R. Pepe

EBPM 5-7 ggAcenocumarolo/Warfarina 3-6 mesi o più

Fondaparinux

CRITICITA’

Via sottocutanea Raggiungimento adeguato INRPossibile HIT Controlli emocoagulativi seriati

Interferenza farmacologicaInterferenza alimentareSanguinamenti maggiori: 1-2% /annoComplicanze da scarsa aderenza temporaledell’INR (<70%)

Parameter Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Target Thrombin Factor Xa Factor Xa

Oral bioavailability 6.5% 80–100% ~66%

Plasma protein binding 34–35% 92–95% 87%

Dosing twice daily Fixed, once daily Fixed, twice daily

Prodrug Yes No No

Half-life (h) 12–14

5–9 (young

healthy)

11–13 (elderly)

8–13

Tmax (h) ~6 2–4 1–3

Routine coagulation

monitoring

No No No

Eriksson BI et al, 2011; Frost et al, 2007; Kubitza D et al, 2005; Kubitza D et al, 2005; Ogata K et al, 2010; Stangier et al,

2005; Raghavan N et al, 2009; Xarelto SmPC 2011; Xarelto PI 2011; Pradaxa SmPC 2011; Eliquis SmPC 2011;

Dabigatran PI; ROCKET AF Investigators 2010; Lopes et al, 2010; Ruff et al, 2010.

*CYP, cytochrome P-450 isoenzymes; P-gp, P-glycoprotein. Strong inhibitors of both CYP3A4 and P­gp

include azole antifungals (e.g., ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole) and protease

inhibitors, such as ritonavir.

Eriksson BI et al, 2011

Parameter Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Renal clearance 80% 33%; additional 33%

cleared after

metabolic degradation

to inactive drug

~25%

Potential drug interactions Rifampicin, quinidine,

amiodarone, potent P-

gp inhibitors

Potent inhibitors of

both CYP3A4 and P-

gp*, strong inducers

of CYP3A4

Potent CYP3A4

inhibitors*

DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABANInterazioniFarmacologiche

P-gp inibitori/induttoriCYP3A4 inibitori/induttori

P-gp inibitoriInterazioni risultanti SOVRAPPONIBILICon cautela Inibitori/induttori P-gp:

•claritromicina•amiodarone•chinidina•verapamil

Inibitori/induttori di CYP o P-gp:•claritromicina•eritromicina•rifampicina•carbamazepina•fenobarbital•iperico

Controindicati forte inibitore/induttore P-gp•ketokonazolo•itraconazolo•posaconazolo•ciclosporina•carbamazepina•iperico•fenitoina•ritonavir

forte inibitore CYP3A4 e P-gp•ketoconazolo•itraconazolo•voriconazolo•posaconazolo•ritonavir

RCP Pradaxa – Xarelto – Eliquis

Rivaroxaban

• inibisce attività FXa libero = IC50 0.7 nM

• inibisce attività protrombinasi = IC50 2.1 nM

• Cvalle (concentrazioni dopo 24 h) con 10 mg ≈1-1.7 nM

• Cvalle (concentrazioni dopo 24 h) con 20 mg ≈3.5-5.5 nM

La concentrazione minima efficace nelle 24 h è sempre sufficiente a inibire adeguatamente il FXa

IC50 = concentrazione inibente il 50% dell’attività enzimatica/coagulante

0

5

10

15

20

25

Numero di studi che valutano direttamente la complianceN

um

ero

di

stu

di

OD > BID* OD = BID# OD < BID‡

*La compliance del paziente con regime OD è significativamente migliore rispetto al regime BID#Nessuna differenza significativa nella compliance del paziente tra regime OD e BID‡La compliance del paziente con regime BID è significativamente migliore rispetto al regime OD

Ricerca Pubmed; Marzo 2001–2011

RE-COVER 1 e 2

EINSTEIN-DVTEINSTEIN-PE

AMPLIFY Hokusai-VTE

Farmaco DabigatranEBPM

Rivaroxabanda solo

ApixabanDa solo

EdoxabanEBPM

Stato dello studio

ASH 09/11 ASH 10/ACC 12 ISTH 13 ESC 13

Efficacia Non Inferiore Non Inferiore Non Inferiore Non inferiore

Tollerabilità = = > >

Einstein DVT** Einstein PE RE-COVER RE-COVER II AMPLIFY

Drugs Rivaroxaban Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran Apixaban

