Nuovi anticoagulanti oraliNuovi anticoagulanti oraliNuovi anticoagulanti oraliNuovi anticoagulanti orali

Mauro MiselliMauro Miselli

Il processo emostaticoIl processo emostaticoIl processo emostaticoIl processo emostaticoRisposta dellRisposta dell’’organismo ad una offesaorganismo ad una offesaRisposta dellRisposta dell organismo ad una offesa organismo ad una offesa interruzione di continuità dell’endotelio interruzione di continuità dell’endotelio Uno dei più efficaciUno dei più efficaci meccanismi di automeccanismi di autoUno dei più efficaciUno dei più efficaci meccanismi di automeccanismi di auto--regolazioneregolazione dell’organismo dell’organismo E i di diE i di di ddEvita perdite di sangueEvita perdite di sangue pur pur mantenendomantenendonello stesso tempo la nello stesso tempo la necessaria fluidità necessaria fluidità d ld l l il idel sanguedel sangue nel compartimento nel compartimento intravascolare intravascolare l’estensione del coagulo i li it t ll d d ll l iviene limitata alla sede della lesione

Porta alla lisi successiva del coagulo

Bilancia emostaticaBilancia emostaticaBilancia emostaticaBilancia emostatica

IpocoagulabilitàIpocoagulabilitàIpercoagulabilitàIpercoagulabilità

Normale

TrombosiTrombosi EmorragieEmorragie

Fattori coinvolti nell’emostasiFattori coinvolti nell’emostasi

Vasi

PiastrineProteine della coagulazione Piastrinecoagulazione

Fibrinolisi / inibitoriFibrinolisi / inibitori

Fattori coinvolti nell’emostasiFattori coinvolti nell’emostasiFattori coinvolti nell emostasiFattori coinvolti nell emostasiVasi Vasi vasocostrizione vasi danneggiativasocostrizione vasi danneggiatiggggCellule endoteliali e subendotelioCellule endoteliali e subendotelioPiastrinePiastrine formazione tappo piastrinicoformazione tappo piastrinicoPiastrine Piastrine formazione tappo piastrinicoformazione tappo piastrinicoFattori coagulazione Fattori coagulazione formazione tappo fibrinaformazione tappo fibrinaFattori della fibrinolisiFattori della fibrinolisi risoluzione del coagulorisoluzione del coaguloFattori della fibrinolisi Fattori della fibrinolisi risoluzione del coagulorisoluzione del coaguloInibitoriInibitoriSi t f iSi t f i it iit iSistema macrofagicoSistema macrofagico--monocitariomonocitarioDistretto arterioso (flusso veloce: trombo Distretto arterioso (flusso veloce: trombo

i t i i )i t i i )piastrinico)piastrinico)Distretto venoso (flusso lento: coagulo completo)Distretto venoso (flusso lento: coagulo completo)

Fib ill i i l (FA)Fib ill i i l (FA)Fibrillazione atriale (FA)Fibrillazione atriale (FA)A it i di iù f tA it i di iù f tAritmia cardiaca più frequente. Aritmia cardiaca più frequente.

Lo stimolo elettrico che si sviluppa Lo stimolo elettrico che si sviluppa negli atri si frantuma e dà vita negli atri si frantuma e dà vita

ti i di i l i lti i di i l i la centinaia di impulsi al a centinaia di impulsi al minuto.minuto.

Come conseguenza, gli atri si Come conseguenza, gli atri si attivano in maniera caotica e la attivano in maniera caotica e la

loro contrazione è loro contrazione è disorganizzata. disorganizzata.

Questa contrazione irregolare non Questa contrazione irregolare non permette il corretto permette il corretto

funzionamento del cuore: il funzionamento del cuore: il sangue non viene pompato sangue non viene pompato

efficacemente e ristagna nelle efficacemente e ristagna nelle cavità superiori del cuore. cavità superiori del cuore.

