Nutraceutici per la prevenzione CV: sempre solo in prevenzione primaria

GIUSEPPE MARAZZI MD PHDGIUSEPPE MARAZZI MD PHD

IRCCS SAN RAFFAELEIRCCS SAN RAFFAELE

Nonostante la disponibilità di numerosi presidi terapeutici per il trattamento delle malattie cardiovascolari, ancora oggi però queste rappresentano la principale causa di mortalità e morbilità nel mondo industrializzato

Circulation, 2008

44%

Mortalità

Cardiopatia ischemica28 %

Ictus Cerebri16 %

Incidence : 300/100.000/year

MortalitMortalitàà cardiovascolarecardiovascolare

�� OggiOggi

vi sono circa 300 milioni di persone ad alto rischioper malattie cardiovascolari

�� NelNel 2020 2020

circa 600 milioni di persone saranno ad alto rischiodi andare incontro ad eventi cardiovascolarimaggiori

AndamentoAndamento deidei FattoriFattori didi RischioRischio CV CV

� Il maggior numero di eventi cardiovascolari, in senso assoluto, si verifica non nei soggetti ad alto rischio, la cui frequenza nella popolazione è bassa, ma nei soggetti a rischio basso-intermedio, perché sono molto più numerosi dei primi

ParadossoParadossodelladella PrevenzionePrevenzione

Nello studio INTERHEART (A Global Case-Control Studyof Risk Factors for Acute Myocardial Infarction) sono stati misurati 9 fattori:fumo, dislipidemia, ipertensione arteriosa, diabete, obesità, dieta, attività fisica, consumo di alcool, fattori psico-sociali.Sono state arruolate 14.820 persone sane nei 5 continenti ed è stata osservaa la comparsa d’infarto in tali soggetti durante i cinque anni di follow-up.

Ne è risultato che ci sono 6 fattori di rischio (fumo, dislipidemia, ipertensione arteriosa, diabete, obesità, fattori psico-sociali) e 3 fattori protettivi (dieta ricca di frutta e verdura, attività fisica, “consumo di alcool”)

The Lancet, 2004

Relazione tra C-LDL ed eventi CVnegli studi con statine

Athyros VG et al., Curr Med Res Opin 2002; 18:220-228; Downs JR et al., JAMA 1998; 279:1615-1622;Heart Protection Study Collaborative Group, Lancet 2002; 360:7-22; The LIPID Study Group, N Engl J Med1998; 339:1349-1357; 4S Study Group, Lancet 1995; 345:1274-1275; Sacks FM et al., N Engl J Med 1996;335:1001-1009; Shepherd J et al., N Engl J Med 1995; 333:1301-1307; Sever PS, Dahlöf B, Poulter N,Wedel H et al., for the ASCOT Investigators, Lancet 2003; 361:1149-58

0

15

25

30Pz

con e

venti

CH

D (

%)

Valori medi di C-LDL al follow-up (mg/dl)

10

20

90 110 130 150 170 210190

5

4S-PIGREACE-UC

CARE-Rx

LIPID-Rx

4S-Rx

CARE-PI

LIPID-PI

WOSCOPS-PI

WOSCOPS-Rx

AFCAPS-Rx

AFCAPS-PI

GREACE-Rx

HPS-Rx

HPS-Pl

Prevenzionesecondaria

Prevenzioneprimaria

PI=placebo; Rx=trattamento; UC=usual care

Benjamin Galper - Columbia University New York

Maschi : 35-80 anni Femmine : 45-80 anni

* Dose giornaliera di ciascuna statina: 40 mg (esclusa * Dose giornaliera di ciascuna statina: 40 mg (esclusa rosuvastatinarosuvastatina))

Terapia TC LDL HDL TG Tollerabilità

Statine * � 19- 37% � 25 - 50% � 4 - 12% � 14 - 29% buona

Ezetimibe � 13% � 18% � 1% � 9% buona

Sequestranti degli Acidi Biliari

� 7 - 10% � 10 - 18% � 3% = � scarsa

Acido Nicotinico � 10 - 20% � 10 - 20% � 14 - 35% � 30 - 70%

moderata scarsa

Fibrati � 19% � 4 - 21% � 11 - 13% � 30% buona

Terapia Farmacologica

HPS2-THRIVE

Distribuzione del colesterolo totale:Distribuzione del colesterolo totale:Pazienti con e senza eventi coronariciPazienti con e senza eventi coronarici

Castelli WP. Atherosclerosis. 1996;124(suppl):S1-S9.

