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Sclerosi multipla e spasticità Raffaella Cerqua

CLIPPERS, una diagnosi da tenere a menteFrancesco Sica

Sport, attività fisica e sclerosi multipla Vincenzo Sidoti

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Vantaggi e limiti dello score NEDA3 come misura di efficacia terapeutica nei pazienti affetti da sclerosi multipla Emanuele D’Amico 70

66L’ intervista a... Prof. Massimiliano Di Filippo

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Sclerosi multipla e spasticitàRaffaella Cerqua 58

Indice

CLIPPERS, una diagnosi da tenere a menteFrancesco Sica 62

Vantaggi e limiti dello score NEDA3come misura di efficacia terapeuticanei pazienti affetti da sclerosi multipla Emanuele D’Amico 70

Sport, attività fisica e sclerosi multiplaVincenzo Sidoti 73

66L’ intervista a...

Prof. Massimiliano Di Filippo

Sclerosi multipla e spasticità

Raffaella CerquaClinica Neurologica, Ospedali Riuniti Ancona

Introduzione La Sclerosi Multipla (SM) è una malattia neurodegenerativa de-mielinizzante cronica del sistema nervoso centrale che colpisce pre-valentemente giovani adulti tra i 20 e i 40 anni di età, con un rapporto donna/uomo pari a circa 2:1 (1). Il decorso della malattia è etero-geneo ed imprevedibile, in gene-re progredisce dopo 20-30 anni e si caratterizza per la presenza di defi-cit neurologici multipli; costituisce la più comune causa non traumatica di disabilità neurologica nel giovane adulto. Inoltre, essendo una malat-tia che colpisce la popolazione lavo-rativamente più attiva, può avere un impatto negativo sullo status occu-pazionale, sulla produttività lavora-tiva e sui costi sociali (2).La spasticità rappresenta un sinto-mo comune nei pazienti affetti da sclerosi multipla (40-80% dei ca-si) ed è una delle principali cause di disabilità e compromissione della qualità di vita dei pazienti (3). La spasticità può esser definita un

incremento velocità-dipendente della resistenza offerta dal muscolo quando viene stirato passivamente, spesso associata ad aumento esage-rato dei riflessi osteotendinei; è una condizione caratterizzata da au-mento del tono muscolare causata da lesioni delle aree premotorie e delle loro vie efferenti. Durante il movimento volontario in soggetti sani, l’eccitabilità dei moto-neuroni α antagonisti è controllata dalla modulazione centrale del cir-cuito inibitorio spinale. La presen-za di un danno a carico delle vie del sistema piramidale ha come diretta conseguenza una riduzione del con-trollo inibitorio da parte della cor-teccia sulle strutture sottocorticali e midollari; l’effetto di questa disinibi-zione è la spasticità, come risultato della perdita del controllo della neu-rotrasmissione tra il sistema nervo-so centrale e i muscoli. Tale condizione viene percepita dal paziente come rigidità musco-lare continua ed i sintomi più co-muni ad essa associati sono: fatica,

dolore, crampi-spasmi muscolari, compromissione della mobilità, re-trazioni tendinee, alterazione del ritmo sonno-veglia (legata al dolo-re e/o spasmi muscolari notturni), turbe sfinteriche. Talvolta, la spa-sticità può positivamente favorire la funzione vescicale ed intestinale e permettere il mantenimento della postura e la deambulazione. Dati epidemiologici riportano che circa il 50% delle persone con SM ri-chiede entro 15 anni dall’insorgenza della malattia assistenza, con appog-gio monolaterale per camminare (4), anche se i dati più recenti suggeri-scono che, almeno in alcuni pazien-ti, la progressione a questa fase può richiedere più tempo (5). La progressiva compromissione del-la mobilità ha un impatto notevole sull’attività lavorativa, con una cor-relazione diretta tra aumento del li-vello di disabilità (misurata usando la scala di disabilità EDSS) e livel-lo di disoccupazione; è stato stimato che la riduzione e/o la perdita della produttività e delle capacità lavora-

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e fisiatra si pone obiettivi differenti a seconda del livello funzionale del paziente e del grado di spasticità.Gli obiettivi principali del trat-tamento sono: l’eliminazione dei fattori scatenanti che possono de-terminare o peggiorare la spasticità, la riduzione del dolore, il migliora-mento o mantenimento delle capa-cità funzionali e della qualità di vita, la facilitazione del nursing, la pre-venzione delle complicanze a lungo termine.Il trattamento differisce a seconda dell’entità, della distribuzione della spasticità e della possibile interfe-renza nelle funzioni attive o passi-ve; da qui ne deriva l’indispensabile personalizzazione terapeutica sia farmacologica che riabilitativa, ca-lata su ogni singolo caso, in quanto in ogni paziente la spasticità assume espressioni diverse.Nelle forme di spasticità diffusa so-litamente si pone indicazione ad un approccio con farmaci miorilassan-ti per os:

• Baclofene: agonista dei recetto-ri dell’acido γ-amminobutirrico (GABA), con un azione princi-pale sulle terminazioni nervose delle fibre afferenti primarie del midollo spinale, riduce il rifles-so da stiramento bloccando il rilascio di aminoacidi eccitato-ri sia a livello pre-sinaptico che post-sinaptico;

• Benzodiazepine (clonazepam): agiscono a livello encefalico con una azione prevalentemente GABAergica;

• Tizanidina: agonista alfa2-a-drenergico che inibisce il ri-lascio di neurotrasmettitori eccitatori a livello spinale;

• Cannabinoidi in formulazio-

tive dovute alla disabilità fisica e alla fatica sono il più grande fattore con-tributivo all’onere sociale della ma-lattia. Dagli studi clinici, è emerso come l’impatto economico della patolo-gia tenda ad aumentare in correla-zione alla frequenza delle ricadute e alla più precoce progressione ver-so un’elevata disabilità, con crescen-ti livelli di assistenza e supporto (6); infatti, le fasi più avanzate della ma-lattia possono comportare notevoli costi associati alla fornitura di aiu-ti per favorire la mobilità, come ad esempio adattamenti della casa e/o del posto di lavoro, e alla richiesta di assistenza, al fine di realizzare le at-tività di vita quotidiana (ADL, Acti-vities of Daily Living). L’elevata prevalenza del sintomo ed il conseguente impatto sulla vi-ta quotidiana rendono l’appropriata gestione della spasticità un obiettivo di rilievo per ciascun Centro di Scle-rosi Multipla.

