Oncologia ClinicaTrattamenti Oncologici

Dr Antonio FrassoldatiOncologia Clinica – AOU di Ferrara

Corso di Laurea in Medicina e ChirurgiaLezioni di Oncologia - 2017

Cambi di paradigma in oncologia

DaMalattia d’organo

aMalattia dell’organismo

Cambiamenti nella terapia

dalMassimo possibile

alMinimo necessario

Conseguenze

� Reduced extent of surgery� From radical mastectomy to lumpectomy� From axillary clearance to sentinel node

biopsy� Reduced extent of radiation

� From whole breast RT to partial breastirradiation

� More consideration for late side efefcts ofmedical treatement (NNT & NNH)

Cambi di paradigma

DaUna sola malattia

aMalattie multiple

Eterogeneità biologica e clinica dei tumori

Sorlie et al, PNAS 2003; 100: 8418-8423

Cambiamenti nel trattamento

Dalla“taglia unica”

allaterapia sartoriale

Trattamento personalizzato delle peculiarietàdei tumori

Le terapie possono selezionare cloni resistenti

Santarpia, The Oncologist 2016

La terapia induce selezione clonale ed evoluzione di cloni reistenti

Heterogeneousevolution of disease– who’s the driver clone?

Cambiamenti nel trattamento

Dalla“stimolazione del sistema immune”

alla“liberazione del sistema immune”

Immunità e tumore

Immunità e tumori

Per l’attivazione della risposta T mediata sono necessari 2 segnali: la stimolazione del TCR da parte del MCH, e la stimolazione del CD28 da parte di molecole costimolatorie (B7). Tuttavia, il legame di B7 al recettore CTLA-4 blocca il secondo segnale, e quindi l’attivazione del linfocita. Moab anti CTLA-4 ( come ipilimumab) dereprimono il segnale di CD28 e ripristinano l’attivazione immune.

Riattivare il sistema immune.

IL recettore PD-1 (programmed death 1), espresso dalle cellule T, previene l’attivazione delle cellule T tramite TCR. Il blocco di PD-1 o del suo ligando (MoAb tipo pembrolizumab o nivolumab)dereprime il segnale del TCR, permettendo l’attivazione del linfocita T citotossico

Terapia Immunologica dei tumori

Possibili bersagli della immunoterapia

In sviluppo clinico

In Pratica clinica

Ma ricordiamo: i pazienti sono complessi

Cronicità e fragilità – un puzzle complicato

La organizzazione delle cure

� Una corretta organizzazione del modello di cura, multidisciplinare e multiprofessionale, che preveda la presa in carico del paziente, in centri ad elevati volumi di attività èriconosciuto come fattore in grado di influire sulla prognosi

� Lo sviluppo dei Percorsi Diagnostico Terapeutici Assistenziali (PDTA) e delle Unitsdi patologia rispondono a questo principio

Cosa si intende per PDTA

Piani multidisciplinari e multiprofessionali, costruiti a livello locale sulla base di

raccomandazioni riconosciute, per gestire pazienti con una specifica condizione

patologica, definendo la migliore sequenzatemporale e spaziale possibile delle attività

diagnostiche, terapeutiche ed assistenziali da svolgere al fine di raggiungere obiettivi di salute, definiti a priori, con un’efficienza e

un’efficacia ottimali.

Definizione SiQuAS 2005

PDTA per i

tumori del

polmone

Risultati dell’audit sul PDTA polmone

Confronto tra valore standard e valore osservato de lle misure di qualità valutate nell’audit

ANNO 2012

Trasferire le conoscenze nella clinica

� Sperimentazioni in oncologia� Significatività statistica vs significatività clinica

� Dare valore ai miglioramenti (costeffectiveness)

� Linee guida� Forza delle evidenze � Raccomandazioni

Il metodo GRADE per la valutazione delle evidenze e la produzione di raccomadazioni