Fibrillazione atriale (FA)Fibrillazione atriale (FA)Fibrillazione atriale (FA)Fibrillazione atriale (FA)Peso rilevante in termini salute pubblicaPeso rilevante in termini salute pubblicaPeso rilevante in termini salute pubblicaPeso rilevante in termini salute pubblica

PrevalenzaPrevalenza: : 1,7%.1,7%. IncidenzaIncidenza: 3 nuovi : 3 nuovi casi/1 000 persone/annocasi/1 000 persone/annocasi/1.000 persone/anno casi/1.000 persone/anno

Corrisponde aCorrisponde a circa 1 milione di persone circa 1 milione di persone in in ItaliaItalia (Fonte FCSA Federazione Centri per la diagnosi della(Fonte FCSA Federazione Centri per la diagnosi dellaItaliaItalia (Fonte FCSA, Federazione Centri per la diagnosi della (Fonte FCSA, Federazione Centri per la diagnosi della trombosi e la Sorveglianza delle terapie Antitrombotiche, anno trombosi e la Sorveglianza delle terapie Antitrombotiche, anno

2011)2011)

Invecchiamento popolazioneInvecchiamento popolazione numerinumeriInvecchiamento popolazioneInvecchiamento popolazione numeri numeri destinati a raddoppiare prossimi 30 anni destinati a raddoppiare prossimi 30 anni (Go

AS et al. JAMA 2001;285:2370); )

Età media 77 anniEtà media 77 anni (Di Pasquale G et al. (Di Pasquale G et al. Int J CardiolInt J Cardiol 2012)2012)

La prevalenza aumenta con l’etàLa prevalenza aumenta con l’etàLa prevalenza aumenta con l etàLa prevalenza aumenta con l età99

8

7

FA (

%) 7

68,0%

vale

nza

F 5

4

Prev 3

2 3,8%

1

0Popolazione generale >60 anni >80 anni

1-2%

Di Pasquale G et al. Int J Cardiol 2012 August

Popolazione generale >60 anni >80 anni

FA prevalentemente Non ValvolareFA prevalentemente Non Valvolare

5% FA10%

5% FA

FA

55%Protesi o

55%30% malattia

valvolare

FA aumenta rischio di ictusFA aumenta rischio di ictusFA associata a stato pro-trombotico1

A t 5 lt i hi i t i h iAumenta 5 volte rischio ictus ischemico2

Responsabile 15% tutti ictus e 30% ictus inResponsabile 15% tutti ictus e 30% ictus in ultra80enni

Rischio ictus uguale, indipendentemente da FA parossistica o persistente3,4

Ictus cardioembolico associato a tasso mortalità a 630 giorni del 25%5 e mortalità ad 1 anno del 50%6

1. Watson et al. Lancet 2009; 373:155–166. 2. Wolf PA et al. Stroke 1991;22:983-988. 3. Rosamond W et al. Circulation 2008;117:e25-146. 4. Hart RG et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:183-187. 5. Lin H-J, et al. Stroke 1996; 27:1760-1764. 6. Marini C, et al. Stroke 2005;36:1115-1119.

Strumenti per la valutazione del Strumenti per la valutazione del rischio embolico ed emorragicorischio embolico ed emorragico

Quantificazione rischio (espressa in eventi/anno) Quantificazione rischio (espressa in eventi/anno) con punteggi basati su studi epidemiologicicon punteggi basati su studi epidemiologiciCHADSCHADS22: primo strumento elaborato (utilizzato : primo strumento elaborato (utilizzato negli studi registrativi dei NAO)negli studi registrativi dei NAO)g g )g g )CHACHA22DSDS22--VAScVASc: specifico per paz con FA: specifico per paz con FAHASHAS--BLEDBLED: rischio emorragico individuale: rischio emorragico individualeHASHAS--BLEDBLED: rischio emorragico individuale: rischio emorragico individualeConfronto punteggi rischio embolico Confronto punteggi rischio embolico vsvs rischio rischio emorragicoemorragico profilo beneficio/rischioprofilo beneficio/rischioemorragicoemorragico profilo beneficio/rischio profilo beneficio/rischio individualizzatoindividualizzato

Rischio embolico individualeRischio embolico individualeRischio embolico individualeRischio embolico individualeCHADSCHADS22

Punteggio fattori rischioPunteggio fattori rischioPunteggioPunteggioCHADSCHADS22

Rischio ictusRischio ictus% pz/anno% pz/anno

Pregresso ictus/TIAPregresso ictus/TIA 22

IpertensioneIpertensione 11

00 1,91,9

11 2,82,8IpertensioneIpertensione 11

Età Età ≥≥ 75 anni75 anni 11

11 2,82,822 4,04,0

Scompenso cardiacoScompenso cardiaco 1133 5,95,944 8,58,5

DiabeteDiabete 11

Nessuno precedentiNessuno precedenti 0055 12,512,5

Nessuno precedentiNessuno precedenti 00 66 18,218,2

Rischio embolico individualeRischio embolico individualeRischio embolico individualeRischio embolico individuale