Gestione della spasticità La valutazione della spasticità si ese-gue in modalità specialistica multi-disciplinare, neurologica e fisiatrica, al fine di valutare l’approccio inte-grato farmacologico-riabilitativo più adeguato, con obiettivi differen-ti a seconda del livello di compro-missione funzionale del paziente e dei sintomi della malattia che prin-cipalmente determinano tale com-promissione. Il colloquio con il paziente è di fondamentale importanza al fi-ne di identificare: il tipo, l’entità dei disturbi ed il grado in cui que-sti compromettono le usuali attivi-tà quotidiane, la presenza di sintomi associati quali dolore, spasmi e con-tratture, disturbi urinari, disturbi del sonno, la terapia in atto.

Ci sono diversi fattori che sono noti precipitare la spasticità nei pazienti con SM: aumento della temperatu-ra corporea (febbre, esercizio fisi-co, temperatura ambientale elevata, trattamento con IFNβ), infezioni non febbrili, vescica distesa o colon disteso, fratture, indumenti stretti, stress psicologico, ed infine la pro-gressione della SM (7). Poiché questi fattori non sempre vengono ripor-tati direttamente dal paziente, è im-portante fare un’attenta anamnesi.La spasticità viene classificata a se-conda della distribuzione in: focale/segmentale (limitata a 1-3 distret-ti) o diffusa (multisegmentale) e quantificata mediante scale, co-me la Scala di Aswhorth modificata (Bohannon) (punteggio da 0 a 4) (8), la Adductor Tone Rating Scale (pun-teggio a da 0 a 4) e la Numerical Ra-ting Scale (NRS) (punteggio 0-11). La presenza di spasmi muscola-ri può essere valutata con la Spasm Frequency Scale o la Penn Frequen-cy Scale. Il grado e la distribuzione dell’i-pertono elastico, associati al grado di compromissione clinica, posso-no compromettere sia le funzioni attive (come ad esempio alimenta-zione, cura di sé, deambulazione e restrizione alle attività di parteci-pazione sociale) che possono esse-re verificate mediante la Functional Assessment Scale e Barthel Index, sia attività assistenziali passive realizza-te dal caregiver (igiene, vestizione), valutate mediante la Disability As-sessment Scale; l’intensità del dolore spasticità-correlato viene general-mente misurata con scala visuo-a-nalogica VAS (punteggio 0-10) (9).

Trattamento della spasticitàL’approccio multidisciplinare con valutazione integrata di neurologo

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ne spray per somministrazio-ne oromucosale, a base di Thc (delta-9-tetraidrocannabinolo) e Cbd (cannabidiolo), che inte-ragiscono con i recettori endo-cannabinoidi umani CB1 e CB2 modulando le vie motorie e del dolore e migliorando la spasti-cità. Permette un dosaggio fles-sibile ed individualizzato. Viene utilizzato nei pazienti con spa-sticità moderata-grave che non hanno risposto alle terapie so-pracitate (10). I principali effetti collaterali di tali farmaci sono la sonnolenza, la sedazione e la confusione mentale.

Questo tipo di approccio può esse-re integrato con un trattamento fo-cale con tossina botulinica qualora vengano individuati degli obietti-

vi focali (ad esempio, per il tratta-mento del piede equino-supinato per migliorare l’appoggio del piede e lo schema del passo). Nella pratica clinica viene utilizzata la tossina bo-tulinica di tipo A che agisce a livello della placca neuromuscolare, ini-bendo il rilascio di Acetilcolina a li-vello delle vescicole pre-sinapitiche. Nella spasticità severa diffusa pre-valente agli arti inferiori (iperto-no elastico di grado 3-4 alla scala Ashworth modificata), scarsamente responsiva alla terapia per os o do-ve le terapie per os risultano scar-samente tollerate o a dosaggio non ottimale per la comparsa di effetti collaterali, potrebbe essere presa in considerazione la gestione mediante l’infusione di baclofene intratecale.Il trattamento riabilitativo della spa-sticità si basa sulla:

- mobilizzazione passiva dei di-stretti articolari interessati per il mantenimento dell’escursione articolare;

- mobilizzazione attiva-assistita;- esercizi di stretching muscolare

con addestramento del paziente (ove possibile) da parte del tera-pista, all’esecuzione degli eserci-zi autonomamente;

- posture inibitorie del tono mu-scolare.

Qualora il trattamento abbia obiet-tivi funzionali: esercizi per incre-mentare il controllo del tronco e posturale, training della deambula-zione per tempi e tragitti crescen-ti per migliorare la sicurezza negli spostamenti e la tolleranza allo sfor-zo fisico, terapia occupazionale (at-tività che riproducono le comuni




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attività della vita quotidiana) per il mantenimento dell’autonomia nel-le ADL.Nei pazienti con spasticità modera-ta-severa si esegue inoltre la valuta-zione dell’opportunità di adottare tutori e/o ausili per gli spostamenti (bastone, stampelle o rollator) e l’ad-destramento al loro uso. Nei pazienti in fase avanzata di ma-lattia con basso livello funzionale (perdita della capacità deambula-toria), l’approccio multidisciplinare si pone obiettivi di tipo assistenzia-le e prevenzione delle complicanze della spasticità quali retrazioni fis-se, insorgenza di posture patologi-che dolorose, lesioni da decubito. L’individuazione di tali obiettivi ri-sulta di fondamentale importanza per un’adeguata gestione di tali pa-zienti, per migliorare la loro qualità

di vita, e per ridurre i costi secon-dari alla gestione delle complican-ze. Gli obiettivi assistenziali sono: migliorare il comfort durante il po-sizionamento in carrozzina, facilita-re l’igiene perineale e la vestizione da parte del caregiver, contenere gli spasmi notturni che disturbano il sonno.