Outcomee qualità delle prove

Raccomadazioni cliniche

Terapia dei tumori

� Chirurgia

� Radioterapia� Terapia medica

� Chemioterapia� Ormonoterapia� Immunoterapia� Terapia target

� Terapie locoregionale

Obiettivi delle terapia

� Rimuovere completamente il tumore

� Distruggere il tumore in sedi localizzate

� Ridurre la velocità di crescita o la propagazione del tumore

� Controllare i sintomi legati al tumore o alle sue complicanze

Come si usa la chemioterapia

� Chemioterapia neoadiuvante

� Chemioterapia adiuvante

� Chemioterapia palliativa

Il termine chemioterapia neoadiuvante o primaria si riferisce in genere al trattamento farmacologico somministrato prima della terapia loco-regionale (radioterapia o chirurgia).

Scopo del trattamento neoadiuvante → migliorare ulteriormente il controllo locale della neoplasia mediante un intervento non mutilante o una radioterapia, oltre che per distruggere le cellule neoplastiche nelle sedi metastatiche regionali e a distanza.

Chemioterapia Primaria

Chemioterapia Adiuvante

Il termine terapia adiuvante si riferisce al trattamento medico applicato dopo che la chirurgia o la radioterapia hanno conseguito un obiettivo di radicalità sul tumore.

Scopo del trattamento adiuvante → distruggere le micrometastasi distanti dal focolaio tumorale primitivo e quindi aumentare la percentuale di guarigione.

La terapia ottiene un miglioramento della sintomatologia, un aumento della sopravvivenza e il alcuni casi anche la guarigione(es LNH, Tumore del Testicolo)

I LINEA METASTATICAOgni schema di terapia intrapreso ad esordio di malattia avanzata o metastatica

II, III, ecc… LINEA METASTATICAOgni schema di terapia intrapreso ad ogni progressione di malattia dopo terapia primaria.

Chemioterapia Per Malattia Metastatica

Quanti tipi di chemioterapia?

� Monochemioterapia

� Polichemioterapia

� Chemioterapia integrata (a radioterapia o a terapie target)

To Be continued…

Chemioterapia

NON PHASE SPECIFICAlkylating agentsAlkylating related agentsIntercalating Antibiotics

Chemioterapia e ciclo cellulare

Mono verso poli-chemioterapia

Monochemioterapia: 1 solo farmacoPolichemioterapia: combinazioni di più

farmaci

Vantaggi� Ridotti effetti collaterali� Maggiore maneggevolezza� Utilizzo di dosi piene

Vantaggi� Possibile maggiore efficacia� Maggiore controllo di cloni

cellulari resistenti o eterogenei� Potenziali sinergie fra farmaci

Svantaggi � Potenziale minore efficacia� Aumentata possibilità

resistenza

Svantaggi� Maggiore tossicità

Possibili interferenze farmacologiche� Riduzione dosi singoli farmaci� Ridotte opportunità in caso di

ripresa malattia

37

number of number of cancer cellscancer cells

diagnosticdiagnosticthresholdthreshold

(1cm)(1cm)

timetime

undetectable undetectable cancercancer

detectable detectable cancercancer

limit ofclinical

detection

hostdeath

10 10 1212

10 10 99

Crescitatumorale

38

Riduzione della massa tumorale indottadalla chemioterapia

Time

TU

MO

R C

ELL N

UM

BE

R

Chemotherapy

DI: è la quantità di farmaco somministrata per unità di Tempo.

vi è una correlazione tra DI e risposta tumorale fino ad una fase plateau in cui aumentando la dose non vi è un aumento del effetto ma solo della tossicità.

DOSE TOTALE

DOSE INTENSITY

DOSE DENSITY

Principi Di Chemioterapia:Intensità di dose (DI)

40

� Il tasso di regresione tumorale è proporzionale al tasso di crescita

La ricrescita del tumore può essere prevenuta utilizzandola chemioterapia in modo più “denso”.