CHACHA22DSDS22--VAScVAScPregresso ictus/TIAPregresso ictus/TIA 22

PunteggioPunteggio Rischio ictusRischio ictus00 0,780,78

Età Età ≥≥ 75 anni75 anni 22Età 65Età 65--74 anni74 anni 11

11 2,012,0122 3,713,71

Sesso femminileSesso femminile 11Scompenso cardiacoScompenso cardiaco 11

33 5,925,9244 9,279,27pp

Ipertensione Ipertensione 11DiabeteDiabete 11

,,55 15,2615,2666 19,7419,74abeteabete

VasculopatiaVasculopatia 11Nessuno precedentiNessuno precedenti 00

66 19,7419,7477 21,5021,5088 22 3822 38Nessuno precedentiNessuno precedenti 00 88 22,3822,3899 23,6423,64

Cut off per AOCut off per AOCut off per AOCut off per AOCriteri inclusioneCriteri inclusione studi NAO: CHADSstudi NAO: CHADS22 ≥≥11Criteri inclusione Criteri inclusione studi NAO: CHADSstudi NAO: CHADS22 ≥≥11

American College of Chest Physicians American College of Chest Physicians (You JJ et al. (You JJ et al.

Ch tCh t 20122012 141141(2S l) 531S(2S l) 531S 75S)75S) TAO con CHADSTAO con CHADS22 ≥≥11Chest Chest 2012; 2012; 141141(2Suppl):e531S(2Suppl):e531S--75S)75S) TAO con CHADSTAO con CHADS22 ≥≥11European Society of Cardiology European Society of Cardiology (Camm AJ et al. (Camm AJ et al. Eur HeartEur Heart JJ

2012; 2012; 3333:2919:2919--47) 47) ;; ))

TAO in paz con TAO in paz con CHACHA22DSDS22--VASCcVASCc ≥≥ 22Canadian Cardiovascular Society:Canadian Cardiovascular Society: (Skanes AC et al(Skanes AC et al CanCanCanadian Cardiovascular Society: Canadian Cardiovascular Society: (Skanes AC et al. (Skanes AC et al. Can Can

J CardiolJ Cardiol 2012; 2012; 2828:125:125--36)36) TAO inTAO in-- tutti i pz contutti i pz con CHADSCHADS22 ≥≥ 22tutti i pz con tutti i pz con CHADSCHADS22 ≥≥ 22-- >parte paz con CHADS>parte paz con CHADS22 11

Rischio emorragico individuale in TAORischio emorragico individuale in TAOgg

HASHAS--BLEDBLED Rischio emorragieRischio emorragiePregresso ictus/TIAPregresso ictus/TIA 11Età Età ≥≥ 65 anni65 anni 11

PunteggioPunteggio maggiori %pz/annomaggiori %pz/anno

00 1,131,13Storia emorragia Storia emorragia 11Ipertensione arteriosaIpertensione arteriosa 11

,,11 1,021,0222 1 881 88pe te s o e a te osape te s o e a te osa

Farmaci interferenti Farmaci interferenti emostasiemostasi

1122 1,881,883 3 3,743,74

AlcoolAlcool 11INR instabileINR instabile 11

44 8,708,70

55 12 5012 50INR instabileINR instabile 11Ridotta funzionalità Ridotta funzionalità epatica o renale epatica o renale

1155 12,5012,50

66--99 Non valutabileNon valutabileppNessuno precedentiNessuno precedenti 00

66 99 Non valutabileNon valutabile

L’ictus correlato a FA può essere prevenutoL’ictus correlato a FA può essere prevenutoL ictus correlato a FA può essere prevenutoL ictus correlato a FA può essere prevenuto

2/3 ictus possono essere pprevenuti mediante un adeguato trattamento anticoagulante con un antagonista della vitamina

Effetto di VKArispetto al placebo

un antagonista della vitamina K (VKA) (INR 2,0–3,0)1

M li i 29 i l 28 044

Ictus ischemico Morte

Metanalisi 29 trials su 28.044 pz: warfarin con dosaggio ben controllato determina una 26%controllato determina una riduzione del tasso di ictus ischemico e di mortalità per tutte le cause1

64%tutte le cause1

1. Hart RG, et al. Ann Intern Med 2007;146:857-867.

Cos’è l’INRCos’è l’INRCos è l INRCos è l INR

INRINR è un esame di laboratorio che è un esame di laboratorio che consente di individuare il grado di consente di individuare il grado di gg

inibizione della coagulazione da parte inibizione della coagulazione da parte degli AVKdegli AVKdegli AVKdegli AVK

