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Convegno AMCI San Miniato Dott. Carlo Milandri

Etica delle cure palliative in oncologia

NUOVE TERAPIE IN ONCOLOGIA

Carlo Milandri

U.O.C. Oncologia – Empoli

S. Miniato - 19 Ottobre 2013




Colpire il DNA per curare



100

102

104

106

108

1010

1012

Clinicamente invisibile (micrometastasi)

Diagnosi

Scompenso clinico

1 g

1 Kg

Morte Plateau della fase di crescita

massa tumore con ChirurgiaRadioterapiaChemioterapiaTerapie Target

Area efficaciaImmunoterapia

Crescita esponenziale

Guarigione

TempoDorr PT, Cancer Chemotherapy Handbook, 1980, (mod)

Crescita Tumorale, Diagnosi e Trattamento



Fattori Prognostici sottogruppi di pazienti a differente rischio di ricaduta e morte

Fattori Predittivi pazienti che potrebbero essere responsivi o resistenti al trattamento

Definizione



Clinico-Patologici•Età•Sesso•Istotipo•T,N,M (Stadio)•Grado•Parametri Ematologici•Parametri Biochimici

Fattori Biologici•Mutazioni genetiche/ overexpressione di proteine

•Regolatori del ciclo cellulare e dell’apoptosi

•Segnali di trasduzione•Fattori di crescita e recettori•Progressione Maligna

Fattori Prognostici



stage IV

stage IIIB

stage IIIA

stage IIBstage IIA

stage Istage 0

Sopravvivenza in base alla Stadio

Neoplasia del Colon Neoplasia della Mammella



Generalmente di tipo biologico come ad esempio la presenza/assenza di «bersagli» per il trattamento(es: recettori per gli estrogeni nel carcinoma mammario)

Fattori Predittivi di Risposta



Adjuvant Therapy Effect SimulationDFS, patient N+, ER+, <50aaAdjuvant Therapy Effect SimulatioDFS, patient N+, ER+, <50 yrs

Years

0 2 4 6 8 100.00

DF

S

0.25

0.50

0.75

1.00

DFS = 0.4

DFS = 0.8

Median TR from 7.6 to 31.1 yrs

Estimates from EBCTCG Overview; Exponential Survival

Surgery Alone

Surgery + TAM + Chemo

Surgery + TAM + Anthracycline--- Chemo

Surgery + TAM



LA CASCATA DEI SEGNALI INTRACELLULARI



Bcr-Abl

PPATPP

Inhibition of BCR-ABL mediatedPhosphorylation Of Target Proteins

ProteinTir

ProteinPTirP

Signal Transduction

imatinib

TERAPIE MIRATE AL BERSAGLIO BIOMOLECOLAREL’ESEMPIO DEL GLIVEC



Evoluzione nelle conoscenze sull’eziologia delle basi genetiche dello sviluppo del cancro

Bell DW, J Pathol 220: 231–243, 2010

Whatever the final outcome, the systematic analyses of cancer genomes using new technologies that will take place over the next de cade has the potential to create a paradigm shift in the diagnosis, prognosis and trea tment of individual cancer patients,



La sfida allo studio del genoma del cancro

Ledford H, Nature 464: 972-974, 2010



Fino al 1940 …I farmaci venivano utilizzati in seguito a

processi di tentativi ed errori, che permettevano di identificare principi dotati

di attività farmacologica

I FARMACI SICURAMENTE ATTIVI

DISPONIBILI IN TERAPIA ERANO

POCHISSIMI



Anni ‘60 - ‘80

Si crea, a partire da questi presupposti, Si crea, a partire da questi presupposti, quellquell ’’ insieme di procedure e metodiche insieme di procedure e metodiche che oggi che oggi

caratterizzano lo studio dei farmaci nellcaratterizzano lo studio dei farmaci nell ’’uomouomo

Nasce così la FARMACOLOGIA CLINICA

Gli esperimenti clinici vengono attuati sulle basi e sugli stessi principi che già guidavano la ricerca

in altri campi



ICH International Conference on Harmonisation

CLASSIFICAZIONE DEGLI STUDI CLINICI Tipo di Tipo di studiostudio

Obiettivo dello studioObiettivo dello studio Esempi studi suEsempi studi su Fasi Fasi

FarmacologicoFarmacologico Tolleranza/Definizione doseFarmacocinetica e farmacodinamicaInterazioni con altri farmaci

