione del cabazi-

taxel, un chemioterapico appartenente alla famiglia dei taxani, nel trattamento di pazienti che sviluppano resistenza

al docetaxel. Nel Luglio del 2011, sulla base di incoraggianti risultati ottenuti nel corso di uno studio di fase III

randomizzato, l’Agenzia Europea del Farmaco ha approvato l’abiraterone acetato nel trattamento di pazienti con

tumore della prostata metastatico che avessero ricevuto precedentemente chemioterapia con docetaxel. Abirate-

rone acetato è un nuovo inibitore della biosintesi androgenica che, somministrato in associazione con prednisone

a basse dosi, è in grado di incrementare la sopravvivenza globale (14,8 vs 10,9 mesi) e di offrire un beneficio in

termini di palliazione del dolore (44% vs 27%) rispetto al placebo. Inoltre abiraterone, in combinazione con pred-

nisone, ha mostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da malattia (16,5 vs 8,3 mesi) rispetto al pred-

nisone da solo e un trend per quanto riguarda la sopravvivenza globale anche in pazienti non precedentemente

trattati con docetaxel. Recententemente, in seguito agli incoraggianti risultati ottenuti dal trial di fase III STAM-

PEDE, abiraterone è stato approvato in prima linea in pazienti ad alto rischio con neoplasia prostatica allo stadio

iniziale. Lo studio ha infatti dimostrato che abiraterone in combinazione con ADT e prednisone, incrementa la

sopravvivenza globale (mediana non ancora raggiunta vs 34,7 mesi nella sola ADT) e riduce il rischio di morte del

38% rispetto alla sola ADT e placebo nei pazienti con malattia ormonosensibile ad alto rischio. Infine lo studio di

fase III LATITUDE16 ha dimostrato che l’aggiunta di abiraterone e prednisone all’ADT comportava benefici

clinici in pazienti ad alto rischio con malattia ormonosensibile aumentando il tempo medio al deterioramento dello

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stato clinico a 12,9 mesi (95% CI 9,0-16,6) rispetto agli 8,3 mesi (95% CI 7,4-11,1) nel gruppo che riceve ADT e

placebo (HR 0,85; 95% CI, 0,74-0,99; p=0,032). Oltre ad abiraterone, altri farmaci sono entrati a far parte dello

scenario terapeutico della neoplasia prostatica in fase avanzata. Tra questi, enzalutamide, un inibitore orale del

segnale del recettore androgenico, è stato approvato in seconda linea nel tumore della prostata metastatico in fase

di resistenza alla castrazione. Il farmaco inibisce il segnale androgenico in tre modi diversi: bloccando il legame del

testosterone al recettore androgenico, ostacolando la sua traslocazione nucleare e impedendo il suo legame al DNA.

Lo studio di fase III AFFIRM ha mostrato che enzalutamide migliora la sopravvivenza globale di pazienti con

malattia in stadio avanzato e precedentemente trattati con docetaxel (18,4 mesi verso 13,6 del placebo). Lo studio

ha inoltre evidenziato che enzalutamide è generalmente ben tollerata dai pazienti, con un risultato positivo in tutti

gli endpoint secondari: riduzione dei livelli e del tempo di progressione del PSA, aumento della sopravvivenza

libera da progressione radiologica e del tempo al primo evento scheletrico. Alpharadin (cloruro di radio-223), un

radio-farmaco ad emissioni di radiazioni alfa, è in sviluppo in pazienti con tumore alla prostata e metastasi ossee.

Questo agente simula il metabolismo del calcio nelle ossa, e ha come bersaglio le aree ad elevato turnover osseo.

Qualche anno fa, sono stati presentati i dati positivi dello studio di fase III, denominato ALSYMPCA. Lo studio

ha raggiunto l’endpoint primario nel migliorare la sopravvivenza globale del 44% in pazienti con malattia ormono-

resistente e metastasi ossee sintomatiche. Tutti gli endpoint secondari sono stati soddisfatti, incluso il prolunga-

mento del tempo al primo evento scheletrico. Denosumab, un anticorpo monoclonale interamente umano che ha

come target il ligando di RANK (RANKL), inibisce la maturazione e l’attività degli osteoclasti proteggendo l’osso

dall’eccessivo riassorbimento responsabile del danno scheletrico. Il farmaco è stato approvato dall’FDA, dall’EMA,

e più recentemente dall’AIFA, per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affetti da tumori solidi con

metastasi ossee. I bifosfonati sono analoghi del pirofosfato in grado di inibire l’attività osteoclastica attraverso

diversi meccanismi tra cui l’inibizione dell’osteoclastogenesi e l’induzione dell’apoptosi nell’osteoclasta maturo. Tra

i bifosfonati attualmente disponibili in commercio, l’acido zoledronico è il più potente. I risultati di uno studio di

fase III, che ha reclutato pazienti con metastasi ossee, randomizzati a ricevere acido zoledronico o placebo, dimo-

strano come l’aggiunta di acido zoledronico al trattamento antineoplastico convenzionale riduca la probabilità di

insorgenza e il numero complessivo di complicanze scheletriche rispetto al placebo, aumentando di circa 5 mesi il

tempo all’insorgenza del primo evento scheletrico; si evidenzia, inoltre, un trend nella mediana di sopravvivenza a

favore dei pazienti che hanno ricevuto l’acido zoledronico rispetto al placebo (18,2 mesi contro 15,6 mesi).

I linea II linea

ADT ADT+docetaxel ADT+abiterone+prednisone

Ormonoterapia di II linea (enzalutamide, abiterone) Docetaxel+prednisone (standard in malattia ormono-refrattaria) ADT+abiterone+prednisone Enzalutamide (in fase di resistenza alla castrazione) Cabazitaxel (in particolare nei casi di resistenza al docetaxel)

Tabella 15, principali schemi di terapia sistemica nel trattamento del tumore della prostata in fase metastatica.

TUMORE DELLA VESCICA

EPIDEMIOLOGIA Negli Stati Uniti ed in Europa il tumore della vescica è la quarta neoplasia più diffusa, in particolare nei soggetti

di sesso maschile, dove risulta 3 volte più frequente che nelle donne, e con un’età > 40 anni. La sopravvivenza a 5

anni dei tumori della vescica in Italia è pari al 79%.

FATTORI DI RISCHIO Diversi fattori di rischio sono stati accertati per queste neoplasie, altri sono considerati potenziali: tra quelli accertati

il fumo di sigaretta e l’esposizione ad amine aromatiche rappresentano i più importanti. Al tabacco sono attribuiti

i 2/3 del rischio complessivo nei maschi e 1/3 nelle femmine; il rischio dei fumatori di contrarre questo tumore è

da 4 a 5 volte quello dei non fumatori e aumenta con la durata e l’intensita dell’esposizione al fumo nei due sessi.

Per contro, il rischio si riduce con la cessazione del fumo, tornando approssimativamente quello dei non fumatori,

dopo circa 15 anni. Le esposizioni occupazionali costituiscono un altro significativo gruppo di fattori di rischio:

fin dalla fine del XIX secolo è noto l’aumento di incidenza di carcinoma uroteliale tra gli occupati nelle industrie

dei coloranti derivati dall’anilina. Evidente anche il ruolo causale delle amine aromatiche (benzidina, 2-naftilamina).

46

Globalmente circa il 25% di questi tumori è attualmente attribuibile ad esposizioni lavorative. Storicamente è noto

il rischio derivante da assunzione di fenacetina, analgesico derivato dall’anilina, oggi sostituito dal paracetamolo,

suo metabolita attivo e privo di tossicita renale. Ulteriori fattori di rischio sono stati identificati nei composti arse-

nicali, inquinanti l’acqua potabile, classificati tra i carcinogeni di gruppo 1 dalla IARC nel 2004. Tra le forme meno

frequenti di carcinomi vescicali si annoverano gli adenocarcinomi e le forme squamose, queste ultime spesso in

rapporto, in aree endemiche, a infestazione da Schistosoma haematobium. Il carcinoma uroteliale non è generalmente

considerato tra le neoplasie a trasmissione familiare, pur in presenza di famiglie con elevata incidenza e forme

multiple di queste lesioni e di un rischio moderatamente più alto nei parenti di primo grado. Esiste invece un

documentato aumento del rischio di carcinomi uroteliali, specie a carico del tratto superiore (pelvi renale e uretere),

in famiglie con carcinoma colorettale ereditario non poliposico (sindrome di Lynch).