ConclusioniLa spasticità è un sintomo molto frequente ed una delle principali cause di disabilità nei pazienti affetti da sclerosi multipla; ad essa si asso-ciano una serie di altri disturbi, che impattano pesantemente sulla qua-lità di vita del paziente e del caregi-ver ed il trattamento risulta spesso complesso. Una gestione ottima-le del paziente SM con spasticità ri-chiede la presa in carico da parte di

un neurologo esperto, in collabora-zione con il fisiatra e con il supporto di un team multidisciplinare forma-to da altri specialisti e terapisti per il trattamento di condizioni collate-rali aggravanti e per la riabilitazio-ne. L’approccio deve essere mirato ad obiettivi, che vanno individua-ti sulla base dello stato clinico-fun-zionale e condivisi con il paziente ed il caregiver, vengono personalizzati di volta in volta e confermati o riva-lutati nel monitoraggio clinico-fun-zionale del paziente. Tale approccio permette una buona adesione del paziente alle terapie farmacologiche consigliate, un’esaltazione dell’effica-cia di tali terapie da parte dell’inter-vento riabilitativo associato ed una risposta ai bisogni dei pazienti nelle diverse fasi della storia naturale del-la malattia n

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CLIPPERS, una diagnosida tenere a mente

Francesco SicaCentro Sclerosi Multipla. IRCCS Istituto Neurologico Mediterraneo - Neuromed, Pozzilli (IS)

Introduzione L’infiammazione linfocitaria cro-nica con enhancement perivascola-re pontino responsiva agli steroidi (CLIPPERS, Chronic Lymphocytic Inflammation with Pontine Periva-scular Enhancement Responsive to Steroids) è stata identificata per la prima volta da Pittock et al (1). È con-siderata una rara patologia infiam-matoria del sistema nervoso centrale con lesioni caratteristiche del tronco encefalo mediata dai linfociti T. La risonanza magnetica mostra mul-tiple lesioni gadolinio positive punti-formi e curvilinee con aspetto a “sale e pepe” di solito a prevalente localiz-zazione pontina. I sintomi possono essere variabili in base alla sede di le-sione. Sono stati descritti circa 60 ca-si in tutto il mondo (2).La diagnosi di CLIPPERS, per di-versi anni, si è basata su criteri non rigorosi. Molti casi inizialmente dia-gnosticati come CLIPPERS, sono poi stati inquadrati come presen-tazioni atipiche di note patologie linfomatose o autoimmunitarie (3),

come ad esempio linfoma di Hod-gkin (4), epatite cronica da HBV (5), positività agli anticorpi anti-MOG (glicoproteina mielinica oligoden-drocitaria) (6), vasculite primitiva del sistema nervoso centrale (7) e sclero-si multipla (8).Questo ha reso necessario una revi-sione accurata. Pertanto sono stati proposti i nuovi criteri diagnostici da Tobin et al. nel 2017 (9). I pazienti che rientrano in tutti i criteri clinici, radiologici e istopatologici ricevono una diagnosi di “CLIPPERS defini-ta”, mentre per quei casi in cui non si esegue l’indagine bioptica è stata proposta la diagnosi di “CLIPPERS probabile”.

Criteri clinici• Disfunzione subacuta ponto-cere-

bellare, con o senza altri sintomi del SNC come disturbi cognitivi e mielopatia

• Sintomi del SNC responsivi alla te-rapia corticosteroidea

• Assenza di coinvolgimento del si-stema nervoso periferico

• Assenza di interpretazioni diagno-stiche migliori per le manifestazio-ni sintomatologiche

Criteri radiologici• Omogeneo enhancement di gadoli-

nio con aspetto nodulare e non ad anello, in assenza di effetto massa a prevalente localizzazione pontina e cerebellare di diametro <3 mm

• Netta riduzione dell’enhancement di gadolinio dopo terapia cortico-steroidea

• Omogenee alterazioni di segnale in T2 che non superino in maniera rilevante le dimensioni delle aree di enhancement post-gadolinio

• Lesioni midollari con le stesse ca-ratteristiche sopra indicate

Criteri neuropatologici• Denso infiltrato infiammatorio

linfocitario predominante a livello perivascolare e diffusa infiltrazio-ne parenchimale, sia della sostan-za bianca, sia della sostanza grigia

• Prevalente coinvolgimento delle cellule T, in particolare con rappor-

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nanza magnetica (a distanza di circa 1 mese) mostrava netta riduzione dell’enhancement post-contrasto-grafico e del numero delle lesioni precedentemente descritte (Fig. 1).Nei mesi successivi il prednisone veniva ridotto a 25 mg/die e la pa-ziente sottoposta, inoltre, a sommi-nistrazione di ciclofosfamide 1g ev a cadenza mensile per 4 mesi succes-sivi. Con ulteriore miglioramento del quadro radiologico e una pres-soché stabilità clinica.Si decideva di ridurre gradualmente fino a completa sospensione il pred-nisone a causa degli effetti collaterali (irsutismo, incremento ponderale).Al controllo successivo si eviden-ziava aumento del numero e delle dimensioni delle aree lesionali in-fiammatorie a livello bulbo-midol-lare e di tutto il midollo cervicale e dorsale con evidenza di enhan-cement puntiforme dopo m.d.c in assenza di modificazioni del qua-dro clinico. Sottoposta nuovamen-te a ciclo di metilprednisolone per 5 giorni seguito da prednisone 50 mg/die e rituximab 1g ev, ripetu-

to CD4/CD8 a favore dei CD4 e va-riabile componente macrofagica

• Assenza di perdita di mielina, sia primitiva che secondaria

• Assenza di interpretazioni migliori per la presentazione istopatologica

Caso clinico Paziente di 19 anni, fumatrice di cir-ca 10 sigarette al giorno, alvo ten-denzialmente stitico. Un figlio nato da parto eutocico cir-ca 10 mesi prima della visita neu-rologica. Non riferiti interventi chirurgici o patologie degne di nota.Durante il primo trimestre di gra-vidanza presentava progressivo impaccio motorio all’arto inferio-re destro associato ad incontinen-za urinaria da urgenza minzionale. Nel corso dei mesi successivi il di-sturbo peggiorava, associandosi a ipostenia anche dell’arto inferiore controlaterale.All’esame neurologico venivano obiettivati: andatura paraparetica; instabilità posturale nei cambi di-rezionali; lieve ipostenia prossimale in arto superiore sinistro; ipertono