Il 35% di eventi coronarici si verifica in pazienti con CT < 200 mg/dL

150 200Colesterolemia totale (mg/dL)

250 300

Senza eventi

Con eventi

Framingham Heart Study—26 anni di Follow-up

La percezione non è sempre realtà…….

Nonostante le evidenze, la situazione attuale è insoddisfacente !

EUROASPIRE II Study Group, Eur Heart J 2001, 22:554-572. Schrott et al., JAMA 1997; 277:1281Harnick et al., Am J Cardiol 1998; 81:1416-20. Pearson et al., Arch Intern Med 2000; 160:459-67Hoerger et al., Am J Cardiol 1998; 82:61-5

… meno della metà riceve la terapia …

Della popolazione con indicazione a terapia ipocolesterolizzante...

… e molto meno di metà è ben curata

obiettivi

�……

�Valutare le strategie terapeutiche utilizzate nella pratica clinica in funzione della distanza dal target lipidico

�……

Distribuzione dei pazienti per aderenza e raggiungimento del target terapeutico

L’interruzione della terapia con statine è frequentedopo una Sindrome Coronarica Acuta

Dimissione dopoSCA NSTE

Durante il follow-up di 12 mesi, il 27.3%

dei pazienti ha interrotto la terapia con statine.

Tempo mediano all’interruzione 35 giorni

(tange interquartile 21-79).

2.234 pazienti; 1385 maschi; età media 72 anni

Colivicchi F et al. G Ital Cardiol 2008; 9 (suppl. 2): 20S

1,321 patients discharged on atorvastatin 80mg/day*

557 (42%) switched to moderate statin therapy

Median time to switching 28 days (IQR 16–67 days)

102 (18%) switched to a

lower dose of

atorvastatin

Mean dose 24mg/day

327 (59%) switched to simvastatin

Mean dose 27mg/day

57 (16%) switched to pravastatin

Mean dose 40mg/day

41 (7%) switched to fluvastatin

Mean dose 80mg/day

486 (37%) continued atorvastatin

80mg/day

278 (21%) discontinued therapy

Median time to discontinuation 37 days (IQR 19–81 days)

*1321 consecutive patients (886 men, mean age 71.1 ±8.7 years) discharged on atorvastatin 80mg/day after an ACS in a 6.5-year period

Colivicchi F. et al. Int J Cardiol (2011); 152:56-60

IMPATTO DELLO SWITCH DELLA TERAPIA STATINICA DA INTENSIVA A MODERATA DOPO UN

EVENTO CORONARICO ACUTO

Incremento di circa 3 volte della probabilità di eve nti CV.In caso di interruzione precoce (entro 30 giorni da lla dimissione) la probabilità di eventi sfavorevoli aumenta fino ad oltre 5 volte.

Colivicchi F, et al. Int J Cardiol (2011); 152: 56-60

� Scarsa propensione allo screening dei principalifattori di rischio cardiovascolare

� Tendenza ad insistere con la correzione dello stiledi vita anche quando è del tutto evidente che il paziente non può - non vuole - non riesce ad attuarli

� Mancato trattamento di un’elevata quota di pazienti ad elevato/moderato rischio cardiovascolare

Problema NProblema N°° 11Il Trattamento Farmacologico Il Trattamento Farmacologico

� Mancato raggiungimento del target terapeuticoin un’elevata quota di pazienti ad moderato/elevato rischio cardiovascolare

� Mancato monitoraggio dell’efficacia del trattamento ipocolesterolemizzante

Problema NProblema N°° 22Il Target Terapeutico Il Target Terapeutico

Cosa fare?