L’anticoagulazione si considera efficace se L’anticoagulazione si considera efficace se ’ è 2 3’ è 2 3l’INR è tra 2 e 3l’INR è tra 2 e 3

ANTITROMBOTICI nella FIBRILLAZIONE ATRIALEANTITROMBOTICI nella FIBRILLAZIONE ATRIALE

0TAO vs ControlliTAO vs Controlli ASA vs ControlliASA vs Controlli TAO vs ASATAO vs ASA

))

20

-10

ativ

o (%

ativ

o (%

-22-30

-20

chio

rela

chio

rela

-40-50

-40

zion

e ris

czi

one

risc

-60

50

Rid

uzR

iduz

Hart RG et al. Ann Int Med 2007;146:857-67

-64-70

Limitazioni della terapia con AVKLimitazioni della terapia con AVK

Risposta imprevedibile

Numerose interazioni con il cibo

Numerose interazioni con i farmaci

Finestra terapeutica i t tt (INR 2 0 3 0)

La terapia VKA presenta parecchie

limitazioni che la d diffi il d con i farmaciristretta (INR 2,0–3,0) rendono difficile da usare nella pratica clinica

Azione a lentainsorgenza/cessazione

Farmaco-resistenza

Monitoraggio routinario della coagulazione Frequenti aggiustamenti di doseg

Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-137.Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHEINTERAZIONI FARMACOLOGICHE INTERAZIONI ALIMENTARIINTERAZIONI ALIMENTARI

Prescrizione subPrescrizione sub ottimale di AVKottimale di AVKPrescrizione subPrescrizione sub--ottimale di AVKottimale di AVK

L’uso dei farmaci AVK presenta diversi L’uso dei farmaci AVK presenta diversi problemi gestionaliproblemi gestionaliproblemi gestionaliproblemi gestionali

In Italia, solo un terzo dei pz che In Italia, solo un terzo dei pz che pprichiederebbero un trattamento con AVK richiederebbero un trattamento con AVK

riceve effettivamente questi farmaciriceve effettivamente questi farmaciriceve effettivamente questi farmaciriceve effettivamente questi farmaciMazzaglia G et al. Mazzaglia G et al. Thromb HaemostThromb Haemost 2010; 2010; 103103:968:968--75 75

Gli AVK hanno un ristretto range Gli AVK hanno un ristretto range t tit titerapeuticoterapeutico

I t i h i

80nno

L’effetto anticoagulante

Ictus ischemicoEmorragia intracranica

TargetINR

(2.0–3.0)60

80

zien

ti/an

gdei VKA è ottimale quando le dosi terapeutiche vengono

t t t

40

60

1.00

0 pa

z mantenute entro un range molto stretto

20

40

Even

ti /1

0

E

International Normalized Ratio (INR)<1.5 1.5–1.9 2.0–2.5 2.6–3.0 3.1–3.5 3.6–4.0 4.1–4.5 >4.5

Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003;349:1019-1026.

Qualità della terapia con AVKQualità della terapia con AVKQualità della terapia con AVKQualità della terapia con AVKPiù elevata % tempo con pz in range terapeutico Più elevata % tempo con pz in range terapeutico

(INR t 2 3) i i b bilità(INR t 2 3) i i b bilità(INR tra 2 e 3), maggiori probabilità successo (INR tra 2 e 3), maggiori probabilità successo trattamentotrattamento

Indice qualità trattamento con AVK è TTR (Time inIndice qualità trattamento con AVK è TTR (Time inIndice qualità trattamento con AVK è TTR (Time in Indice qualità trattamento con AVK è TTR (Time in Therapeutic Range). Therapeutic Range). Si calcola con un programma Si calcola con un programma

su un tempo di terapia stabile di almeno 6 mesi: su un tempo di terapia stabile di almeno 6 mesi: p pp pn.controlli in range/n. totale controllin.controlli in range/n. totale controlli

Efficacia clinica ottimale per TTR >70%; Efficacia clinica ottimale per TTR >70%; tt bil TTR 61tt bil TTR 61 70%70%accettabile per TTR 61accettabile per TTR 61--70%70% (Gallagher AM et al. (Gallagher AM et al. Thromb Thromb

HaemostHaemost 2011; 2011; 106106:968:968--77) 77)

Pz con TTR Pz con TTR <60%: maggiore mortalità annua (4,2% <60%: maggiore mortalità annua (4,2% vs vs gg ( ,gg ( ,1,7%), più emorragie maggiori (3,9% 1,7%), più emorragie maggiori (3,9% vsvs 1,6%) e più ictus 1,6%) e più ictus ed embolie periferiche (2,1% ed embolie periferiche (2,1% vsvs 1,1%) 1,1%) (White HD et al. (White HD et al.