TERAPIA In presenza di una neoplasia uroteliale superficiale, il trattamento indicato è la resezione endoscopica transuretrale

(TURBT), con intento diagnostico, stadiativo e terapeutico. I due terzi circa dei pazienti operati sviluppano, in ogni

caso, una recidiva locale entro 5 anni. L’eventuale trattamento chemioterapico o immunoterapico (BCG) postope-

ratorio endovescicale può ridurre questa percentuale di recidive. La concomitante presenza di carcinoma in situ

(CIS) o il riscontro di neoplasia recidiva/residua alla prima rivalutazione endoscopica incrementano il rischio di

progressione di malattia. Nei pazienti a rischio intermedio/alto è consigliabile effettuare un trattamento endove-

scicale adiuvante con chemio- o immunoterapia per almeno un anno, nei casi ad alto rischio trattati con immuno-

terapia (BCG) va valutata (pro e contro) anche la durata del mantenimento a lungo termine (da 12 a 36 mesi).

La cistectomia radicale rappresenta ancora oggi il trattamento di scelta delle neoplasie vescicali muscolo-infiltranti,

anche se in pazienti selezionati è possibile attuare strategie di conservazione della vescica (trattamento integrato di

chirurgia e radio-chemioterapia). Nonostante ciò, il 50% circa dei pazienti operati sviluppa metastasi a distanza e

tale dato suggerisce l’opportunità di trattamenti perioperatori, chemioterapici o con altri farmaci, anche nell’ambito

di studi clinici. Nel caso della chemioterapia neoadiuvante, da effettuarsi con cisplatino e gli stessi schemi della

malattia avanzata (cisplatino+gemcitabina o M-VAC) e con eguali probabilità di successo, la più autorevole meta-

nalisi evidenzia un beneficio in sopravvivenza del 5% (p = 0,003) e una riduzione del rischio di morte per malattia

del 14%. Nonostante questi favorevoli risultati, tale trattamento non è ancora molto praticato e viene spesso so-

stituito da un trattamento adiuvante postoperatorio, gravato da maggiori tossicità, ritardi di somministrazione e

dubbi sulla reale efficacia, anche se potenzialmente più mirato su pazienti ad alto rischio (stadio patologico).

Figura 18, algoritmo per la gestione del paziente con carcinoma della vescica. La chirurgia bladder-sparing è un tecnica più conservativa che si avvale di diverse combinazioni (es. RT pre e post operatoria + TURBT; cistectomia parziale+brachiterapia peri-operatoria; RT+IORT).

Il trattamento di prima scelta dei pazienti con neoplasia uroteliale localmente avanzata non operabile o avanzata è

ancora oggi rappresentato in Italia da polichemioterapie comprendenti platino, con evidenze di una maggior atti-

vità, in questa patologia, del cisplatino sul carboplatino. Storicamente è stato lo schema M-VAC (methotrexate,

vinblastina, adriamicina, cisplatino) a portare la sopravvivenza dei pazienti trattati a valori superiori ad un anno; la

rilevante tossicità di questo schema, soprattutto in soggetti anziani e/o con importanti comorbilità, ne ha, tuttavia,

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determinato la sostituzione nella pratica clinica con lo schema cisplatino e gemcitabina (CG) che oggi costituiste la

I linea di terapia ed ha dimostrato analoghe caratteristiche di efficacia e sopravvivenza, ma minore tossicità. Se il

cisplatino non è tollerato dal paziente può essere sostituito da carboplatino in monochemioterapia o in associazione

a gemcitabina. Due studi hanno inoltre dimostrato un modesto vantaggio in termine di sopravvivenza con vinflu-

nina (6,9 vs 4,6 mesi) e con la combinazione di gemcitabina e paclitaxel, effettuata ogni 2 o 3 settimane. Alla luce

di queste nuove evidenze, la II linea di farmaci indicata è vinflunina in monochemioterapia e la III da paclitaxel in

associazione a gemcitabina. Nel corso degli ultimi anni, tuttavia, si sono ottenuti risultati importanti, anche nella

patologia uroteliale, con farmaci immunologici anti-PD-1 e anti-PD-L1 (checkpoint inhibitors) come pembrolizumab,

atezolizumab, nivolumab, avelumab e durvalumab. I risultati dei primi studi pubblicati hanno dimostrato l’attività

e l’efficacia, anche se con risultati diversi e in diverse condizioni di malattia, di questi farmaci in II linea.


M-VAC (metotrexate, vinblastina, adriamicina, cisplatino) CG (cisplatino, gemcitabina)

Vinflunina Anti-PD1/PD-L1

Paclitaxel+gemcitabina

Tabella 16, principali schemi di terapia sistemica per il tumore della vescica in fase metastatica. La CHT neoadiuvante ed adiuvante seguono gli schema di I linea della malattia metastatica. Gli immunocheckpoint inhibitors (pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab, durvalumab) sono attualmente in corso di studio, sebbene alcuni risultati già pubblicati ne abbiano evidenziato l’efficacia.

TUMORE DEL RENE

EPIDEMIOLOGIA Il tumore del rene rappresenta all’incirca il 3.5% di tutti i tumori negli Stati Uniti ed il trend di incidenza appare

sostanzialmente stabili. Il 20 – 30% dei pazienti alla diagnosi presentano già una malattia metastatica. In Italia, i

casi attesi nel 2018 sono 13.400, 8.900 tra gli uomini e 4.500 tra le donne. Circa 11.500 casi sono localizzati nel

parenchima renale e quasi 2.000 nelle vie urinarie. Nel 2015 in Italia sono stati 3.461 i decessi per tumore del rene

(2.237 uomini e 1.224 donne). La sopravvivenza a 5 anni nei tumori del rene in Italia è pari al 71%.

FATTORI DI RISCHIO Il carcinoma del parenchima renale, in particolare il carcinoma a cellule chiare (che rappresenta all’incirca il 92% di

tutti i tumori renali) riguarda oltre l’85% dei tumori maligni del rene. Al fumo di sigaretta è attribuibile circa il 40%

dei casi nei maschi. L’esposizione occupazionale all’arsenico e ad altri cancerogeni chimici costituisce un ulteriore

fattore di rischio. Tra i rischi legati alle caratteristiche personali, i principali sono stati individuati nel sovrappeso e

nell’obesità (particolarmente nel sesso femminile e probabilmente attraverso il ruolo degli estrogeni). Al sovrappeso

è attribuito circa un quarto dei casi incidenti nell’area europea. Un ulteriore fattore di rischio indipendente da

obesità e fumo è rappresentato dall’ipertensione. Tra le altre possibili condizioni associate all’incidenza di questo

tumore sono stati individuati l’alto numero di gravidanze a termine, l’alto peso alla nascita, il diabete mellito, il

basso consumo di frutta e verdura, pur con associazioni di minor evidenza o da confermare rispetto ai maggiori

fattori citati. A fronte della larghissima quota di casi sporadici, circa il 4% dei carcinomi renali presenta trasmissione

familiare con modalità autosomica dominante e insorgenza giovanile. Sono note inoltre sindromi genetiche ad alto

rischio di carcinoma renale: nella sindrome di Von Hippel Lindau (VHL) da metà a 2/3 dei pazienti presentano

insorgenza di cisti e carcinomi renali bilaterali; esistono inoltre una variante di carcinoma renale ereditario senza

altre manifestazioni della VHL e una variante di carcinoma renale bilaterale di tipo papillare con anomalie citoge-

netiche e mutazioni nel proto-oncogene MET.