spastico moderato agli arti inferiori; ROT vivaci e simmetrici; clono del piede esauribile bilateralmente, per il resto nella norma.Durante il ricovero la paziente veni-va sottoposta ad esami ematochimi-ci e dosaggi vitaminici: nella norma. Screening trombofilico, autoimmu-nitario e infettivologico con risultati negativi. TC total body nella norma. Ab anti-AQP4 negativi. L’esame del liquor mostrava lieve pleiocitosi (36 globuli bianchi di cui il 99% mo-nonucleati), bande oligoclonali as-senti, esame citologico negativo per cellule neoplastiche.La RM di encefalo e midollo docu-mentava multiple aree puntiformi iperintense in T2 con potenziamen-to dopo somministrazione di m.d.c. a distribuzione “miliariforme” loca-lizzate attorno ai ventricoli laterali con estensione caudale alle strutture bulbo-ponto-mesencefaliche e con coinvolgimento in modo pressoché completo della corda midollare.Dopo ciclo di metilprednisolone 1g ev per 5 giorni e a seguire predni-sone 50 mg/die, il controllo di riso-

Figura 1. Pre e post-metilprednisolone.

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di coscienza e lesioni con enhance-ment ad anello (3,11).

Un’altra atipia potrebbe riguardare gli alti livelli di IL-6 nel liquor, rara nella CLIPPERS ma più comune in patologie come malattia di DEVIC, tumori maligni, malattia di Behçet e meningiti (12). Dal punto di vista terapeutico l’utilizzo di un ciclo di cortisone ad alto dosaggio nella fase acuta, seguito dalla terapia di man-tenimento con prednisolone (1 mg/kg/die) è sicuramente l’opzione tera-peutica migliore. Lo scalaggio del-la terapia corticosteroidea fino alla sospensione, come confermato dal nostro caso e da altri descritti in precedenza, determina riattivazio-ne e progressione di malattia.Taieb et al. hanno consigliato una dose di mantenimento di 20 mg/die per evitare ricadute (2).Inoltre è indispensabile l’associazio-ne con terapia immunosoppressi-va con farmaci quali azatioprina (13), metotrexate e ciclofosfamide, so-prattutto in caso di sospensione, an-che se non sempre risultano efficaci.La patogenesi della CLIPPERS non

to anche a distanza di 15 giorni al medesimo dosaggio. Il controllo di risonanza magnetica (alla fine del ciclo di meitilprednisolone) mostra-va netta riduzione dell’enhancement post-contrastografico e del numero delle lesioni descritte in preceden-za (Fig. 2).

DiscussioneLe caratteristiche cliniche e la pro-gressione dei sintomi durante il primo anno di malattia, all’inizio, hanno fatto sorgere il sospetto dia-gnostico di sclerosi multipla prima-riamente progressiva esordita nel primo trimestre di gravidanza.Le successive indagini radiologiche e liquorali, associate alla netta ridu-zione delle lesioni infiammatorie dopo terapia corticosteroidea, han-no permesso di giungere alla dia-gnosi di CLIPPERS.Il nostro caso rientra sia nei crite-ri clinici che in quelli radiologici. Dal punto di vista clinico, la pazien-te ha presentato paraparesi spastica, incontinenza urinaria, instabilità posturale. Dal punto di vista radio-

logico, sono state riscontrate mul-tiple lesioni puntiformi iperintense nelle sequenze T2 pesate e gadolinio positive con prevalente coinvolgi-mento del ponte, del cervelletto e del midollo in toto. Le lesioni periven-tricolari con enhancement curvili-neo suggeriscono una distribuzione perivascolare. Inoltre, sono state escluse le ipote-si più probabili di patologie autoim-munitarie, linfomatose, infettive e paraneoplastiche. Questo ha per-messo di porre diagnosi di CLIP-PERS probabile e di non rendere necessaria la biopsia.L’approccio non invasivo nei “casi ti-pici” appare la scelta migliore come già suggerito da Pitock, che ha trat-tato il 50% dei suoi pazienti in as-senza di esame istologico (10).In letteratura sono descritti anche diversi casi di presentazioni ati-piche di CLIPPERS, ad esempio scarsa responsività alla terapia cor-ticosteroidea, assenza di coinvolgi-mento del tronco encefalo, rapida evoluzione, crisi epilettiche nel-le fasi precoci, disturbo dello stato

Figura 2. Pre e post-metilprednisolone.

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è completamente chiara e anticorpi anti-neuronali, possibili target tera-peutici, non sono stati ancora indi-viduati. Sicuramente il trattamento steroideo risulta efficace, ma a lungo termine è limitato dagli effetti col-laterali. Molecole anti-CD20 sono utilizzate con ottimi risultati in di-verse patologie infiammatorie anti-corpo-mediate del SNC.Recentemente sono stati descrit-ti diversi casi di CLIPPERS trattati con rituximab. In un caso la pazien-te è stata trattata con 1.000 mg di ri-tuximab ev ogni 6 mesi per 2 cicli, ma dopo 1 anno dall’ultimo tratta-mento, il controllo RM ha mostrato un peggioramento delle lesioni ga-dolinio positive localizzate in fos-sa cranica posteriore, nonostante la conta dei CD19 fosse ancora pari a zero. A questo punto è stato impo-

stato un nuovo regime terapeutico con rituximab 1.000 mg ev sommi-nistrato 2 volte a distanza di 15 gior-ni al momento della ricaduta e poi 1g ogni 4 mesi per i 4 anni succes-sivi. Questo schema ha determinato un controllo sia clinico sia radiolo-gico della malattia (14).Nonostante l’esame istopatologico tipico della CLIPPERS mostri una preponderanza di linfociti T, anco-ra una volta un trattamento che de-termina la deplezione dei linfociti B è riuscito a controllare la malattia.Questo risultato è in linea con l’at-tuale teoria secondo cui i linfociti B siano importanti regolatori dell’atti-vità delle cellule T. Le cellule B sono coinvolte nella presentazione dell’antigene e nella co-stimolazione; pertanto la deple-zione dei linfociti B cambia la pro-

porzione dei linfociti T autoreattivi che producono citochine infiamma-torie (15).