Arch Intern MedArch Intern Med 2007; 2007; 167167:239:239--45)45)))

Personalizzazione AVKPersonalizzazione AVKPersonalizzazione AVKPersonalizzazione AVKRange terapeutico ottimale (INR 2Range terapeutico ottimale (INR 2--3)3)

Valori vicini a 3: pz a rischio embolico elevato e Valori vicini a 3: pz a rischio embolico elevato e basso rischio emorragicobasso rischio emorragico

Valori vicini a 2: pz fragili e con rischio emorragico Valori vicini a 2: pz fragili e con rischio emorragico altoalto

Piccolo trial su Piccolo trial su pz >75 annipz >75 anni con FA: trattamento con FA: trattamento intensità ridotta (INR target 1,8; range 1,5intensità ridotta (INR target 1,8; range 1,5--2) 2) vsvs

standard (INR target 2,5, range 2standard (INR target 2,5, range 2--3)3)➲➲= efficacia e sicurezza, meno emorragie e = efficacia e sicurezza, meno emorragie e

↓significati a freq en a controlli INR↓significati a freq en a controlli INR↓significativa frequenza controlli INR↓significativa frequenza controlli INR(Pengo V et al. (Pengo V et al. Thromb HaemostThromb Haemost 2010; 2010; 103103:442:442--9)9)

Rischio emorragicoRischio emorragicoRischio emorragicoRischio emorragicoVKA associati ad VKA associati ad ↑↑rischio emorragico rischio emorragico gg(particolarmente temuto negli anziani)(particolarmente temuto negli anziani)

Emorragie maggiori 1,1/100pz/anno; fataliEmorragie maggiori 1,1/100pz/anno; fataliEmorragie maggiori 1,1/100pz/anno; fatali Emorragie maggiori 1,1/100pz/anno; fatali 0,25/100pz/anno, intracraniche 0,44/100pz/anno0,25/100pz/anno, intracraniche 0,44/100pz/anno

[TTR 68%; paz con FA 20% età media 61[TTR 68%; paz con FA 20% età media 61 4anni)4anni)[TTR 68%; paz con FA 20%, età media 61[TTR 68%; paz con FA 20%, età media 61--4anni)4anni)(Palareti G et al. (Palareti G et al. LancetLancet 1996; 1996; 348348:423:423--8)8)

Dati recenti (4.093 pazDati recenti (4.093 paz età media 84annietà media 84anni), 73%), 73%Dati recenti (4.093 paz Dati recenti (4.093 paz età media 84annietà media 84anni), 73% ), 73% in TAO (TTR medio 62%), follow up >2 anni: in TAO (TTR medio 62%), follow up >2 anni:

emorragie maggiori 1,87/100pz/anno;emorragie maggiori 1,87/100pz/anno;emorragie maggiori 1,87/100pz/anno; emorragie maggiori 1,87/100pz/anno; intracraniche 0,55/100pz/annointracraniche 0,55/100pz/anno

(Poli D et al. (Poli D et al. CirculationCirculation 2011; 2011; 124124:824:824--9)9)

I Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)I Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)I Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)I Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

Schirmer SH et al. JACC 2010; 56: 2067-76

Caratteristiche farmacologiche AVK e NAOCaratteristiche farmacologiche AVK e NAOgg

Efficacia comparabile AVKEfficacia comparabile AVKEfficacia comparabile AVKEfficacia comparabile AVK

Sicurezza comparabile AVKSicurezza comparabile AVKSicurezza comparabile AVKSicurezza comparabile AVK

Dalla ricerca alla praticaDalla ricerca alla praticaDalla ricerca alla praticaDalla ricerca alla praticaProblemi di trasferibilitàProblemi di trasferibilità

Obiettivo primario studi: nonObiettivo primario studi: non--inferioritàinferioritàPopolazioni molto selezionate (NO pz in doppia Popolazioni molto selezionate (NO pz in doppia

ffffantiaggregazione, con insufficienza renale o antiaggregazione, con insufficienza renale o epatica) epatica)