TERAPIA TRATTAMENTO LOCALE Il trattamento di elezione per la malattia localizzata è il trattamento chirurgico, conservativo quando possibile. La

probabilità che una massa renale sia maligna, generalmente, aumenta con l’aumentare delle dimensioni. La nefrec-

tomia parziale per il carcinoma renale in stadio T1a è il trattamento standard per tutti i pazienti per i quali la

chirurgia è tecnicamente fattibile e indicata. La nefrectomia radicale è riservata soltanto ai pazienti con piccoli

tumori complessi, tecnicamente non facilmente resecabili in pazienti non candidabili alla nefrectomia parziale o al

trattamento locale ablativo. L’ablazione termica percutanea con radiofrequenze (RFA) o la crioablazione (CA),

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dopo una diagnosi istologica di certezza tramite biopsia, sono valide opzioni in casi selezionati, specialmente in

pazienti fragili, con alto rischio chirurgico, monorene e/o compromissione della funzionalità renale, se si ritiene

fattibile e ottenibile una radicale ablazione della lesione. L’attenta sorveglianza è un’opzione possibile per tutti quei

pazienti anziani e fragili con ridotta aspettativa di vita. Nei casi di malattia localmente avanzata (stadio II e III) è

raccomandata la nefrectomia radicale; la linfoadenectomia non dovrebbe essere eseguita di routine ad eccezione

dei pazienti con evidenza strumentale o intraoperatoria di metastasi. La nefrectomia a scopo citoriduttivo è indicata,

in casi selezionati e quando fattibile, in presenza di malattia disseminata, prima dell’inizio del trattamento medico.

Nel 5% dei casi è presente una metastasi solitaria e, in casi selezionati, è indicata la metastasectomia della lesione

sincrona o metacrona, essendo in grado di prolungare la sopravvivenza e l’intervallo libero da malattia.

TRATTAMENTO ADIUVANTE E NEOADIUVANTE La terapia adiuvante per il carcinoma renale non è, a tutt’oggi in Europa, un trattamento standard. Ad oggi sono

stati condotti diversi studi circa l’utilizzo di farmaci inibitori delle tirosin-chinasi (sunitinib, sorafenib, pazopanib,

axitinib) i cui risultati, in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia, sono stati controversi.

Inoltre si sono associati ad importante tossicità (IMA, alterazioni del ritmo e della conduzione cardiaca, riduzione

della frazione di eiezione, ipertensione, fatigue, reazioni cutanee, discrasie ematiche, iperglicemia, proteinuaria). A

novembre del 2017 la FDA ha approvato l’uso di sunitinib per 1 anno, come terapia adiuvante post-chirurgica, in

pazienti con tumore renale a cellule chiare e ad alto rischio. L’EMA non ha approvato tale trattamento. Con l’in-

tento di ridurre la tossicità, altri studi hanno recentemente iniziato l’arruolamento con farmaci immunoterapici

quali atezolimumab (IMmotion 010), nivolumab (PROSPER), pembrolizumab (KEYNOTE-564), nivolumab +

ipilimumab, dei quali si attendono i risultati. Recentemente sono stati resi noti i risultati del trial ARISER 30 che

ha randomizzato 864 pazienti con carcinoma renale a cellule chiare ad alto rischio a ricevere girentuximab (anti-

corpo monoclonale chimerico che lega la anidrasi carbonica IX) o placebo, nel quale non è stata dimostrata diffe-

renza in DFS e OS. E’ stata segnalata una ottima compliance e una eccellente tollerabilità del farmaco in studio.

Nel setting neoadiuvante sono state riportate alcune esperienze soprattutto con l’uso di sunitinib prima della chi-

rurgia con interessanti risultati, in presenza di neoplasie localmente avanzate/metastatiche o con massivo interes-

samento trombotico cavale. A tutt’oggi, tale approccio terapeutico non rappresenta lo standard e deve essere con-

finato ai soli casi in cui sia impossibile eseguire una nefrectomia.

TRATTAMENTO DELLA MALATTIA METASTATICA La sopravvivenza dei pazienti affetti da carcinoma renale è in continuo aumento e gli anni 2000, rispetto agli

anni’90, hanno registrato un incremento assoluto di 25 e 11 punti percentuali, rispettivamente, negli USA e in Italia,

che rappresenta uno dei maggiori risultati ottenuti, in gran parte legato alle terapie target innovative utilizzate negli

ultimi 10 anni. Il carcinoma del rene a cellule chiare è il sottotipo istologico più rappresentato (75%), pertanto sia

i trial clinici sia le linee guida hanno focalizzato il massimo interesse su questo istotipo. Il carcinoma renale è un

tumore immunogeno e sono state documentate regressioni spontanee. Storicamente i farmaci più usati prima

dell’era dei farmaci a bersaglio molecolare sono stati l’interferone e l’interleuchina-2. Alte dosi di interleuchina-2

hanno dimostrato la capacità di indurre risposte complete di lunghissima durata, ma anche tossicità inaccettabili.

L’introduzione delle terapie a bersaglio molecolare ha rivoluzionato il trattamento dei tumori del rene, migliorando

la prognosi per i pazienti con malattia metastatica e soppiantando pressoché totalmente l’uso delle citochine. Il

trattamento della malattia metastatica tiene conto dei livelli di rischio per la sopravvivenza. La stratificazione per

livelli di rischio classica è quella del MSKCC37 che prevede tre livelli di rischio: favorevole, intermedio e sfavore-

vole. I fattori di rischio per la definizione sono 5: PS secondo Karnofsky score ≤80, anemia, LDH superiore di 1,5

volte i limiti normali, calcemia corretta >10 mg/dl, intervallo libero dalla diagnosi <1 anno. L’assenza di fattori di

rischio identifica il gruppo a rischio favorevole, uno o due fattori identificano il gruppo a rischio intermedio, la

presenza di tre o più fattori identifica il gruppo a rischio sfavorevole. Più recentemente, Heng et al., in una casistica

di 645 pazienti affetti da carcinoma renale avanzato, hanno identificato sei fattori prognostici significativamente

correlati a una prognosi peggiore (International Metastatic RCC Database Consortium o sistema prognostico di

Heng [IMDC]). Tale sistema deriva da un’analisi retrospettiva condotta su pazienti con carcinoma renale metasta-

tico in trattamento con sunitinib, sorafenib o bevacizumab + interferone alfa-2a. Sono stati identificati sei fattori

prognostici: PS secondo Karnofsky <80%, basso livello di emoglobina (<limite inferiore del range di normalità),

calcemia elevata (calcio plasmatico corretto >limite superiore del range di normalità), periodo dalla diagnosi al trat-

tamento <1 anno, elevata conta assoluta dei neutrofili (>limite superiore del range di normalità) ed elevato numero

49

di piastrine (>limite superiore del range di normalità). I pazienti sono stati stratificati in tre categorie di rischio:

rischio favorevole (0 fattori), rischio intermedio (1-2 fattori) e rischio sfavorevole (3 o più fattori). La nefrectomia

a scopo citoriduttivo è una pratica comune sostenuta da studi retrospettivi ed evidenze cliniche. Negli anni recenti

sono stati disegnati due studi volti ad indagare l’efficacia della terapia target a scopo citoriduttivo rispetto alla

nefrectomia. I risultati sono stati controversi, anche per problemi nell’arruolamento dei pazienti, sostenendo quan-

tomeno una non inferiorità della terapia target citoriduttiva da sola rispetto alla combinazione nefrectomia e terapia

target. Tuttavia questi, pur non essendo sufficientemente forti da determinare un radicale cambiamento nella pra-

tica clinica, suggeriscono la necessità di vagliare attentamente le caratteristiche dei pazienti, evitando di eseguire la

nefrectomia citoriduttiva nei pazienti ad alto rischio, valutando attentamente coloro che possono giovarsene.