DOVE SI COLLOCA LA NUTRACEUTICA

Eur J Pharmacol. 2011 Sep;668 Suppl 1:S2-9. 2011Functional foods and dietary supplements: products at the interface between pharma and nutrition. Eussen SR , Verhagen H , Klungel OH , Garssen J , van Loveren H , van Kranen HJ , Rompelberg CJ .

Nutraceutici nel trattamento delle dislipidemia

berberina

policosanoli

Lievito di riso rosso

fitosteroli

Omega 3

�� Le monacoline competono strutturalmente a livello dellLe monacoline competono strutturalmente a livello dell’’HMGHMG--CoA CoA Reduttasi con lReduttasi con l’’HMGHMG--CoA, precursore del mevalonato, inibendo la CoA, precursore del mevalonato, inibendo la sintesi epatica del colesterolo.sintesi epatica del colesterolo.

HMG-CoA Reduttasi

↓3-idrossi-3-metilglutaril-CoA

↓ Acido Mevalonico

↓ Colesterolo

Acetil-CoA

Lieivito rosso

(monacoline)

Jianping L et al Chinese Medicine, 2006; 1 (4)/Heber D et al Am J Clin Nutr, 1999; 69; 231-236

Lievito rosso Lievito rosso

Il policosanolo inibisce la sintesi dellIl policosanolo inibisce la sintesi dell’’HMGHMG--CoA Reduttasi, inibendo la CoA Reduttasi, inibendo la sintesi epatica del colesterolo.sintesi epatica del colesterolo.

Menendez R et al Menendez R et al Arch Med ResArch Med Res 2001; 32 (1); 82001; 32 (1); 8--1212

HMG-CoA Reduttasi

↓3-idrossi-3-metilglutaril-CoA

↓ Acido Mevalonico

↓ Colesterolo

Acetil-CoA

policosano

PolicosanoliPolicosanoli

Kong W et al Kong W et al Nat MedNat Med 2004; 10:13442004; 10:1344--1351/Brusq JM et al 1351/Brusq JM et al Lipid ResLipid Res 2006; 47: 12812006; 47: 1281--1288/Kong W 1288/Kong W Metabolism Clinical & Experimental Metabolism Clinical & Experimental 2009; 58: 1092009; 58: 109--119119

↑ espressione dei recettori LDL

↑ recettori LDL disponibili

↑ uptake epatico delle LDL

↓ livelli plasmatici di C-LDL

Meccanismo d’azione sul colesterolo

Meccanismo d’azione sui trigliceridi

Attivazione dell’AMPK

Inattivazione dell’AcetilCoA-Carbossilasi

Inibizione della sintesi dei trigliceridi

↓ livelli plasmatici di TG

Meccanismo d’azione sull’insulina

Attivazione dell’AMPK

↑ espressione dei recettori insulinici

↑ sensibilità dei recettori insulinici

↓ resistenza all’insulina

BerberinaBerberina

berberina

PCSK9

Meccanismo d’azione della BerberinaMeccanismo d’azione della Berberina

PCSK9 LDL-R-

LDL-R PCSK9

Epatocita

fegato

MUTAZIONI CON PERDITA DI FUNZIONE DI PCSK9 (R46L,

G106R, N157K, R237W) associate ad Ipercolesterolemia Familiare (FH)