ConclusioniAttualmente esistono pareri contra-stanti riguardanti la CLIPPERS; al-cuni studiosi la inquadrano come entità nosologica indipendente, al-tri come una sindrome che include patologie con eziologie diverse.La cosa certa è che rappresenta una patologia infiammatoria del SNC at-tualmente sottostimata e sulla quale si commettono molti errori diagno-stici. Pertanto è importante che i cli-nici abbiano chiare le caratteristiche della patologia e le sue eventuali dia-gnosi differenziali, poiché la CLIP-PERS è potenzialmente trattabile mediante l’associazione di cortico-steroidi e immunosoppressori n

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Bibliografia

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Sclerosi MultiplaInformazione Letteratura Evidenze S ILE Sclerosi MultiplaInformazione Letteratura Evidenze S ILE

infiammatorie del sistema ner-voso centrale. La presa in carico del paziente da parte del per-sonale medico avviene nel mo-mento del primo accesso c/o il nostro Centro, sia che avven-ga dopo un ricovero ospedalie-ro presso la Clinica Neurologica dell’Azienda Ospedaliera ed Università di Perugia, oppu-re attraverso un accesso trami-te centro prenotazioni. Il Centro garantisce infatti la possibili-tà bi-settimanale di effettuare prime valutazioni neurologiche ambulatoriali a pazienti ester-ni, inviati da altro specialista o dal Medico Curante, oltre che ovviamente avere la possibilità di organizzare il successivo fol-low-up clinico del paziente gra-zie a liste di prenotazione interna per le rivalutazioni ambulato-riali e gli esami neuroradiologici presso la S.C. di Neuroradiologia dello stesso Ospedale. Il pazien-te viene valutato in urgenza nel caso di sospette riacutizzazioni di malattia e può contare sul-la presenza di un servizio di Day Hospital/Day Service per l’e-secuzione di esami diagnosti-ci, valutazioni specialistiche o la somministrazione di terapie, con la presenza di personale medico

ed infermieristico specializza-to, addestrato all’assistenza dei pazienti con SM ed alla gestione delle terapie immunomodulanti.

Dal punto di vista della struttura (Infrastrutture e apparecchiature), quali sono le risorse a disposizione di questo Centro?Il Centro opera prevalentemen-te a livello ambulatoriale, con accessi programmati e visite in 6 stanze dedicate. La Clini-ca Neurologica, diretta dal Prof. Paolo Calabresi, di cui il Centro è parte, dispone di un’Unità di degenza con 20 posti letto per i casi più complessi e la fase dia-gnostica oltre che di un servizio di Day-Service dotato di sistemi e poltrone d’infusione dedica-ti ai pazienti in terapia infusiva e di sistemi per il monitoraggio delle prime somministrazioni di terapia. Presso la Clinica Neu-rologica sono anche presen-ti apparecchiature per esami neurofisiologici (potenziali evo-cati multimodali) per la diagnosi ed il monitoraggio della pato-logia ed un servizio di testistica neuropsicologica portato avanti con la collaborazione del Cen-tro Disturbi della Memoria della

Quando nasce il Vostro Centro per la Sclerosi Multipla? Il Centro Malattie Demielinizzan-ti della Clinica Neurologica na-sce nei primi anni ‘90, grazie alla professionalità, al prezioso lavo-ro ed all’impegno della Dott.ssa Paola Sarchielli. Nel corso degli anni il Centro è andato incon-tro ad un costante sviluppo, au-mentando progressivamente il numero delle figure professionali coinvolte e la quota di pazienti presi in carico, diventando uno dei punti di riferimento regionali Umbri per la diagnosi, la terapia e l’assistenza delle persone con Sclerosi Multipla.

Mi potrebbe descrivere l’organizzazione (in termini di differenti professionalità) del Vostro Centro?L’obiettivo del nostro Centro è quello di garantire alla persona con Sclerosi Multipla la disponi-bilità di una rete di professionisti sanitari preparati ad affronta-re le sue diverse esigenze, gra-zie ad una costante e specifica formazione. In particolare, il pa-ziente può contare sulla pre-senza di medici specializzati nella diagnosi differenziale, ge-stione e terapia delle malattie

Prof. Massimiliano Di FilippoCentro Malattie Demielinizzanti dell’Ospedale

“S. Maria della Misericordia” di Perugia

L’ intervista a...

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per la sclerosi multipla richiedo-no sempre più competenze in-ternistiche e multidisciplinari. Da anni, infine, il Centro collabo-ra attivamente con le associa-zioni di pazienti, in particolare con le rappresentanze territoriali dell’Associazione Italiana Scle-rosi Multipla (AISM).

Quanti sono i pazienti afferenti al Vostro Centro e in percentuale come si distribuiscono secondo le diverse forme di SM?Ad oggi, i pazienti afferenti al no-stro Centro sono più di 1.000, pro-venienti dall’Umbria ma anche dalle Regioni limitrofe.

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Clinica. Vi è un’ottima collabo-razione con la S.C. di Neurora-diologia diretta dal Dott. Piero Floridi, che garantisce spazi de-dicati e due apparecchiature RM (1.5 e 3 Tesla) per la diagno-si ed il follow-up della malattia. Grazie alla collaborazione con personale esperto e dedicato delle altre Strutture del nostro Ospedale, il Centro garantisce la possibilità di effettuare va-lutazioni oftalmologiche, in-fettivologiche, ematologiche, gastroenterologiche, urologi-che, dermatologiche, cardiolo-giche e ginecologiche, al fine di assicurare al paziente la più am-pia rete di specialisti adegua-tamente formati sulla gestione delle possibili problematiche non neurologiche dei pazienti con malattie infiammatorie del sistema nervoso centrale. At-tualmente, infatti, lo screening ed il monitoraggio delle terapie Polo di Ricerca, di cui fanno parte il Laboratori di Neurologia Sperimentale dell’Università

degli Studi di Perugia.