Allo stato attuale, per quanto riguarda il tumore del rene a cellule chiare, abbiamo a disposizione numerosi farmaci

per la prima linea metastatica: a) per i livelli di rischio favorevole e intermedio sunitinib (inibitore delle tirosin-

chinasi VEGFR), bevacizumab (inibitore diretto del VEGF) associato a interferone, pazopanib (inibitore delle

tirosin-chinasi VEGFR); interleukina-2 ad alte dosi; b) per il livello di rischio sfavorevole temsirolimus (inibitore

di mTOR) e sunitinib. Sunitinib e pazopanib risultano efficaci anche nei pazienti ad alto rischio e meglio accettati

in quanto assumibili per os rispetto al temsirolimus. Lo scenario della prima linea metastatica è destinato nel breve-

medio periodo a cambiare in modo radicale con l’introduzione dei nuovi inibitori multikinasici e dei farmaci im-

munoterapici. Il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’Agenzia europea per i farmaci (EMA) ha

espresso parere favorevole raccomandando l’approvazione di cabozantinib nel trattamento di prima linea di pa-

zienti adulti con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio “intermedio o alto”. Attualmente in Italia il farmaco

è prescrivibile ma non rimborsabile (classe CNN). A marzo 2018 sono stati pubblicati i risultati dello studio

CheckMate 214, che valuta il confronto tra la combinazione di nivolumab e ipilimumab versus sunitinib. Nivolu-

mab è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G4 (IgG4) umano (Hu-MAb), che si lega al recettore program-

med death-1 (PD-1) e blocca la sua interazione con il PD-L1 ed il PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo

dell’attività delle cellule T che è stato dimostrato essere coinvolto nel controllo delle risposte immunitarie T cellu-

lari. L’interazione del PD-1 con i ligandi PDL1 e PD- L2, che sono espressi dalle cellule presentanti l’antigene e

che possono essere espressi dalla cellula tumorale o da altre cellule nel microambiente tumorale, comporta l’inibi-

zione della proliferazione delle cellule T e della secrezione delle citochine. Nivolumab potenzia le risposte delle

cellule T, incluse le risposte anti-tumorali, attraverso il blocco del legame del PD-1 ai ligandi PD-L1 e PD-L2.

Ipilimumab, già approvato per il melanoma avanzato, è un anticorpo monoclonale (IgG1κ) interamente umano,

progettato per legare il CTLA-4, recettore proteico di membrana espresso dai T linfociti citotossici. Il legame

impedisce l’interazione tra CTLA-4 e i suoi ligandi, bloccando la segnalazione inibitoria sui linfociti T citotossici,

potenziando il sistema immunitario contro i tumori con un meccanismo indiretto. La combinazione è risultata

superiore a sunitinib nel gruppo a intermedio e alto rischio, per quanto riguarda le ORR: 42% (9% CR) versus 27%

(1% CR), la PFS: 11,6 mesi versus 8,4 mesi, la OS mediana non raggiunta versus 26 mesi, con il 37% di riduzione

del rischio di morte. La valutazione dei sottogruppi dimostra che il massimo beneficio si ottiene nei pazienti con

espressione di PD-L1 uguale o superiore a 1% (circa un terzo dei pazienti); il sottogruppo a rischio favorevole

trova maggior beneficio, statisticamente significativo, con sunitinib in ORR e PFS.50 Ad aprile 2018 la FDA ha

approvato la combinazione nivolumab+ipililumab per la prima linea metastatica nei pazienti affetti da carcinoma

renale a rischio intermedio-alto. All’ASCO GU del 2018 sono stati presentati i risultati della prima interim analysis

dello studio IMmotion 151 che ha randomizzato 915 pazienti a istologia a cellule chiare o sarcomatoide, a inter-

medio-alto rischio per il 90%, a ricevere atezolizumab (anti PDL1) più bevacizumab o sunitinib. Era prevista una

stratificazione per livelli di rischio e livelli di PD-L1 (40% di PD-L1 positivi). L’obiettivo principale, la PFS nei

pazienti PD-L1 positivi, è stato raggiunto, con una mediana di 11,2 mesi per la combinazione versus 7,7 mesi per

sunitinib(p=0.02), con una riduzione del rischio di progressione e morte del 26%. I dati di OS erano immaturi. A

novembre 2017 l’AIFA ha inserito tivozanib, potente e selettivo inibitore tirosinchinasico dei recettori 1,2,3 del

fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGFRTKI), in classe CNN, dedicata ai farmaci non ancora valutati ai

fini della rimborsabilità. L’approvazione si basa sui risultati dello studio TiVO-1 che aveva randomizzato 517 pa-

zienti già nefrectomizzati, non trattati in precedenza con inibitori del pathway di VEGFR e mTOR (naive), a

seguito della progressione della malattia, o già sottoposti a un trattamento terapico con citochine, a ricevere tivo-

zanib o sorafenib. Globalmente tivozanib ha dimostrato una superiorità in PFS rispetto a sorafenib. La FDA nel

2013 non ha concesso l’approvazione. Sono attesi i risultati definitivi di altri studi che coinvolgono pazienti in

prima linea metastatica per valutare altre combinazioni, quali avelumab + axitinib; pembrolizumab + axitinib;

pembrolizumab + lenvatinib; tivozanib + nivolumab; cabozantinib + nivolumab. Per la seconda linea e successive,

50

le opzioni terapeutiche attualmente disponibili, dopo fallimento di un inibitore delle tirosin-chinasi, sono rappre-

sentate da nivolumab, cabozantinib, axitinib, everolimus e sorafenib. La radioterapia è un trattamento efficace nella

palliazione dei sintomi e nel rallentamento della progressione di malattia nelle metastasi ossee e cerebrali.

I linea II linea

Rischio favorevole-intermedio

Sunitinib Pazopanib Bevacizumab+interferon IL-2 ad alte dosi

Everolimus Sorafenib Axitinib Nivolumab Cabozantinib Rischio sfavorevole

Sunitinib Pazopanib Temsirolimus+sunitinib Cabozantinib Ipililumab+nivolumab Tivozanib

Tabella 17, schemi di terapia sistemica per il trattamento del carcinoma renale in fase metastica secondo la stratificazione del rischio (si veda il testo).

TUMORE DEL TESTICOLO

EPIDEMIOLOGIA Il tumore del testicolo rappresenta all’incirca l’1% di tutti i tumori diagnosticati nel sesso maschile, interessa

soprattutto i soggetti in età giovanile (< 50 anni) mentre nei soggetti in età avanzata risulta alquanto raro. La

mortalità è molto bassa, difatti nel 2015 solamente lo 0.1% delle morti per tumore è imputabile al tumore del

testicolo. Le neoplasie testicolari sono classicamente suddivise in germinali (forme seminomatose e non seminomatose)

e non germinali (di derivazione dallo stroma specializzato), oltre ad una ristretta categoria di forme miste. La forma

seminomatosa è quella che in assoluto possiede la migliore prognosi (buona nel 90% dei casi ed intermedia nel

10%, per definizione non è mai a cattiva prognosi) mentre le forme non seminomatose hanno nel 56% dei casi

prognosi buona, nel 28% intermedia e nel 16% cattiva. In generale la prognosi dipende per i tumori seminomatosi

dalle dimensioni (T > 4 cm) e dall’invasione della rete testis, mentre per i non-seminomatosi dall’invasione vasco-

lare, linfatica e/o peri-tumorale, dal tasso di proliferazione (> 70%) e dalla percentuale di cellule embrionali (>

50%).