STATINS

SREBP-2 (↑)+ +

STATINS

SREBP-2 (↑)+

Disegno dello studio

Washout Treatment

T0

2 weeks 1 year

Placebo N=40

Nutraceutical Protocol N=40T1 T2

Randomization

Blood examPatient report

Blood examPatient report

Nutraceutico Placebo

Basale Fine studio P Basale Fine studio p

colesterolemia totale (mg/dL) 252 ± 23 201 ± 26 0.0001 253 ± 19 255 ± 28 0.555

LDL (mg/dL) 172 ± 16 119 ± 21 0.0001 173 ± 10 175 ± 25 0.625

HDL (mg/dL) 44 ± 12 46 ± 11 0.0901 44 ± 8 45 ± 8 0.247

Trigliceridemia (mg/dL) 179 ± 48 122 ± 33 0.093 179 ± 50 177 ± 49 0.700

glicemia basale (mg/dL) 94 ± 6 89 ± 5 0.0001 91 ± 7 90 ± 6 0.386

insulinemia basale (mcU/mol) 7.2 ± 2.4 6.9 ± 1.9 0.179 6.5 ± 2.4 6.6 ± 2.2 0.350

HOMA IR 1.68 ± 0.63 1.51 ± 0.44 0.008 1.48 ± 0.63 1,48 ± 0.56 0.922

end-point secondario: profilo lipidico

NutraceuticoN=40

PlaceboN=40

Basale Fine studio p Basale Fine studio p

GOT (U/L)(n.v. 5 - 40)

23±5 24±5 0.224 22±4 22±4 0.691

GPT (U/L) (n.v. 5 - 40)

25±6 28±5 0.093 26±4 26±4 0.940

CPK (mU/mL) (n.v. 40 - 190)

113±25 119±18 0.063 116±20 117±25 0.855

end-point secondario: sicurezza

OBIETTIVOOBIETTIVOAbbiamo condotto uno studio randomizzato, prospettico, a

gruppi paralleli, singolo cieco per valutare

l'efficacia e la tollerabilità di ezetimibe vs nutraceutico

nei pazienti trattati con PCI.

All’esecuzione della PCI, 100 pazienti in successione, intolleranti

alle statine, sono stati arruolati, 64% con angina stabile, 36%

con angina instabile

Disegno dello studioDisegno dello studio

Trattamento per 3 mesi

T0

Ezetimibe 10 mg (n 50)Ezetimibe 10 mg (n 50)

Nutraceutico (n 50)Nutraceutico (n 50)T1

Randomizzazione

Esami ematochimiciValutazione clinica

Esami ematochimiciValutazione clinica

p < 0.0001

-23,4%

p < 0.001

p ns

Nutraceutico (n 50)

Ezetimibe(n 50)

p

Dolore muscolareDolore muscolare 2 (4%) 1 (2%) NS

Debolezza Debolezza muscolaremuscolare

1 (2%) 2 (4%) NS

IntorpidimentoIntorpidimento 0 1 (2%) NS

FormicolioFormicolio 0 1 (2%) NS

BrucioriBruciori 1 (2%) 0 NS

Intolleranza Intolleranza gastrointestinalegastrointestinale

1 (2%) 3 (6%) NS

Conclusioni

Una combinazione di nutraceutici con attività ipolipemizzante può ridurre in modo significativo i livelli di colesterolo senza causare effetti indesiderati clinici o metabolici ed è più efficace dell’ezetimibe 10 mg in pazienti intolleranti alle statine trattati con PCI

Alternative Therapeutic Strategies for Statin-Intolerant Patients with Ischemic Heart Disease

Scopovalutare l'efficacia e la tollerabilità di Ezetimibe e di un complesso di Nutraceutici da soli o in combinazione in pazienti intolleranti alle statine con documentata cardiopatia ischemica.