Indication Acute treatment of

DVT (including

initial phase)

Acute treatment of

PE (including initial

phase)

Acute treatment of

VTE (after

parenteral

treatment in initial

phase)

Acute treatment

of VTE (after

parenteral

treatment in initial

phase)

Acute treatment

of symptomatic

DVT and PE

(including initial

phase)

Design Open-label,

assessor-blind

Non-inferiority

Open-label,

assessor-blind

Non-inferiority

Double blind

Non-inferiority

Double blind

Non-inferiority

Double blind,

active controlled

Non-inferiority

Dosing and

duration

15 mg bid for

3 weeks followed

by 20 mg od for 3,

6 or 12 months

15 mg bid for

3 weeks followed

by 20 mg od for 3,

6 or 12 months

150 mg bid for

6 months

150 mg bid for

6 months

10 mg bid for 7

days followed by

5 mg bid for

6 months

Control:

dosing and

duration

Enoxaparin 1

mg/kg BW bid for

at least 5 days

plus VKA (INR 2–3)

for 3, 6 or 12

months

Enoxaparin 1

mg/kg BW bid for

at least 5 days plus

VKA (INR 2–3) for

3, 6 or 12 months

Enoxaparin/UFH

(mean 10 days),

followed by

dabigatran vs VKA

for 6 months

Enoxaparin/UFH

(5–10 days),

followed by

dabigatran vs

VKA for 6 months

Enoxaparin plus

VKA

(INR 2–3) for 6

months

Einstein DVT Einstein PE RE-COVER RE-COVER II AMPLIFY

Study Drug Rivaroxaban Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran II Apixaban

N 3,449 Estimated 4,500 2,539 Estimated 2,554 Estimated:

4,816 patients

Primary

efficacy

variable

Symptomatic

recurrent VTE:

composite of DVT,

non-fatal PE or fatal

PE

Symptomatic

recurrent VTE:

composite of DVT,

non-fatal PE or

fatal PE

Recurrent

symptomatic

objectively

confirmed VTE

and related

deaths

Recurrent

symptomatic

objectively

confirmed VTE

and related deaths

Venous

thromboemboli

c recurrence or

death within

treatment

period

Primary

efficacy

results

2.1% rivaroxaban

3.0% LMWH/VKAs

Non-inferiority

reached

NA Dabigatran 2.4%

Warfarin 2.1%

Non-inferiority

reached

NA NA

Primary

safety

Composite of major

and clinically

relevant non-major

bleeding

8.1% rivaroxaban

8.1% LMWH/VKAs

Composite of

major and

clinically relevant

non-major

bleeding

Bleeding events

and other

Major bleeding:

1.6% dabigatran

1.9% Warfarin

Bleeding events

and other

Bleeding upon

occurrence

during study

treatment

Einstein EXT** RE-SONATE RE-MEDY AMPLIFY EXT

Study Drug Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran Apixaban

Indication Long-term prevention of

recurrent symptomatic

VTE (after treatment of

index event)

Long-term

prevention of

recurrent

symptomatic VTE

(after 6-18 months

treatment with VKA)

Long-term treatment

and secondary

prevention of VTE

(in patients who had

been treated for 3–6

months)

Prevention of

recurrent VTE and

death (after

completion of their

intended treatment

for DVT or PE)

Design Double blind, placebo-

controlled

Superiority

Double blind,

placebo controlled

Superiority

Double blind

Non-inferiority

Double blind,

placebo-controlled

Superiority

Dosing and

duration

20 mg od for 6 to 12

months

150 mg bid for 6

months

150 mg bid for

18 months

2.5 or 5 mg bid for

12 months

Control:

dosing and

duration

Placebo 6–12 months Placebo for 6

months

Warfarin

(INR 2–3) for

18 months

Placebo for 12

months

Einstein EXT RE-SONATE RE-MEDY

NCT00329238

AMPLIFY EXT

Study Drug Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran Apixaban

Number of

patients

1,197 Estimated: 1,395

patients

2,867 Estimated: 2,430

patients

Primary

efficacy

variable

Symptomatic

recurrent VTE:

composite of DVT,

non-fatal PE or fatal

PE

Symptomatic

recurrent VTE,

nonfatal or fatal PE

Symptomatic

recurrent VTE and

deaths related to

VTE during the

treatment period

Recurrent VTE or

death within

treatment period

Results 1.3% rivaroxaban

7.1% placebo

RRR 82%

Superiority reached

NA 1.8% dabigatran

1.3% warfarin

HR 1.44

Non-inferiority

reached

NA

Primary

safety

Major bleeding

0.7% rivaroxaban

0% placebo

Clinical relevant

bleeding, all deaths

and cardiovascular

events on treatment

Major bleedings

0.9% dabigatran

1.8% warfarin

Bleeding upon

occurrence

during study

treatment

1. http://clinicaltrials.gov. Accessed 12 November 2010; 2. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC); 3. Schulmann S, et al. N Engl J Med. 2009 Dec 10;361:2342–2352.

15

Einstein DVT Einstein EP RE-COVER RE-COVER II AMPLIFY

Safety

(months)

Rivaroxaban Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran II Apixaban

Composite

3 months

7,7 Rivaroxaban

8,0 LMWH/VKAs

Composite

6 months

8,4 Rivaroxaban

7,2 LMWH/VKAs

5,6 % Dabigatran

8,8 % VKAs

NA 4,3 % Apixaban

9,7 %

LMWH/VKAs

Composite

12 months

7,6 Rivaroxaban

10,2 LMWH/VKAs

Major

3 months

2,9 Rivaroxaban

3,4 LMWH/VKAs

Major

6 months

3,5 Rivaroxaban

4,2 LMWH/VKAs 1.6% Dabigatran

1.9% LMWH/VKAs

1.2% Dabigatran

1.8%

LMWH/VKAs

0,6 % Apixaban

1.8%

LMWH/VKAs

Major

12 months

1,6 Rivaroxaban

4,9 LMWH/VKAs

E’ noto come un aumento del 10% del tempo al di fuori delrange terapeutico comporti un incremento di mortalità parial 29%, di ictus del 12% e una maggiore frequenza di ospedalizzazioni

Jones M, McEwan P. et al., Evaluation of the pattern of treatment, level of anticoagulation control, and outcome of treatment with warfarin in patients with non‐valvular atrial fibrillation: a record linkage study in a large British population. Heart 2005;91:472‐7.

Aderenza e persistenza alla terapia (breve emivita)

Funzione renale

Trattamento dei sanguinamenti maggiori

Interazione con i farmaci

Controlli seriati almeno ogni 6 mesi presso:

centri TAO medico specialista che ha prescritto la terapiaIl MMG

Controllo eventi avversiFunzione renaleDisturbi digestivi

Pazienti con una clearance della cratinina <30ml/min sono statiesclusi dai trials con dabigatran e rivaroxabanQuelli con una clearance della cratinina < 25ml/min sono stati

esclusi dal trial con apixabanPaz. con una clearance della cratinina fra 30-50 ml/min hanno

ricevuto una dose ridotta in Rocket-AF(15mg/d)Paz. con livelli serici di creatinina di 1.5 mg/dl o più hanno ricevuto

una dose di apixaban ridotta (2 mg/bid)

E’ utile controllare la funzione renale almeno una volta l’annosopratutto nei pazienti fragili e negli anziani

Non ci sono antidoti

Ci sono test di laboratorio?

E’ di una qualche utilità il plasma fresco congelato?

I Complessi Protrombinici Concentrati ?

Il Fatt. VII ricombinante (rFVIIa) ?

Dabigatran: Ecarin Clotting Time (ECT), tempo di Trombina (TCT),diluited Thrombin Time (dTT). Espressi in termini di rapporto(paziente/normale)

Rivaroxaban/Apixaban: Protromnbin Time (PT) espresso in terminidi rapporto (paziente/normale)

Sarebbe raccomandabile effettuare un primo test dopo iprimi 2-3 mesi dall’inizio di assunzione del farmaco per avereun valore basale cui riferirsi in caso di sanguinamento

Gli inibitori diretti della trombina (Dabigatran) sono inattivatidal Plasma Fresco e dai Complessi Protrombinici ConcentratiUtilizzabile anche l’emodialisi

Gli inibitori del FXa (Rivaroxaban, Apixaban) possono essereparzialmente antagonizzati dai Complessi Protrombinici Concentrati almeno a 4 fattori (II,VII,IX,X) al dosaggio 50UI/Kgin unica somministrazione

Eeremberg ES, Circulation 2011

Anticorpo monoclonale specifico per Dabigatran

Fxa modificato anti Xa diretto