FATTORI DI RISCHIO La premessa che ha sempre guidato lo studio dei rischi delle neoplasie germinali è che la malattia inizia in età fetale

e consiste nella differenziazione anomala della popolazione cellulare primordiale per effetto di condizioni anomale

già presenti nel periodo prenatale. Le condizioni di rischio maggiore per questo tipo di tumori sono state da tempo

identificate nella predisposizione genetica, nel criptorchidismo, nell’ipo/atrofia che aggrava ulteriormente il rischio

in queste condizioni. Possibile, ma più sfumata, l’associazione con l’ipospadia (in un quadro sindromico di disge-

nesia gonadica) e con l’ernia inguinale. Evidenze di rischio sono state riscontrate attraverso studi caso/controllo

con basso peso alla nascita e prematurità, altri fattori minori riguardano l’ultimogenitura (ultimi fratelli in ordine di

nascita), l’età della madre al parto, l’ittero neonatale e la placenta ritenuta. Il rischio di insorgenza di neoplasie

germinali è aumentato nei maschi sterili o sub-fertili probabilmente attraverso fattori comuni coinvolti sia nell’in-

fertilità sia nella cancerogenesi. Non sono segnalate forti evidenze di rischi in età adulta: possibile tuttavia un ruolo

da parte dell’ipoattività fisica, del livello socio-economico (alto). Un ruolo di alto rischio sembra essere giocato

dall’immunodepressione esogena o iatrogena mentre non ci sono evidenze nei confronti di esposizioni occupazio-

nali.

TERAPIA Si definisce stadio I clinico la presenza di malattia confinata al didimo in assenza di localizzazioni ad altri distretti.

L’orchifunicolectomia per via inguinale è la procedura chirurgica standard. Il programma terapeutico postchirur-

gico varia per seminomi e non seminomi. Nel caso di seminoma in stadio I esistono tre possibilità terapeutiche

dopo l’orchifunicolectomia: vigile attesa (chiamata anche osservazione o sorveglianza attiva), radioterapia sulle

stazioni linfonodali para-aortiche (20 Gy), chemioterapia con un ciclo di carboplatino. Nel seminoma stadio II A

51

(con adenopatie fino a 2 cm) può essere suggerita la radioterapia (30 Gy) sulle stazioni para-aortiche e iliache

omolaterali. L’irradiazione di mediastino e stazioni sovraclaveari non è indicata per l’aumentata tossicità a fronte

di uno scarso beneficio in termini di sopravvivenza. La RT sui linfonodi inguinali non è un trattamento standard e

trova indicazione in caso di interessamento dello scroto. Nello stadio II B esistono due opzioni: la radioterapia (30

Gy) sulle stazioni para-aortiche ed iliache bilaterali o tre cicli di PEB (cisplatino, etoposide, bleomicina). Dopo

chemioterapia sono indicati l’intervento chirurgico (se >3 cm) o la RT sui residui di malattia e l’esecuzione di RT

mediastinica e sovraclaveare alla dose di 20-25 Gy. Una recente metanalisi pone l’accento sulla preferenza della

chemioterapia per i minori effetti collaterali a lungo termine. La chemioterapia con il regime PEB e standard nello

stadio II C. In caso di non seminoma stadio I, due opzioni sono considerate equivalenti: osservazione o chemio-

terapia con un unico ciclo di PEB o dissezione dei linfonodi retroperitoneali. In stadio II è indicato il trattamento

chemioterapico con PEBx4.

Nella malattia avanzata vengono distinti tre gruppi di pazienti con rischio diversificato per non seminomi e due

fasce di rischio per seminomi. Gli elementi che vengono presi in considerazione per non seminomi sono: valori di

marcatori, presenza di metastasi extrapolmonari e primitività mediastinica. Per i seminomi solo le lesioni extra-

polmonari (fegato, SNC, ossa) costituiscono stadio intermedio (non esistono seminomi nella fascia poor risk). Nei

casi a prognosi favorevole tre cicli di PEB sono lo standard (o in alternativa 4 PE per i seminomi), mentre nei casi

intermedi e poor risk i cicli devono essere quattro con bleomicina per dodici somministrazioni. In caso di malattia

polmonare particolarmente estesa o nei rari casi di tumore primitivo del mediastino (circa l’1% di tutti i non semi-

nomi, rarissimo come seminoma) la bleomicina può essere sostituita dall’ifosfamide (esempio PEI). La guarigione

varia in base alla categoria di rischio dal 50% al 92%.

I regimi standard per la prima recidiva sono PEI (cisplatino, etoposide, ifosfamide) o VIP (vinblastina, ifosfamide,

cisplatino), o TIP (paclitaxel, ifosfamide, cisplatino) per quattro cicli (non sono disponibili al momento dati di

confronto tra questi schemi). I dati del TIP in pazienti con pregressa remissione completa e altri fattori favorevoli

offrono un tasso di guarigione del 65%. La chemioterapia ad alte dosi, che al momento non trova alcuna indica-

zione in prima linea, è stata largamente investigata nei tumori germinali refrattari o in ripresa. In prima ricaduta

anche in assenza di studi prospettici, la terapia ad alte dosi può essere presa in considerazione. In terza linea tale

strategia terapeutica è una delle opzioni più raccomandabili.

Va ricordato il ruolo della chirurgia di salvataggio sul residuo di malattia nei non seminomi che può riguardare

virtualmente ogni sede residua di malattia. Va pertanto considerata come completamento di ogni linea terapeutica

in cui vi sia un residuo aggredibile. Particolare attenzione negli anni futuri dovrà essere posta nel follow-up a lungo

termine, non tanto per la ripresa di malattia neoplastica, quanto per intercettare e/o prevenire complicanze legate

ai trattamenti chemioterapici attuando specifiche strategie soprattutto sugli stili di vita.

Figura 19, algoritmo per la gestione del paziente con tumore seminomatoso in stadio localizzato (stadio I) e localmente avanzato (stadio II).

52


Rischio basso

PEB (cisplatino, etoposide, bleomicina) x3 PE (cisplatino, etoposide) x4 [solo seminomi]

PEI (cisplatino, etoposide, ifosfamide) VIP (vinblastina, ifosfamide, cisplatino) TIP (paclitaxael, ifosfamide, cisplatino)

CHT ad alte dosi

Rischio intermedio-alto

PEB x4

Tabella 18, principali schemi di chemioterapia nel carcinoma a cellule germinali (forme seminomatose e non) del testicolo. Inoltre nei tumori a primitività mediastinica (estremamente rari, circa 1% di tutti i non seminomi) è possibile sostituire la bleomicina con l’ifosfamide (PEIx3).

I SARCOMI

EPIDEMIOLOGIA I sarcomi sono tumori rari di origine mesenchimale ed associati a prognosi severa. Rappresentano all’incirca l’1%

di tutte le neoplasia maligne dell’adulto, presentano una elevata eterogeneità istopatologica con più di 50 differenti

varietà e possono insorgere in qualsiasi distretto anatomico. La sopravvivenza globale a 5 anni è del 53%. Alla

diagnosi il 10% dei pazienti presenta malattia metastatica e la sopravvivenza a 5 anni in tale gruppo è appena del

15%. I sarcomi dei tessuti molli (STM) rappresentano all’incirca l’80% dei sarcomi totali, mentre il 20% è rappre-

sentato dai sarcomi dell’osso (osteosarcoma, condrosarcoma e sarcoma di Ewing).

FATTORI DI RISCHIO I sarcomi dei tessuti molli (STM) sono tumori rari con un’incidenza di 5 casi su 100.000 abitanti per anno. Global-

mente non rappresentano più dell’1% dei tumori. L’incidenza si mantiene stabile nel tempo pur con qualche ten-

denza alla crescita. Nella grande maggioranza dei casi l’eziologia di questi tumori è sconosciuta, anche se vi sono

alcune dimostrate associazioni con alterazioni genetiche. Fattori di rischio per STM sporadici sono alcuni carcino-

geni chimici quali erbicidi con struttura fenossiacetica o clorofenoli e i loro contaminanti (diossina) utilizzati in

lavori agricoli. I lavoratori esposti al cloruro di vinile manifestavano rari angiosarcomi del fegato prima della messa

al bando di tale lavorazione. Le radiazioni sono chiamate in causa per sarcomi insorti nell’area irradiata, definiti

sarcomi da raggi, sia in donne trattate con radioterapia post intervento conservativo di carcinoma mammario sia

in pazienti trattati con radioterapia per linfomi. I pazienti portatori di mutazione RB1 e di sindrome di Li-Fraumeni

hanno una più elevata possibilità di esprimere un sarcoma da raggi. Le infezioni virali sono infine implicate nella

manifestazione di sarcoma di Kaposi (HNV8), ma tale malattia, al di là del nome che persiste, non è considerata

un vero STM. Il linfedema cronico postmastectomia o da filariasi o da altre cause può predisporre allo sviluppo di

un angiosarcoma in tale sede (sindrome di Stewart-Treves).