Relazione dose-tolleranzaFarmacocinetica e farmacodinamica Interazione del farmaco

Fase I ( Fase II-IV)

Terapeutico: Terapeutico: EsplorativoEsplorativo

Attività per indicazioni specificheInformazioni per il disegno, gli indicatori e le metodologie per gli studi confirmatori

Popolazioni ben definite, utilizzando indicatori farmacologici o surrogati di misure clinicheRelazione dose-risposta

Fase II ( Fase I- IV)

Terapeutico: Terapeutico: confirmatorioconfirmatorio

EfficaciaProfilo di sicurezzaRapporto costo/beneficio per la commercializzazione del prodottoRelazione dose-risposta

Valutazione dell’efficacia:SCRRelazione dose-risposta:SCR SicurezzaMortalità-morbidità

Fase III ( Fase II- IV)

Terapeutico: Terapeutico: utilizzoutilizzo

Rapporto costo/beneficio nella popolazione generale Reazioni avverse rareRaccomandazioni sulla dose

Valutazione dell’efficacia:SCR Mortalità-morbiditàEndpoint addizionali Farmacoeconomia

Fase IV



Preclinical to clinical transition in phase 0 trials and the effect of phase 0 studies on the further development of novel anticancer agents.

Murgo AJ, Clin Cancer Res 3675 2008;14(12) June 15, 2008



Esigenza etica nella ricerca

• 1979: Belmont Report: i principi fondamentali: -rispetto per le persone (consenso informato, confidenzialità); -beneficialità (migliorare il benessere senza danneggiare, calcolare rischi/benefici); -giustizia (pesi e benefici ricerca equamente distribuiti; trattare equamente tutti i partecipanti);

-non maleficialità (trials realmente sulla base di incertezza?)

• 1982: Linee-guida CIOMS per applicazione Helsinki a paesi in via di sviluppo, per trials di largo raggio su farmaci e vaccini



La dichiarazione di Helsinki

• E’ la più nota e la più influente linea-guida etica sulla ricerca medica

• Intitolata “ World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects”

• WMA fu fondata a Parigi nel 1947 contemporaneamente al Doctors Trial di Normiberga, alla istituzione delle Nazioni Unite / ONU, e alla adozione della Dichiarazione Universale dei Diritti dell’Uomo.



• Bilancia la necessità di generare nuove e utili conoscenze mediche e terapeutiche con il bisogno di proteggere la salute e gli interessi dei partecipanti alla ricerca

• “la preoccupazione per gli interessi dell’individuo deve sempre prevalere sugli interessi della scienza e della società” – che diventerà parte della Introduzione nel 2000

Dichiarazione di Helsinki (1964)



• Bad science = bad ethics • Good science = good ethics?

• Distinzione tra validità scientifica e valore scientifico: uno studio condotto in modo corretto, ma senza valore scientifico, non è comunque utile

• Solo in uno studio “valido” e “di valore” ha senso rispettare tutti gli aspetti di tutela e incolumità dei soggetti in studio



BUONA Pratica Clinica

Linee Guida per la Buona Pratica Clinica(CPMP/ICH/135/95)

• La Buona Pratica Clinica è uno standard internazionale di etica e qualità scientifica per progettare, condurre , registrare e relazionare gli studi clinici che coinvolgono sog getti umani

•Questa Linea Guida ha lo scopo di fornire uno standard comune ad UE, Giappone, USA per facilitare la mutua accettazione dei dati clinici da parte di autorità r egolatorie



Definizione

Uno standard a cui fare riferimento per la progettazione, la conduzione, l’esecuzione, il monitoraggio, la verifica, la registrazione, le ana lisi ed i rapporti relativi agli studi clinici , che garantisce che i dati ed i risultati riportati siano attendibili ed accurati, e che siano salvaguardati i diritti, l’integrità e la riservatezza dei soggetti partecipanti allo studio .