Età media paz 70Età media paz 70--73 anni73 anni;; ultra75enni 31%ultra75enni 31%--40%40%Età media paz 70Età media paz 70--73 anni73 anni; ; ultra75enni 31%ultra75enni 31%--40%40%Eterogeneità centri partecipanti: >1.000 per studio, Eterogeneità centri partecipanti: >1.000 per studio,

di molti paesi (40di molti paesi (40--50) con 50) con ≠≠contesti socio contesti socio p (p ( ))assistenzialiassistenziali

TTR medio TTR medio 55%55% (rivaroxaban), (rivaroxaban), 62%62% (apixaban), (apixaban), 64%64% (dabigatran)(dabigatran) Dove TTRDove TTR ≥≥70% nessun70% nessun64%64% (dabigatran). (dabigatran). Dove TTR Dove TTR ≥≥70% nessun 70% nessun

vantaggio a favore NAOvantaggio a favore NAO. Per eventi principali . Per eventi principali (decessi+ictus+embolie+IMA+morti CV) vantaggio (decessi+ictus+embolie+IMA+morti CV) vantaggio

( SS) f di f i( SS) f di f i(non SS) a favore di warfarin(non SS) a favore di warfarin

Eterogeneità intertrialEterogeneità intertrialEterogeneità intertrialEterogeneità intertrial

CADSCADS22 >3>3 CADSCADS22 =1=1

St di RESt di RE LYLY 30%30% 30%30%Studio REStudio RE-- LYLY ~~30%30% ~~30%30%

Studio ARISTOTELEStudio ARISTOTELE ~~30%30% ~~30%30%

Studio ROCKETStudio ROCKET 71%71% ____

Metanalisi 3 trials principaliMetanalisi 3 trials principalip pp pAdam SS et al. Adam SS et al. Ann Intern MedAnn Intern Med 2012; 2012; 157157:796:796

↓↓ SS t lità t t l (RR 0 88) i t i i (RR 0 48)SS t lità t t l (RR 0 88) i t i i (RR 0 48)↓↓ SS mortalità totale (RR 0,88) e ictus emorragici (RR 0,48), ma non SS mortalità totale (RR 0,88) e ictus emorragici (RR 0,48), ma non ictus ischemici (RR 0,89) = 8 decessi in meno e 4 ictus emorragici ictus ischemici (RR 0,89) = 8 decessi in meno e 4 ictus emorragici

ogni 1.000/pz trattati per 2 anniogni 1.000/pz trattati per 2 anni

Rischio emorragico paz >75 anniRischio emorragico paz >75 anniAnalisi sottogruppi studio REAnalisi sottogruppi studio RE--LY: significativa interazione con etàLY: significativa interazione con età

(<75 anni minor rischio emorragico; (<75 anni minor rischio emorragico; ≥≥ 75 rischio analogo o superiore)75 rischio analogo o superiore)

Tipo emorragia warfarin Dabigatran Dabigatran RR

(Eikelboom JW et al. (Eikelboom JW et al. CirculationCirculation 2011; 2011; 123123:2363:2363--72)72)

Tipo emorragia warfarin Dabigatran110mg/die

Dabigatran150mg/die

RR110mg vs W150mg vs W

Maggiore(% paz/anno)

4,37 4,43 5,10 1,011,18( p ) ,

Intracranica(% paz/anno)

1,00 0,37 0,41 0,370 42(% paz/anno) 0,42

Gastrointest. 1,59 2,19 2,80 1,39(% paz/anno) 1,79

Rischio emorragico in paz >Rischio emorragico in paz >75 anni75 anniRischio emorragico in paz >Rischio emorragico in paz >75 anni75 anni

Tipo emorragiaTipo emorragia warfarinwarfarin rivaroxabanrivaroxaban apixabanapixabanEmorragie maggiori + Emorragie maggiori + (4,43%)(4,43%)emorragie emorragie clinicamente rilevanticlinicamente rilevanti

23,3%23,3% 25,8%25,8%

Emorragie maggioriEmorragie maggiori 5,2%5,2% 3,3%3,3%

Maggior rischio emorragico con NAO nei paz Maggior rischio emorragico con NAO nei paz >75 anni con buon controllo della terapia con>75 anni con buon controllo della terapia con>75 anni con buon controllo della terapia con >75 anni con buon controllo della terapia con AVK AVK (Adam SS et al. (Adam SS et al. Ann Intern MedAnn Intern Med 2012; 2012; 157157:796 ):796 )