TERAPIA OSTEOSARCOMA L’osteosarcoma ha una incidenza di 0,3 casi ogni 100.000 abitanti e tende ad interessare più frequentemente gli

adolescenti, è la neoplasia ossea più frequente ed è tipicamente di alto grado con frequente metastatizzazione (in

particolare a livello polmonare). L’osteosarcoma ad alto grado operabile viene trattato con chemioterapia neoadiu-

vante seguita da chirurgia e chemioterapia adiuvante. Gli schemi più utilizzati sono cisplatino+doxorubicina op-

pure cisplatino+ doxorubicina +metotrexate ad alte dosi (HMTX). Nella terapia adiuvante la radioterapia non è

solitamente indicata, essendo il tumore radioresistente. Tuttavia può trovare indicazione nei casi di chirurgica in-

completa. In presenza di malattia metastatica, il trattamento di scelta è la chemioterapia, i farmaci di I linea sono

HMTX+cisplatino+doxorubicina; se la malattia progredisce si possono utilizzare farmaci di II linea secondo di-

versi schemi: docetaxel+gemcitabina, ciclofosfamide+etoposide, ciclofosfamide+topotecan, ifosfamide ad alte

dosi, sorafenib. Per le metastasi polmonare isolate operabili è indicato il trattamento chirurgico mediante metasta-

sectomia.

SARCOMA DI EWING

Il sarcoma di Ewing è un tumore tipico dei bambini e degli adolescenti, è ad alto grado (fa parte dei SBRCT, small-

blue-round-cell tumour) e si caratterizza per il riarrangiamento del gene EWSR1. La diagnostica patologica e mo-

lecolare è affidata a centri di riferimento. La terapia consiste nella chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia

53

e chemioterapia adiuvante, per una durata complessiva del trattamento di 10 – 12 mesi. Lo schema più utilizzato è

vincristina+doxorubicina+ciclofosfamide alternati a ifosfamide+etoposide per 14 cicli. Il sarcoma di Ewing è un

tumore radiosensibile e può trovare spazio come unico trattamento nei casi di impossibilità all’intervento chirurgico

(che rimane comunque il trattamento locale di preferenza).

CONDROSARCOMA

Il trattamento elettivo del condrosarcoma è la chirurgia che deve essere proposta nel trattamento locale e ripropo-

sta, se possibile, in caso di recidiva. In corso di malattia metastatica viene trattato con la chemioterapia: in quelli a

differenziazione mesenchimale secondo lo schema proposto nel sarcoma di Ewing; in quelli indifferenziata se-

condo lo schema proposta nell’osteosarcoma. Non e presente alcun trattamento standard nei condrosarcoma con-

venzionali.

I linea II linea

Osteosarcoma Cisplatino+doxorubicina+HMTX

Docetaxel+gemcitabina Ciclofosfamide+etoposide Ciclofosfamide+topotecan Ifosfamide ad alte dosi Sorafenib

Sarcoma di Ewing Vincristina+doxorubicina+ciclofosfamide alternato a ifosfamide+etoposide x 14

Condrosarcoma Differenziazione mesenchimale: come sarcoma di Ewing Indifferenziato: come osteosarcoma

Tabella 19, schemi di trattamento per osteosarcoma, sarcoma di Ewing ed condrosarcoma. La I linea di trattamento dell’osteosarcoma può essere utilizzata anche in setting neoadiuvante.

SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI La chirurgia è il trattamento primario dei STM in fase localizzata. Si richiede che la malattia sia asportata in maniera

completa e circondata da uno strato di tessuto sano. La semplice enucleazione di un sarcoma predispone quasi

inevitabilmente ad una recidiva locale per l’assenza di una vera capsula intorno al tumore e per la presenza di

microsatelliti tumorali nella zona reattiva situata nelle immediate vicinanze della superficie neoplastica.

Per i sarcomi degli arti e dei cingoli, fino agli anni ‘80, le amputazioni superavano il 20%. Con l’introduzione del

concetto di compartimento si cambiò strategia con l’applicazione di trattamenti più conservativi. Il compartimento

anatomico è definito come un’area corporea delimitata da barriere che resistono all’invasione neoplastica e alla

disseminazione dei microsatelliti di sarcoma. Le barriere anatomiche sono costituite da fasce muscolari, tendini,

avventizia dei grandi vasi, periostio, perinervio, membrane sinoviali. I tumori che nascono in aree cosi ben delimi-

tate si definiscono intracompartimentali. Al di fuori di queste aree ben definite o nel retroperitoneo sono detti

extracompartimentali e pongono maggiori problemi di radicalità. L’intervento si definisce radicale quando si veri-

fica l’asportazione in blocco del sarcoma e del compartimento e il risultato prognostico è equiparabile ad un’am-

putazione. Se invece intorno al sarcoma si asporta solo uno strato di tessuto sano, l’intervento si definisce ampio,

con rischi di recidiva locale del 10-30%. Se la resezione cade all’interno della pseudo capsula, l’intervento è margi-

nale con rischi di recidive del 30-60%. Se infine l’exeresi cade nel tumore, l’intervento è intralesionale e ha un

rischio di ricaduta pressoché totale. La definizione del margine adeguato dipende da numerosi fattori quali il tipo

istologico, i trattamenti preoperatori praticati, la presenza di barriere anatomiche, il corretto marcamento dei mar-

gini con inchiostro di china e l’orientamento del pezzo chirurgico. Per definizione gli interventi in aree extracom-

partimentali non sono mai radicali. Il risultato può essere migliorato con un trattamento radiante pre o postchirur-

gico. La presenza di margini positivi espone non solo ad un aumentato rischio di recidiva locale ma può influenzare

la sopravvivenza. Quando possibile la presenza di un margine positivo va affrontata con un intervento di radica-

lizzazione. Il trattamento di un STM in sede superficiale deve tenere conto che i margini a livello di cute e sottocute

devono essere ampi perché i tessuti superficiali hanno minore capacità di contenere la crescita neoplastica. A livello

degli arti e dei cingoli la scelta dell’intervento differisce a seconda che il STM sia in area compartimentale o extra-

compartimentale e va pianificata in ambito pluridisciplinare per ridurre se possibile l’ampiezza dell’intervento, ga-

rantendo comunque la radicalità, eventualmente con l’applicazione di una chemioterapia o radioterapia pre-opera-

toria.

In caso di intervento chirurgico radicale o compartimentale, la radioterapia adiuvante può essere omessa. Una

chirurgia ampia è seguita da radioterapia se il sarcoma è G2-G3, profondo o di dimensioni >5 cm. La radioterapia

va proposta nei casi di sarcoma di alto grado (G3), profondo anche se le dimensioni sono <5 cm, oppure se il

54

sarcoma e superficiale, ma G3 o se ha dimensioni >5 cm. La chemioterapia adiuvante nei STM operati radicalmente

è oggetto di discussione ormai da più di 30 anni, poiché i dati di sopravvivenza per i pazienti trattati e guariti

localmente variano dal 30 al 90% e la sopravvivenza in molti casi è legata alla comparsa di metastasi a distanza,

soprattutto polmonari. L’applicazione di un trattamento chemioterapico postoperatorio dovrebbe dunque ridurre

il rischio di metastasi a distanza. La chemioterapia è basata su antracicline e ifosfamide, a dosi più elevate e sup-

portata da fattori di crescita ematopoietici. La radioterapia e la chemioterapia adiuvante non vanno mai intese come

salvataggio di interventi inadeguati che vanno necessariamente sottoposti a nuova chirurgia presso un Centro di

riferimento.