Membri del Centro Malattie Demielinizzanti della Clinica Neurologica, Azienda Ospedaliera ed Università di Perugia: da sinistra, Prof. Massimiliano Di Filippo, Dott. Lorenzo Gaetani, Margherita Pierotti (Infermiera Professionale), Dott.ssa Paola Sarchielli, Daniela Pastorelli (Infermiera Professionale), Dott. Andrea Mancini, Loredana Crocioni (O.S.S.), Dott.ssa Angela Borrelli, Serenella Giacchetta (Infermiera Professionale).

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attuali possibilità per un paziente affetto da SM?Le possibilità terapeutiche per un paziente affetto da sclerosi mul-tipla sono notevolmente aumen-tate nel corso degli ultimi anni. Le terapie immunoattive attual-mente disponibili ed approvate per le forme recidivanti e remit-tenti di malattia comprendo-no più di 10 molecole tra terapie iniettive, orali ed infusionali, ca-ratterizzate da diversi profili che le distinguono in termini di effetti immunologici, efficacia e di sicu-rezza, alcune più adatte a forme lievi di malattie, altre da dedica-re alle forme più attive, caratte-rizzate da frequenti ricadute ed accumulo di disabilità. Diventa quindi indispensabile un corret-to inquadramento del pazien-te, delle caratteristiche della sua malattia e delle comorbidità, per poter condividere con lui la scel-ta terapeutica più appropriata,

senza dimenticare gli importanti aspetti sociali e relazionali su cui la sclerosi multipla influisce. Particolare attenzione viene de-dicata alle aspettative del pa-ziente ed alle sue necessita lavorative e di vita quotidiana, oltre che all’importante aspet-to della genitorialità. L’attuale obiettivo terapeutico mira sem-pre più al raggiungimento di un completo controllo della malat-tia, in termini sia di attività clinica che radiologica, preservando la qualità di vita del paziente e mi-nimizzando i possibili effetti col-laterali della terapia stessa. Tra le più importanti e recenti novi-tà, la possibilità a breve di trat-tare anche forme sinora “orfane” di terapie come la forma prima-riamente progressiva di malattia. La recente revisione dei fenotipi della sclerosi multipla, che po-ne attenzione all’attività infiam-matoria di malattia (ricadute o

La grande maggioranza delle persone seguite presso il Cen-tro è affetta da Sclerosi Multi-pla, ma alcuni presentano altre forme di malattie infiammatorie del Sistema Nervoso Centrale come neuromielite ottica, al-tre encefalomieliti autoimmuni, sarcoidosi e vasculiti del Siste-ma Nervoso Centrale. Le persone con sclerosi multipla sono rappresentate soprattut-to da forme recidivanti-remit-tenti di malattia, ma è rilevante anche la quota di pazienti con forme progressive di malat-tia verso cui l’attenzione viene particolarmente posta nell’or-ganizzare forme di assistenza territoriale, cure riabilitative e nel prevenire o trattare le pos-sibili comorbidità durante il de-corso di malattia.

Per quanto riguarda l’aspetto terapeutico, quali sono le

Membri del Centro Malattie Demielinizzanti e del Laboratorio di Neurologia Sperimentale: da sinistra, Dott.ssa Lucia Gentili, Dott.ssa Angela Borrelli, Dott. Andrea Mancini, Prof. Massimiliano Di Filippo. Prof. Paolo Calabresi, Dott.ssa Petra Mazzocchetti, Dott.ssa Guendalina Bastioli, Dott. Alessandro Tozzi, Dott. Lorenzo Gaetani.

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nuove lesioni) anche nelle for-me progressive, porta importanti novità, cambiando il paradigma generale di trattamento. La ge-stione della persona con sclero-si multipla non può poi risolversi nella sola introduzione di terapie immunoattive, ma deve neces-sariamente comprendere anche l’inserimento in una rete assi-stenziale e riabilitativa e la pro-mozione della salute in generale, favorendo la corretta alimen-tazione, l’interruzione dell’abi-tudine al fumo e l’attività fisica. Il nostro Centro ha partecipa-to attivamente, insieme agli al-tri Centri regionali, alla creazione di un percorso diagnostico, te-rapeutico ed assistenziale per il paziente con sclerosi multipla in Umbria, Regione che in ambi-to territoriale dispone di ottimi centri di Riabilitazione in grado di fornire il giusto percorso nelle diverse fasi di malattia.

Negli ultimi anni c’è stata un’evoluzione importante per migliorare la qualità di vita delle persone affette da Sclerosi Multipla. Dal Vostro punto di vista, cosa possiamo aspettarci per il futuro (ricerca sulla patologia e nuove prospettive terapeutiche)? L’attuale scenario terapeutico è stato già rivoluzionato negli ul-timi anni, ma la maggior parte delle terapie ha comunque at-tualmente il principale scopo di prevenire ulteriori danni focali, piuttosto che di invertire la rotta di una disabilità già eventualmente accumulata. Il futuro è idealmen-te rivolto al disegno di trattamen-ti in grado di riparare il danno al

sistema nervoso centrale causa-to dalla patologia, grazie a stra-tegie in grado di potenziare le capacità di compenso e di pla-sticità dei sistemi funzionali coin-volti e/o in grado di contrastare i meccanismi molecolari che fa-voriscono la progressiva dege-nerazione neuro-assonale. Sono già in corso, infatti, studi rivolti a valutare gli effetti delle terapie non solo sugli aspetti immunita-ri ed infiammatori della malattia, ma anche sugli importanti feno-meni degenerativi, come quel-li alla base dell’atrofia cerebrale e spinale. Tutte queste strategie andranno sempre accompa-gnate da una particolare atten-zione alla terapia riabilitativa, già di per sé in grado di favorire il re-cupero in caso di danno del si-stema nervoso centrale.