Aspetti innovativiAspetti innovativiAspetti innovativiAspetti innovativiEffetto anticoagulante Effetto anticoagulante rapido rapido (entro alcune (entro alcune e o a coagu a ee o a coagu a e ap doap do (e o a cu e(e o a cu e

ore), che scompare entro 24 oreore), che scompare entro 24 oreGestione dei pa ientiGestione dei pa ienti semplificatasemplificata (non(nonGestione dei pazienti Gestione dei pazienti semplificatasemplificata (non (non necessari controlli coagulativi routinari e necessari controlli coagulativi routinari e

dosi personalizzate)dosi personalizzate)Poche interazioni con gli alimentiPoche interazioni con gli alimentiPoche interazioni con gli alimentiPoche interazioni con gli alimenti

Interazioni farmacologiche più limitateInterazioni farmacologiche più limitate

i problemi da risolverei problemi da risolvere……i problemi da risolvere……i problemi da risolvereNon possibili controlli coagulativi per verificare Non possibili controlli coagulativi per verificare p g pp g plivello anticoagulazione. Ciò non consente di livello anticoagulazione. Ciò non consente di

-- avere informazioni su effetto anticoagulante in avere informazioni su effetto anticoagulante in alc ne importanti sit a ioni cliniche (emorragiealc ne importanti sit a ioni cliniche (emorragiealcune importanti situazioni cliniche (emorragie, alcune importanti situazioni cliniche (emorragie,

interventi chirurgici urgenti)interventi chirurgici urgenti)-- verificare compliance paz)verificare compliance paz)-- verificare compliance paz) verificare compliance paz)

Assenza di trattamenti in grado di antagonizzare Assenza di trattamenti in grado di antagonizzare rapidamente l’effetto anticoagulanterapidamente l’effetto anticoagulanterapidamente l effetto anticoagulanterapidamente l effetto anticoagulante

Problemi in caso di ridotta funzione renaleProblemi in caso di ridotta funzione renaleScarsa esperienza in anziani (>80 anni)Scarsa esperienza in anziani (>80 anni)Scarsa esperienza in anziani ( 80 anni)Scarsa esperienza in anziani ( 80 anni)

Interazioni farmacologiche potenzialmente gravi Interazioni farmacologiche potenzialmente gravi

Come monitorare trattamentoCome monitorare trattamentoCome monitorare trattamentoCome monitorare trattamento

Rivalutazione periodica paz (1Rivalutazione periodica paz (1°° controllo a controllo a 1 mese e successivamente ogni 31 mese e successivamente ogni 3--6 mesi)6 mesi)gg ))

Informazioni da raccogliereInformazioni da raccogliereV ifi d di d i t iV ifi d di d i t iVerifica grado di adesione a terapiaVerifica grado di adesione a terapia

Eventuale comparsa di eventi Eventuale comparsa di eventi e tua e co pa sa d e e te tua e co pa sa d e e ttrombotici/emorragicitrombotici/emorragici

Val ta ione f n ione renaleVal ta ione f n ione renaleValutazione funzione renaleValutazione funzione renaleAnamnesi farmacologica recenteAnamnesi farmacologica recentegg

In quali paz gli AVK sono preferibili?

Paz > 80 anni già in TAO con buon Paz > 80 anni già in TAO con buon t ll t tit ll t ticontrollo terapeuticocontrollo terapeutico

Paz in doppia antiaggregazionrePaz in doppia antiaggregazionrePaz in doppia antiaggregazionrePaz in doppia antiaggregazionrePaz con pregressa emorragia Paz con pregressa emorragia p g gp g g

maggiore gastrointestinalemaggiore gastrointestinale

NAO SINAO SINAO SINAO SI• Paz con difficoltà logistico-organizzative g g

ad eseguire un regolare monitoraggio di INR o condizioni cliniche particolari cheINR o condizioni cliniche particolari che rendano gravosa terapia con AVK (es.