Principi di ChemioterapiaDensità di dose (DD)

Resistenza alla Chemioterapia

AttivitàAntiproliferativa

TossicitàOrgano-Specifica

AttivitàMutagena

Effetti Collaterali della Chemioterapia

settimane o mesi

epatotossicità,fibrosi polmonare,iperpigmentazione

azoospermia, anemia

24-48 orereazioni allergichenausea e vomitoflebiti, stravasi

IMMEDIATI

giorni o settimane

leucopenia, piastrinopenia,

alopecia, stomatite,

diarrea

PRECOCI

mesi o anni

seconde neoplasie ipogonadismo

sterilità

TARDIVI

RITARDATI

Effetti Collaterali della Chemioterapia

24-48 orereazioni allergichenausea e vomitoflebiti, stravasi giorni o

settimaneleucopenia,

piastrinopenia,alopecia, stomatite,

diarrea

settimane o mesi

epatotossicità,fibrosi polmonare,iperpigmentazione

azoospermia, anemia

24-48 orereazioni allergichenausea e vomitoflebiti, stravasi giorni o

settimaneleucopenia,

piastrinopenia,alopecia, stomatite,

diarrea

mesi o anni

seconde neoplasie ipogonadismo

sterilità

settimane o mesi

epatotossicità,fibrosi polmonare,iperpigmentazione

azoospermia, anemia

24-48 orereazioni allergichenausea e vomitoflebiti, stravasi giorni o

settimaneleucopenia,

piastrinopenia,alopecia, stomatite,

diarrea

IMMEDIATI

PRECOCI

RITARDATI

IMMEDIATI

PRECOCI

TARDIVI

RITARDATI

IMMEDIATI

PRECOCI

44

Terapie “a bersaglio molecolare”(targeted therapies)

NEW MOLECULAR TARGETS

TARGETED THERAPY

TAILORED THERAPY

Tipi di terapie disponibili

� Anticorpi monoclonali� Agiscono sul recettore (dominio extramembrana) o sul

ligando

� Piccole molecole� Agiscono prevalentemente su proteine intracellulari,

bloccandone la funzione

� Ormono-like� Agiscono occupando il sito di legame del recettore

46

Signal transduction

Signal transduction

Celldeath

MAbs TKIsToxin

conjugates Antisense

Proteinsynthesis

KKKK

Ligand

KK TKIKK

Ligand Ligand Ligand

Possibilità di azione sul recettore

Signal transduction

Signal transduction

Celldeath

MAbs TKIsToxin

conjugates Antisense

Proteinsynthesis

KKKK

Ligand

KK TKIKK

Ligand Ligand Ligand

Signal transduction

Signal transduction

Celldeath

MAbs TKIsToxin

conjugates Antisense

Proteinsynthesis

KKKK

Ligand

KK TKIKK

Ligand Ligand Ligand

Signal transduction

Signal transduction

Celldeath

MAbs TKIsToxin

conjugates Antisense

Proteinsynthesis

KKKK

Ligand

KK TKIKK

Ligand Ligand Ligand

Signal transduction

Signal transduction

Celldeath

MAbs TKIsToxin

conjugates Antisense

Proteinsynthesis

KKKK

Ligand

KK TKIKK

Ligand Ligand Ligand

Signal transduction

Signal transduction

Celldeath

MAbs TKIsToxin

conjugates Antisense

Proteinsynthesis

KKKK

Ligand

KK TKIKK

Ligand Ligand Ligand

Signal transduction

Signal transduction

Celldeath

MAbs TKIsToxin

conjugates Antisense

Proteinsynthesis

KKKK

Ligand

KK TKIKK

Ligand Ligand Ligand

Il trastuzumab ha cambiato la storia naturale della malattia HER2+

Dawood, S. et al. J Clin Oncol; 28:92-98 2010

48

Signal transduction network della EGF receptor family

T he H E R /erb B signa llingnetw ork

Y a rd e n Y , S liw k ow s k i M . N a t R e v M o l C e ll B io l 2 0 0 1 ;2 :1 2 7 – 3 7

S rcC b l

P L C γγγγ P I3 KS hp 2 G AP

A k tB a d S 6 KP K C

S o s

G rb 2 N ck

R a s-G T P

R a s-G D P

M A P KM E K

R A F

JN KJN K K

P A KA b l

R ac

V avS hc

G rb 7C rk

Ja k

C y to k ine sN R G 4(4 )

N R G 3(4 )

N R G 2(4 )

N R G 1(3 ,4 )

A m p h i-reg u lin

(1 )

H B -E G F(1 ,4 )

ββββ -ce llu lin(1 )

E p ireg u lin(1 ,4 )

E G F(1 )

T G F αααα(1 )

L P A ,th ro m b inE T , e tc .