Per quanto riguarda laRicerca, quali sono i progetti che vedono la partecipazione del Centro?Una peculiarità del nostro Cen-tro è l’attenzione dedicata alla ricerca preclinica e traslaziona-le. Il Centro Clinico infatti lavora a stretto contatto con i Labora-tori di Neurologia Sperimenta-le, all’interno della Piattaforma di Neuroscienze della Scuola di Medicina dell’Università di Pe-rugia, diretti dal Prof. Calabresi. Presso i laboratori la ricerca è diretta allo studio degli effetti della sclerosi multipla sulla so-pravvivenza neuronale e sulla funzione delle sinapsi.In particolare, gli attuali progetti di ricerca sono volti ad indaga-re gli effetti negativi dell’infiam-mazione che accompagna la

patologia sulla capacità delle sinapsi di “memorizzare” le in-formazioni e di modellare i cir-cuiti neuronali. Tali scoperte hanno implicazioni per impor-tanti aspetti della patologia, tra cui i deficit cognitivi e la pro-gressione di malattia e nel 2018 i risultati di tali studi sono stati descritti nella prestigiosa rivista internazionale Nature Neuro-science Reviews. La possibilità di unire la ricerca pre-clinica a quella clinica rappresenta, ad oggi, uno degli aspetti più af-fascinanti e promettenti della ricerca medica. Il Centro è poi attivo sul piano della ricerca cli-nica; grazie ad un’importante biobanca vengono ad esem-pio portate avanti ricerche sui biomarcatori diagnostici e pro-gnostici di malattia ed il Centro è parte di vari networks di ricer-ca che coinvolgono i maggiori Centri Sclerosi Multipla italiani, con cui vi è costante e proficua collaborazione. Infine, presso il Centro vengono portati avanti trials clinici con nuove molecole.

Cosa vede nel futurodel vostro Centro ?I due maggiori aspetti di svi-luppo del Centro riguardano l’attenzione alla ricerca speri-mentale e la cura della persona. Assieme al complesso studio dei meccanismi alla base della ma-lattia, l’obiettivo più importante del Centro resta infatti l’atten-zione ed il costante migliora-mento della qualità delle cure rivolte alla persona con sclero-si multipla da parte della com-plessa rete di professionisti con cui il Centro collabora n

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Vantaggi e limiti dello score NEDA3come misura di efficacia terapeuticanei pazienti affetti da sclerosi multipla

Emanuele D’AmicoCentro Sclerosi Multipla, Dipartimento G.F. Ingrassia - Università degli Studi di Catania

Il crescente numero di farmaci modi-ficanti il decorso di malattia disponi-bili per la Sclerosi Multipla (SM), in modo specifico nella sua forma re-cidivante - remittente (SM-RR), ha ampliato il panorama terapeutico in modo impressionante, permettendo ai clinici la possibilità di disegnare dif-ferenti strategie terapeutiche (1).L’inizio precoce di una terapia atta a impattare quello che sarebbe il decor-so naturale della SM-RR (vale a dire l’accumulo di disabilità) è ormai evi-denza scientifica assodata (2).Attualmente, la disponibilità di mo-lecole terapeutiche sempre più effica-ci, ma con altrettanti crescenti alerts sui profili di sicurezza, apre il dibatti-to sulla corretta gestione terapeutica dei nostri pazienti; iniziare sin dal-le prime fasi della diagnosi una tera-pia quanto più aggressiva ed efficace o approcciarsi in modo più “morbido”, scegliendo un farmaco da minori ef-fetti collaterali e minore potenza tera-peutica (3)? Nel tentativo di rispondere a questo importante quesito, la ricerca ha cer-

cato di individuare e validare delle mi-sure di outcomes, che si sono tradotte in punteggi combinati al fine di po-ter rappresentare in modo indiretto l’efficacia di un farmaco, così da con-sentire la determinazione precoce di risposta o fallimento a un regime te-rapeutico. Lo score No Evidence of Disease Acti-vity, NEDA-3, è stato proposto come misura combinata di screening dell’at-tività della SM in base alla presenza o assenza dei tre seguenti parametri: recidive cliniche di malattia, progres-sione della disabilità (misurata con l’Expanded Disability Status Scale - EDSS) e assenza di attività radiologi-ca (Fig. 1). Inizialmente lo score NEDA-3 è stato applicato nel campo dei clinical trials, ma negli ultimi anni sta diventando sempre più utilizzato negli studi di pratica clinica (4). L’evidenziare, sin dai primi mesi (nella maggior parte dei casi le prime rileva-zioni NEDA vengono effettuate dopo 6 mesi dall’inizio terapia), la presen-za di attività di malattia può guidare il

clinico nell’eventuale decisione di ef-fettuare uno switch terapeutico. Ma il NEDA-3, per il suo disegno in-trinseco di score combinato, presenta dei limiti; primo su tutti il mettere in risalto l’attività infiammatoria di ma-lattia, mentre risulta ormai ben noto come la SM sia una malattia degene-rativa che fin dall’inizio della sua sto-ria determina neurodegenerazione con morte assonale. Inoltre, la misura della disabilità con il solo EDSS si è dimostrata largamente insufficiente, in quanto tale scala sof-fre di limiti intrinseci (si veda succes-sivamente). In sintesi, la “perdita dello status di NEDA-3” ha una capacità di predire la disabilità a lungo termine piuttosto bassa, intorno al 40%; ciò vuol dire che un paziente che perde lo status NEDA-3 non avrà automatica-mente una prognosi infausta. La tabella 1 descrive in breve i punti di forza e debolezza dell’applicazione del NEDA-3 nella SM-RR. Analiz-zando in dettaglio i limiti della misu-ra NEDA 3, il dato relapse, vale a dire il verificarsi di una nuova ricaduta cli-