Più recentemente i trattamenti ancillari alla chirurgia possono essere praticati come terapie neoadiuvanti. I tratta-

menti neoadiuvanti possono portare ad un migliore controllo locale con più facile operabilità. Inoltre l’inizio pre-

coce della chemioterapia potrebbe anticipare l’effetto sulle micrometastasi portando ad un migliore controllo si-

stemico della malattia. La radioterapia preoperatoria offre alcuni vantaggi: minori dosi da erogare (50 Gy anziché

60), volume del campo da irradiare inferiore rispetto a quello postoperatorio, verifica diretta dell’efficacia della

radioterapia sulla malattia, minori complicanze nella cicatrizzazione della ferita chirurgica. Vi sono alcune remore

relative alle complicanze intra e perioperatorie per la minore consistenza dei tessuti irradiati che possono rendere

difficoltose le anastomosi e le suture sui vasi. La finalità della chemioterapia preoperatoria è duplice: ridurre la

massa tumorale con scopo citoriduttivo per facilitare un intervento conservativo e sterilizzare i foci metastatici

causa di ricomparsa della malattia a distanza con scopo neoadiuvante propriamente detto. In questa ultima acce-

zione può sostituirsi alla terapia adiuvante. I farmaci utilizzati con finalità neoadiuvante sono generalmente un’an-

traciclina (adriamicina o epirubicina) con ifosfamide. Se possibile e clinicamente indicata, la combinazione con la

radioterapia può migliorare il risultato ottenibile con la sola chemioterapia preoperatoria e riduce i rischi di dan-

neggiare alcune strutture nobili molto vicine al tumore.

Alla luce di quanto detto, il trattamento standard per i sarcomi dei tessuti molli nella malattia locoregionale è la

chirurgia, che può associarsi a radioterapia post-operatoria in caso di lesioni profonde e dimensioni > 5 cm. L’in-

tervento chirurgico deve essere svolto con ampi margini di resezione (non inferiore ai 2 cm), qualora i margini

chirurgici dovessero risultare inadeguati e/o in caso di impossibilità di radicalizzazione chirurgica viene raccoman-

dato un trattamento di radioterapia. L’indicazione alla chemioterapia adiuvante, utilizzata a completamento di un

intervento di chirurgia adeguato ad alto rischio di recidiva (alto grado, dimensioni > 5 cm a sede profonda), è

oggetto di controversia e non rappresenta uno standard. I farmaci più attivi nei sarcomi dei tessuti molli dell’adulto

sono l’adriamicina/epirubicina e l’ifosfamide. Il trattamento chemioterapico neoadiuvante con antracicline e ifo-

sfamide per almeno 3 cicli pre-operatori è un’opzione nei pazienti con sarcomi dei tessuti molli ad alto rischio o

con malattia inizialmente non aggredibile chirurgicamente. I trattamenti neoadiuvanti, radioterapia e chemioterapia,

singolarmente o in combinazione, possono portare ad un migliore controllo locale e sistemico con una più facile

operabilità.

Schema di chemioterapia neoadiuvante ed adiuvante nel trattamento dei STM

Antracicline (epirubicina o adriamicina)+ifosfamide x3 Tabella 20, principale schema di trattamento adiuvante e neoadiuvante per i STM. La chemioterapia adiuvante è oggetto di controversia e non rappresenta uno standard. Il trattamento chemioterapico neoadiuvante è un’opzione nei pazienti con sarcomi dei tessuti molli ad alto rischio o con malattia inizialmente non aggredibile chirurgicamente.

Nella malattia metastatica il polmone è la sede più frequentemente coinvolta, la resezione chirurgica delle lesioni

polmonari è un’opzione se tutte le metastasi sono resecabili e se non vi sono altre sedi metastatiche. In caso di

metastasi polmonari non resecabili o di malattia extrapolmonare la chemioterapia esclusiva è il trattamento da

consigliare. Non vi sono dimostrazioni che la radioterapia stereotassica o terapie ablative sulle metastasi possano

offrire dei vantaggi sulla sola chemioterapia. La chemioterapia standard nei sarcomi metastatici è basata sulle an-

tracicline come trattamento di prima linea. L’associazione polichemioterapica con ifosfamide (AI) o dacarbazina

(MAID) offre un maggior numero di risposte ma non benefici sulla sopravvivenza. La combinazione va proposta

in caso di necessità di controllo di malattia per un potenziale intervento successivo e con paziente in buon perfor-

mance status. In prima linea l’associazione di un’antraciclina + olaratumab, un anti-PDGFR, sembra offrire van-

taggi sia in PFS (progression free survival) che in sopravvivenza. Da alcuni anni si sta concretamente valutando una

chemioterapia orientata sull’istotipo anche in fase metastatica. Negli angiosarcomi l’alternativa all’antraciclina sono

taxani o gemcitabina in monochemioterapia oppure in associazione. Imatinib è la prima scelta nei pazienti con

dermatofibrosarcoma protuberans non operabile o metastatico.

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Al fallimento della prima linea con antracicline si può offrire una seconda linea di trattamento in molti tipi di

sarcom. Trabectedina è un’opzione in molti tipi di sarcomi, pazopanib è un’opzione in tutti i STM ad eccezione

del liposarcoma dove si utilizza invece eribulina, inibitori di mTOR nei PEComi e sunitinib nel tumore fibroso

solitario.

I linea II linea

Antracicline Antracicline+ifosfamide Antracicline+dacarbazina Antraciline+olaratumab Imatinib (dermatofibrosarcoma protuberans) Taxani±gemcitabina (angiosarcomi)

Pazopanib (tutti STM ad eccezione liposarcoma) Trabectedina (molti tipi di sarcomi) Eribulina (liposarcoma) Inibitori di mTOR (PEComi) Sunitinib (tumore fibroso solitario)

Tabella 21, schemi di terapia sistemica nei STM in fase metastatica. Si noti che sempre di più il trattamento sta divenendo mirato all’istotipo specifico, essendo gli STM un insieme eterogeneo di diversi tumori.

TUMORI NEUROENDOCRINI

EPIDEMIOLOGIA I tumori neuroendocrini sono dei tumori relativamente rari ed eterogenei che derivano dalla degenerazione tu-

morale di cellule del sistema neuroendocrino diffuso, rappresentano meno del 0.5% di tutti i tumori maligni. In

Italia si registrano 4–5 nuovi casi ogni 100.000 persone all’anno. Si tratta di tumori a bassa incidenza, ma ad alta

prevalenza poiché rispetto ad altri tipi di tumori i pazienti sono pochi, ma convivono per molti anni con la malattia.

I tumori neuroendocrini possono essere diagnosticati anche in bambini e adolescenti, ma sono decisamente più

comuni tra gli adulti e gli anziani. I più frequenti sono i tumori che riguardano il tratto gastro-entero-pancreatico

(60-70%); seguono quelli che colpiscono polmoni e apparato respiratorio (20-30%) o altre regioni del corpo (10%)

come cute, tiroide, paratiroide e surreni. Esistono almeno 15 differenti tipi di “cellule endocrine” nell’apparato

digerente e da almeno 8 di queste possono originare neoplasie. L’incidenza è in incremento, probabilmente legata

ad una maggiore conoscenza di questo tipo di neoplasie e dallo sviluppo di tecniche diagnostiche dotate di una

maggiore sensibilità e specificità. Essendo tumori rari, i pazienti vengono indirizzati a centri specializzati sul terri-

torio. Pur essendo patologie rare, le neoplasie del sistema endocrino diffuso sono conosciute da tempo e nel corso

degli anni sono state denominate in vario modo (carcinoidi, apudomi, NET, NEN). Attualmente vengono rag-

gruppate in tre categorie a seconda dell’indice proliferativo basato su Ki67: NET di grado G1 con Ki67 index <

2%; NET di grado G2 con Ki67 index 3 – 20%; NEC di grado G3 con Ki67 index > 20%.