NPT dosi molto basse AVK<8 25mg/sett)NPT, dosi molto basse AVK<8,25mg/sett)• Pazienti con pregressa emorragia cerebrale (in paz con rischio tromboticocerebrale (in paz con rischio trombotico

molto elevato)Pa ienti già in trattamento con AVK in• Pazienti già in trattamento con AVK in

presenza di controllo non ottimale della t i (TTR 60%)terapia (TTR<60%)

NAO NONAO NONAO NONAO NO

Paz con ridotta funzionalità renale (VGF Paz con ridotta funzionalità renale (VGF <30ml/min)<30ml/min)))

Paz con FA e valvulopatia clinicamente Paz con FA e valvulopatia clinicamente rilevante o protesi valvolare cardiacarilevante o protesi valvolare cardiacarilevante o protesi valvolare cardiacarilevante o protesi valvolare cardiacaPaz in trattamento con farmaci con Paz in trattamento con farmaci con

interazioni clinicamente rilevanti coi NAOinterazioni clinicamente rilevanti coi NAOPaz in cui è prevedibile una bassaPaz in cui è prevedibile una bassaPaz in cui è prevedibile una bassa Paz in cui è prevedibile una bassa

aderenza terapeuticaaderenza terapeutica

NAO indicazione specificaNAO indicazione specificaNAO indicazione specificaNAO indicazione specifica

AAderenza al trattamentoderenza al trattamento

• Spiegare l’importanza di assumere il farmaco continuativamenteil farmaco continuativamente

• Non sospenderlo in caso di• Non sospenderlo in caso di emorragie trascurabili (es. emorragia

congiuntivale)congiuntivale)

• Non agire autonomamente quando si hannoNon agire autonomamente quando si hanno problemi di assunzione

Cosa fare quando……Cosa fare quando……qqE’ stata dimenticata una dose?E’ stata dimenticata una dose?

<6 ore (dabigatran, apixaban) <6 ore (dabigatran, apixaban) e <12 ore (rivaroxaban)e <12 ore (rivaroxaban)

Il paziente deve assumere la Il paziente deve assumere la dose saltatadose saltata

> 6 ore (dabigatran, > 6 ore (dabigatran, apixaban) e >12 ore apixaban) e >12 ore ( i b )( i b )

Il paziente deve saltare la Il paziente deve saltare la dose e riprendere lo schema dose e riprendere lo schema

ii(rivaroxaban)(rivaroxaban) successivosuccessivoE’ stata assunta una dose doppia?E’ stata assunta una dose doppia?

Saltare la dose successiva (dabigatran, apixaban) Saltare la dose successiva (dabigatran, apixaban) Continuare senza modifiche posologia (rivaroxaban)Continuare senza modifiche posologia (rivaroxaban)Continuare senza modifiche posologia (rivaroxaban)Continuare senza modifiche posologia (rivaroxaban)

Vi è incertezza sulla assunzione della dose?Vi è incertezza sulla assunzione della dose?N d i ti (d bi t i b )N d i ti (d bi t i b )Nessuna dose aggiuntiva (dabigatran, apixaban) Nessuna dose aggiuntiva (dabigatran, apixaban) Assumere dose aggiuntiva (rivaroxaban)Assumere dose aggiuntiva (rivaroxaban)

PradaxaPradaxa•Non schiacciare le capsule estraendole dalNon schiacciare le capsule estraendole dal blister (sollevare foglio alluminio posteriore)

• Non aprire le capsuleNon aprire le capsule

PradaxaPradaxaPradaxaPradaxaQuando i pellet sono assunti privi della capsulaQuando i pellet sono assunti privi della capsulaQuando i pellet sono assunti privi della capsula Quando i pellet sono assunti privi della capsula

di HPMC (idrossipropilmetilcellulosa), la di HPMC (idrossipropilmetilcellulosa), la biodisponibilità orale può aumentare del 75biodisponibilità orale può aumentare del 75 % % p pp prispetto alla formulazione di riferimento con la rispetto alla formulazione di riferimento con la

capsula. Quindi l’integrità delle capsule di HPMC capsula. Quindi l’integrità delle capsule di HPMC d d l’d d l’deve sempre essere preservata durante l’uso deve sempre essere preservata durante l’uso

clinico per evitare un aumento non intenzionale clinico per evitare un aumento non intenzionale della biodisponibilità di dabigatran Perciò idella biodisponibilità di dabigatran Perciò idella biodisponibilità di dabigatran. Perciò i della biodisponibilità di dabigatran. Perciò i

pazienti devono essere avvisati di non aprire le pazienti devono essere avvisati di non aprire le capsule e di non assumerne il solo contenutocapsule e di non assumerne il solo contenutocapsule e di non assumerne il solo contenuto capsule e di non assumerne il solo contenuto

(per es. sparso sul cibo o versato in una (per es. sparso sul cibo o versato in una bevanda) bevanda) RCPRCP))