Art. 1. 24 Buona Pratica Clinica



Cure palliative

HOSPICETerapie guaritive

Modello di cura simultanea

Diagnosi Morte

Terapie di fine vita

Terapie di supportoADO



Terapia

• Trattamento della malattia

• Trattamento dei sintomi (terapia supporto)

•Trattamento della malattia e dei sintomi



Obiettivo reale della terapiaprobabilità di risposta obiettiva

probabilità di prolungamento di sopravvivenza

probabilità di miglioramento dei sintomi

probabilità di recupero della qualità di vita

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Componenti del Team Multidisciplinare Oncologico

Clinici OncologiChirurgo (generale o specialista d’organo)Oncologo MedicoRadiaoterapista

Medici altre branchePatologoInternista/Medico di famigliaRadiologoEndoscopistaInfecttivologoPsichiatraPatologo ClinicoAnestesistaFisiatraMedico Palliatista

Altri professionisti sanitariFarmacistaInfermiereBiologoAssistenti SocialiDietistaPsicologoFisioterapista



OBIETTIVI DELLA TERAPIA

ADIUVANTEADIUVANTEEradicare eventuali microEradicare eventuali micro --metastasimetastasi

Aumentare DFS e OSAumentare DFS e OS

NEOADIUVANTERidurre l’estensione del T

Facilitare l’approccio chirurgico, aumentando il tasso di radicalità

Eliminare eventuali micrometastasi e ridurre il tasso di recidive

Prolungare DFS E OS

Testare chemiosensibilità

PALLIATIVAPALLIATIVAAttivitAttivit àà --> RR> RR

Efficacia Efficacia --> TTP e OS> TTP e OS

TossicitTossicit àà --> minore possibile> minore possibile

QoL QoL --> migliore possibile> migliore possibile



LIMITI DELLA TERAPIA MEDICA ANTITUMORALE

• Selettività di azione

• Carico tumorale

• Resistenza

• Eterogeneità delle cellule tumorali



TERAPIA ATTIVA E RESIDUO CELLULARE

99% di morte cellulare: residuo 10 6 cellule



Combinazione di più opzioni terapeuticheChirurgia (C), Radioterapia (RT) e Chemioterapia (C T) e

Terapie Biologiche (TB)

EsempiCarcinoma della mammellaTumori del distretto testa-colloCarcinoma dell’esofagoTumore del polmoneCarcinoma del pancreasCarcinoma del rettoTumori ginecologiciMetastasi

PerchèC e RT trattano localmente; CT e TB effetto locale e sistemico

ComePreoperatorio (neoadiuvante)Postoperatorio (adiuvante)Perioperatorio



(age 50-69 yrs, 15-year follow -up)

Unpublished results, Early Breast Cancer Trialist C ollaborative Group, 2000

Follow-up (anni)Follow-up (anni)

Carcinoma mammario: riduzione del rischio di morte (miglioramento della sopravvivenza) con polichemiot erapia

COMBINAZIONI DI PIU’ FARMACI



Keys HM et al, N Engl Med, 1999

Carcinoma Localmente Avanzato della CerviceChemioterapia +/- Radioterapia



CHEMIOTERAPIA LOCOREGIONALEFARMACI PER CT INTRA-ARTERIOSA EPATICA

FARMACO EMIVITA min ESPOSIZIONE

5FU <10 x 5-10

FUDR <10 x 100-400

Carmustina <5 x 6-7

MitomicinaC <10 x 6-8

Cisplatino 20-30 x 4-7

Adriamicina 60 x 2

CT Locoregionale Epatica: Tecnica e Farmaci

Kemeny N, Semin Oncol, 1999



IMATINIB E GIST: PAZIENTE 0 - RISULTATI

H+E

Ki67

CD117

PET

MRI

PRE-IMATINIBPOST-IMATINIB

(1 mese)

Joensuu H, New Engl J Med, 2001



•BSC

0 6 12 18 24

Sopravvivenza mediana in mesi

~ 4–6 months

9-11 months•5-FU

16–18 months•FU + IRI or OXA

12 months•FU+LV or CI FU

14 months•Bolus/CI FU

25 months•IFL + BV →→→→ OXA

20 months•FU + IRI + OXA

80’s

90’s

2000’s

2004

Carcinoma del colon -retto in stadio avanzato: evoluzione del trattamento



TERAPIE A BERSAGLIO MOLECOLAREutilizzate in clinica



NEOPLASIE TRATTABILI CON TERAPIE A BERSAGLIO MOLECOLARE



CONCLUSIONI

selezionare i farmaci o le sequenze terapeutiche più

attive

Migliorare le conoscenze su meccanismo di azione e

sulla resistenza

Sequenze terapeutiche da modulare alla luce del danno indotto sul ciclo

cellulare

Ottimizzare la strategia per garantire la massima

efficacia a fronte della minore tossicità

(qualità della vita)

SOSTENIBILITA ’ DELLA RICERCA E DELLE CURE



Pablo Picasso, “Scienza e Carità,” 1897

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