E lkJu n

F o sM ycS p 1 E g r1 S ta t

A p o p to s is M ig ra t io n G ro w th A d h e s io n D iffe ren tia t io n

T ran s c r ip t io nfac to rs

C as cad es

A d ap to rsan d en z ym es

R ec ep to rd im ers

L ig an d sαααα ββββ αααα ββββ

1 31

122 2

124 1 4 3 2

4 4 433 3

In p u tla ye r

S ig n a l-p ro c e s s in gla ye r

O u tp u tla ye r

Risposta ad inibitore tirosino-chinasico del recettore EGFR

12-00

12-02

Resistenza alla Terapia Target

� Resistenza primaria: assenza del target, presenza di vie di trasduzione del segnale alternative o costituzionalmente attive per mutazioni attivante in altri geni ( es K-ras), resistenza “cinetica”

� Resistenza secondaria : perdita del target, mutazioni secondarie del target o di altri geni, selezione clonale, attivazione di vie di trasduzione del segnale alternative

Terapie targeted

� Anticorpi monoclonali contro recettori per fattori di crescita o ligandi (HER2, EGFR, VEGFR,….) ed immunoconiugati

� Inibitori dell’attività tirosino-kinasica del recettore � Inibitori di proteine effettrici della via di trasduzione

del segnale intracellulare (PIK3CA, AKT, mTOR, BRAF, MEK, ….)

� Inibitori delle cicline regolatorie del ciclo cellulare (CDK4/6, ….)

� Inibitori di meccanismi di induzione della proliferazione (blc-abl, alk-eml4, …)

� Inibitori dei sistemi di riparazione del DNA (PARP)

Resistenza alle terapie targeted

� Scomparsa del target� Mutazioni del target (T790m; ESR1m)� Comparsa, upregolazione o cross-stimolazione di vie

alternative di trasduzione del segnale� Attivazione di meccanismi di feed-back negativo o

positivo� Resistenze cinetiche (barriera emato-encefalica)� Interazioni farmacologiche sui citocromi

� Necessità di fattori prognostici e predittivi, e di sistemi per il loro monitoraggio

Terapie ormonali

� Utilizzate in numerose neoplasia� T. mammella� T. dell’utero� T. dell’ovaio� T. della prostata

� Tumori il cui sistema di regolazione èdipendente (più o meno completamente) dall’attività degli ormoni sessuali

Tipi di trattamento ormonale

� Inibizione del recettore ormonale� Prima generazione (tamoxifene, bicalutamide)� Seconda generazione (fulvestrant – SERD)� Terza generazione (enzalutamide)

� Inibizione della produzione di ormoni� A livello ipotalamo-ipofisario (LH-RH analoghi

o LH-RH antagonisti)� A livello periferico (inibitori delle aromatasi,

abiraterone)� Uso singolo o combinato

TRATTAMENTI LOCOREGIONALI

� Alcolizzazione � Embolizzazione� Radiofrequenze � Chemioterapia� Radioterapia� Elettrochemioterapia

Termoablazione con Radiofrequenza (RFA)

Fratture PatologicheSollecitazione Meccanica del Periostio

Stimolazione dei Nocicettori(Flogosi-emorragia)

Compressione - Stimolazione Diretta dei Nervi

Estremamente DoloroseCompromissione della qualità di Vita

Trattamento Complesso – Valutazione MultidisciplinareTrattamento Chirurgico Limitato da Molteplicità

Delle Lesioni E Condizioni Generali e dalla Prognosi

Vertebroplastica

Vertebroplastica