Criteri di inclusione- pazienti intolleranti alle statine - documentata cardiopatia ischemica

Ezetimibe

(n 50)

Nutraceutici

(n 50)

p

età 63,3 ± 9,99 63,9 ± 10,69 ns

Sesso (M/F) 28/22 26/24 ns

Diabete 18 15 ns

Ipertensione arteriosa 20 22 ns

Fumo 13 15 ns

Infarto miocardico 17 20 ns

FE 54,7 ± 10,9 54,2 ± 7,7 ns

Colesterolemia tot 219 ± 10,9 218 ± 15,4 ns

Hdl colesterolemia 35 ± 7,4 36 ± 8,1 ns

Ldl colesterolemia 150 ± 7,9 149 ± 11,6 ns

Trigliceridemia 171 ± 24,9 166 ± 30,7 ns

Caratteristiche basali

Trattamento per 3 mesi

T0

Ezetimibe 10 mg (n 50)

Nutraceutico (n 50) T1

Randomizzazione

Esami ematochimiciValutazione clinica

Esami ematochimiciValutazione clinica

T2

Ezetimibe 10 mg10 mg

Nutraceutico

Nutraceutico + Ezetimibe 10 mg

Esami ematochimiciValutazione clinica

Trattamento per 12 mesi

A 3 mesi , se i pazienti hanno raggiunto l'obiettivo terapeutico secondo ATP III, il trattamento terapeutico in uso è stato continuato per 1 anno, mentre se i pazienti non hanno raggiunto il target è stato aggiunta il trattamento terapeutico dell’altro gruppo (nutraceutici per i pazienti inizialmente trattati con Ezetimibe e viceversa)

Disegno dello studio

Risultati a 3 mesi

Ezetimibe

basale

Ezetimibe

3 mesi

∆(%)

Nutraceutici

basale

Nutraceutici

3 mesi

∆(%)

Colesterolemia tot 219 ± 10,9 194 ± 16,3 - 11 218 ± 15,4 176 ± 11,7 -19

Hdl colesterolemia 35 ± 7,4 35 ± 7,3 0 36 ± 8,1 39 ± 8,1 + 8

Ldl colesterolemia 150 ± 7,9 126 ± 10,9 -16 149 ± 11,6 109 ± 8,3 -26

Trigliceridemia 171 ± 24,9 163 ± 26,5 - 4 166 ± 30,7 144 ± 24,6 - 13

72 pazienti

Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2 012

Caratteristiche cliniche e biochimiche dei pazienti affetti da ipercolesterolemia primitiva poligenica (HCH)

suddivisi per gruppo di trattamento

Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2012

Eventi avversi: due pazienti hanno riportato sintom i gastrointestinali (dispepsia, Dolore addominale) in relazione all’ass unzione di berberina. Non sono state osservate alterazioni di GOT, GPT, C PK in entrambi i trattamenti nel corso dello studio

Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2012

Basal Monotherapy EZE +BBR/P/RR P

TC (mg/dl) 299.3 ± 15.4 -18.0 ± 3.5 -27.7 ± 3.8 < 0.001

LDL-C (mg/dl) 211.5 ± 19.7 -23.5 ± 3.5 -37.1 ± 4.5 < 0.001

HDL-C (mg/dl) 61.1± 15.4 0.17 ± 8.2 1.10 ± 5.7 NS

TG (mg/dl) 129.8(94-165) -18.6 ± 15.5 -23.1 ± 12.9 < 0.005

Comparison between plasma lipid changes induced by monotherapy with BBR/P/RR or EZE and combined therapy with

BBR/P/RR plus EZE.

Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2012

Basal Statin or Statin+EZE +BBR/P/RR P

TC (mg/dl) 391.7±59.2 -35.5±8.5 43.7±7.3 <0.001

LDL-C (mg/dl) 308.9±53.6 -42.6±10.9 -53.2±8.7 <0.001

HDL-C (mg/dl) 54.6±12.4 +2.6±10.3 +4.3±11.4 NS

TG (mg/dl) 137.8±54.5 -17.7±17.2 -23.1±21.2 <0.03

% Lipid lowering effect vs baseline of BBR/P/RR in 30 FH patients in current therapy with statins or statin+ezetimibe

Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2012

messaggio da portare a casa………

Le statine sono farmaci efficaci, abbastanza sicuri …....ma non innocui

Tutti i pazienti vanno trattati, soprattuttoquelli ad alto rischio

I nutraceutici sono inveceefficaci, sicuri e, soprattutto, ben tollerati