Figura 20, classificazione WHO 2010 del grading dei tumori neuroendocrini.

GENETICA La maggior parte dei NENs sono sporadici, nonostante ciò esistono delle sindromi ereditarie che predispongono

allo sviluppo di tali neoplasie: sindromi da tumori endocrini multipli (MEN-1 e MEN-2), la sindrome di Von

Hippel-Lindau (VHL), la neurofibromatosi e la sclerosi tuberosa.

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PRESENTAZIONE CLINICA In merito alle caratteristiche cliniche, i tumori neuroendocrini possono essere suddivisi in non funzionanti e fun-

zionanti. I primi costituiscono circa il 70% del totale e non producono sostanze attive mentre i secondi si manife-

stano con un aumento della produzione e della secrezione di sostanze attive dal punto di vista biologico (determi-

nando la comparsa di sindromi specifiche). Spesso i tumori neuroendocrini restano a lungo asintomatici e questo

può causare ritardi nella diagnosi. In altri casi invece i sintomi sono aspecifici, correlati anche ad altre patologie

non oncologiche. In linea generale i sintomi dipendono dall'organo coinvolto e dal tipo di sostanze biologicamente

attive che il tumore a volte produce (per esempio serotonina, insulina, adrenalina e istamina). Tra i sintomi comuni

si riscontrano ipertensione, febbre, mal di testa, sudorazione, vomito, aumento delle pulsazioni, ma anche iper- o

ipo-glicemia, diarrea, perdita di appetito, aumento o diminuzione del peso, cambiamento delle abitudini intestinali

e urinarie, eruzioni cutanee, noduli sottocutanei, tosse persistente. La sindrome da carcinoide è una sindrome paraneo-

plastica causata dalla sregolata secrezione di ormoni (principalmente serotonina, istamina, callicreina) da parte di

cellule neoplastiche. Presuppone la presenza di metastasi epatiche che, riducendo la capacità di clearance epatica,

permettono il rilascio di ormoni direttamente nel sistema circolatorio. I sintomi ad essa correlati sono flushing,

diarrea incoercibile, iperproduzione di ormoni, asma, dolore, inappetenza, edema periferico, valvulopatia del cuore

destro, teleangectasie, alterazioni cardiache. La sindrome da insulinoma si caratterizza per l’iperproduzione di insulina

(e con i relativi sintomi dell’ipoglicemia) ed infine la sindrome di Zollinger-Ellison dalla iperproduzione di gastrina (e

relativi sintomi di ipercloridria).

DIAGNOSI Gli esami del sangue e delle urine possono fornire informazioni importanti per la diagnosi: i tumori neuroendocrini

producono, infatti, ormoni e altre sostanze; alcune indicano in modo generico un problema neuroendocrino (cro-

mogranina A, polipeptide pancreatico, enolasi neurone specifica); altre sono prodotte a livelli anomali in specifici

tumori (insulina, glucagone, 5-HT, 5-HTP, 5-HIAA). Uno degli esami per la diagnosi è la misurazione dei livelli di

5-HIAA (un metabolita della serotonina) nelle urine. I risultati di tutti questi esami vanno però letti e interpretati

con molta attenzione: il valore della cromogranina A, per esempio, può aumentare se si assumono farmaci come

gli inibitori della pompa protonica (gastroprotettori), in caso di malattie infiammatorie croniche (cirrosi, BPCO,

colite ulcerosa) e dopo aver mangiato cibi come banane, frutta secca e cioccolato. I risultati degli esami appena

descritti non sono, quindi, sufficienti alla diagnosi e devono essere accompagnati dai referti di esami di diagnostica

per immagini (TAC, ecografia, scintigrafia, PET, risonanza magnetica e angiografia) che permettono di ottenere

informazioni più precise su localizzazione ed estensione della malattia. Per quanto riguarda i tumori neuroendocrini

del sistema gastrointestinale (GEP-NENs), che costituiscono la maggioranza dei casi, la PET con analoghi della

somatostatina marcati con gallio 68 è una metodica molto utilizzata che si basa sull’utilizzo di un radiotracciante

(68Ga) che si lega ai recettori per la somatostatina (espressi in maniera peculiare). Gli analoghi della somatostatina

non possono essere somministrati in assenza di tale esame (che possiede di conseguenza anche una valenza tera-

peutica oltre che diagnostica). La PET con 18F-FDG ha un ruolo importante nell’identificare il grado di differen-

ziamento del tumore sulla base della captazione del radiotracciante. In generale tanto maggiore è il grado di diffe-

renziamento tanto minore sarà il segnale PET. Ha una utilità anche in corso di terapia per captare l’evoluzione

della malattia (es. il viraggio verso una forma meno differenziata e più aggressiva). Un tempo si utilizzava anche

l’OCTREOSCAN basato sulla somministrazione di 111indio-pentetreotide, un radiofarmaco analogo della somato-

statina in grado di legarsi selettivamente ai recettori espressi da molte neoplasie neuroendocrine. Tale metodica

presenta tuttavia una sensibilità inferiore rispetto alla PET con 68Ga che è quindi da preferire. La biopsia resta

comunque l'esame più importante per essere certi della diagnosi.

TERAPIA Il trattamento di scelta nei casi di NENs localizzati o localmente avanzati è la chirurgia, che in tal senso ha finalità

curativa in associazione eventualmente a terapia adiuvante, la chemioterapia adiuvante è comunque raramente ne-

cessaria.

In presenza di malattia metastatica è indicata la terapia sistemica. La chirurgia può ancora avere un ruolo sia con

intento curativo che palliativo attraverso la citoriduzione (debulking), che permette di ridurre la massa tumorale e

di controllare la produzione ormonale, e la rimozione delle metastasi epatiche.

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La I linea di farmaci è costituita dagli analoghi della somatostatina (octreotide, lanreotide) che permettono di con-

trollare efficacemente i sintomi in presenza di NET funzionale, di rallentare la crescita di tumori poco aggressivi e

risultano ben tollerati (effetti collaterali: dolori addominali, iperglicemia, colelitiasi, nausea, diarrea e stipsi). La II

linea è costituita dalla target therapy che è efficace nel controllare le forme progressive a media aggressività, nel

rallentare e bloccare la crescita tumorale, tuttavia si associano a tossicità severa nel 5 – 10% dei casi. I farmaci più

utilizzati sono inibitori del pathway di mTOR (everolimus), inibitori delle tirosin-chinasi di VEGFR (sunitinib,

pazopanib) ed anticorpi monoclonali diretti contro il VEGF (bevacizumab). La terapia radiometabolica (PRRT,

Peptide Receptor Radionuclide Therapy) è una possibile terapia di II linea dopo il fallimento degli analoghi della

somatostatina nei NET con forte espressione dei recettori della somatostatina. La PRRT consiste nella sommini-

strazione di analoghi della somatostatina coniugati a radionuclidi, in particolare ittrio-90 (90Y) e lutezio-177 (177Lu).

Si associa nel 10% dei casi a fenomeni di mielotossicità. La chemioterapia sistemica è riservata ai NENs aggressivi

del pancreas, poco differenziati ed ad alto indice proliferativo, esistono molti schemi di terapia (cisplatino+etopo-

side, 5-FU/acido folinico+streptozocina, doxorubicina, temozolomide) ma non dati evidence-based. Non è pre-

sente alcun trial randomizzato controllato.

I linea II linea

NET non-pancreatici

Analoghi della somatostatina (octreotide, lanreotide)

Everolimus Pazopanib Sunitinib Bevacizumab Terapia radiometabolica (PRRT)

NET pancreatici

Cisplatino+etoposide 5-FU/acido folinico+streptozocina Doxorubicina Temozolomide

Tabella 22, schemi di terapia sistemica per il trattamento dei NETs in fase metastatica. La CHT sistemica è solitamente riservata ai NENs aggressivi del pancreas, poco differenziati e ad alto indice proliferativo.

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