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nica, è da descrivere attentamente. In-fatti, nella pratica clinica, il neurologo esperto in SM si trova spesso a pesare in modo differente una ricaduta clini-ca in base a due principali variabili: il tipo di ricaduta e l’eventuale residuato post-trattamento con steroidi. Dai dati di letteratura, una ricadu-ta motoria è di norma considerata ad un più alto indice prognostico negati-vo rispetto ad una ricaduta sensitiva; lo stesso dicasi per una ricaduta che

coinvolge contemporaneamente più sistemi neurologici. L’altro parametro, vale a dire la ri-sposta alla terapia con steroidi, è al-trettanto importante nel descrivere o meno una ricaduta. Il NEDA-3 nella sua componente relapse non analiz-za quindi le caratteristiche specifiche della ricaduta di malattia, assegnando solo un punteggio statistico alla sua presenza o meno.Lo stesso si determina nell’analisi del

dato di Risonanza Magnetica Nucle-are (RMN), quando si intende per attività il presentarsi di una lesione captante gadolinio o di due nuove le-sioni nelle sequenze T2.Anche in questo caso non vengono analizzati fattori prognostici descritti come fondamentali nel grading della severità dell’attività radiologica della SM: la sede e le dimensioni della le-sione, l’associarsi o meno di segni e/o sintomi clinici.

Storia naturale della malattia

Attivitàalla RM

Ricadute

Disabilità

NEDA-3 definito come:

Nessunaprogressione

all’EDSS(per progressione

si intende: >1 punto seEDSS ≥ 5.5, > 0.5

se EDSS > 5.5)

Nessunaricadutaclinica

Nessuna attivitàalla RM

(per attività si intende:più di 2 nuove lesioni e/o

aumento di volumedelle lesioni T2 e/o

lesioni captanti Gadolinio)

Figura 1. Parametri per la definizione dello score NEDA-3.

Tabella 1. Limiti e punti di forza dello score NEDA-3.

LIMITI PUNTI DI FORZAL’attività di malattia viene espressa in maniera dicotomica senza ulteriore quantificazione

Alto valore predittivo dello status “NEDA-3” sulla futura progressione di disabilità

Le diverse componenti con cui si esprime l’attività di malattia non sono adeguatamene bilanciate (ad es. una nuova lesione T2 vs una ricaduta severa)

La capacità di catturare e combinare differenti aspetti dell’attività di malattia nella SM

La perdita dello stato di NEDA è guidata essenzialmente dall’attività alla risonanza

Uno score composto da più variabili può rendere più semplice descrivere l’efficacia dei trattamenti piuttosto che con dei singoli parametri

Non c’è una definizione standardizzata del NEDA e delle diverse componenti

Limitazioni intrinseche delle singole componenti dello score

Non vengono presi in considerazione altri parametri demografici e/o clinici e/o radiologici che potrebbero essere predittori di attività di malattia

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rale, multiple lesioni sintomatiche alla RMN, etc.) e che ponga l’accento su ben definiti milestones di progres-sione della disabilità, permettendo di predire con maggiore precisione pos-sibile, il decorso di malattia a lungo termine dei pazienti con scarsa rispo-sta alla terapia n

Pertanto, nel nuovo scenario del-la SM, si impone la necessità di uno score che valuti i parametri di attività di malattia, pesandoli sia da un pun-to di vista qualitativo (ad esempio ti-po di ricaduta, lesioni midollari) che quantitativo (ad esempio, numero ri-cadute in uno specifico arco tempo-

Per quanto riguarda poi il dato re-lativo alla progressione di disabilità (misurata con la scala EDSS), come descritto già sopra, i limiti sono evi-denti e legati ad una misura non spe-cifica del fenomeno disabilità visto nella sua globalità. L’EDSS considera poco o nulla la disabilità derivata dal coinvolgimento degli arti superiori; inoltre sintomi estremamente inva-lidanti come la fatica (sia fisica che cognitiva) risultano poco o nulla con-siderati nel determinare il punteggio finale di disabilità.In conclusione, le diverse componenti dello score NEDA-3 non sono ben bi-lanciate tra di loro; ad esempio si pone sullo stesso livello la presenza di una nuova lesione alla RM e una ricadu-ta clinica, anche se invalidante o con reliquati.

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Bibliografia


Assistenza

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Sport, attività fisica e sclerosi multipla

Vincenzo SidotiCentro SM ASST Franciacorta Chiari (BS)

Introduzione:sport e neuroriabilitazione La neuroriabilitazione oggi rappre-senta un caposaldo del trattamento dei pazienti affetti da Sclerosi Multi-pla (SM) date le sinergie con la tera-pia farmacologica. Il gold standard è l’elaborazione di un programma per-sonalizzato che tenda a preservare e migliorare le attività di vita quotidia-na (ADL, Activities of Daily Living) e favorire il benessere psicofisico del paziente. L’esercizio fisico, autogestito o accompagnato, è invece da conside-rarsi come una attività strutturata, ri-petitiva e ben pianificata, praticata per un lungo periodo, volta a migliorare la condizione fisica anche di una per-sona sana. Negli ultimi decenni l’esercizio fisi-co si è gradualmente guadagnato un ruolo complementare alla riabilitazio-ne nel paziente SM, a prescindere dal suo stesso grado di disabilità. Se es-so, infatti, genera effetti positivi sulla salute, la sedentarietà è invece un fat-tore di rischio sia per le persone con SM sia per gli altri perché può favorire

l’insorgenza di malattie cardiovasco-lari, ridotta massa e forza muscola-re, rigidità articolare, osteoporosi con conseguente incremento del rischio di fratture.Fino all’ultimo decennio del secolo scorso vi era la convinzione che sport ed attività motoria fossero sconsigliati ai pazienti con SM, ritenuti meno resi-stenti alla fatica ed allo sforzo intenso. Lo sport era addirittura ritenuto dan-noso per il quadro clinico giacchè l’in-cremento della temperatura corporea sforzo correlato può indurre un tem-poraneo peggioramento clinico con l’insorgenza di disturbi visivi (feno-meno di Uhthoff) e l’aggravamento di stanchezza e spasticità. Attualmente, invece, l’attività sportiva in presenza di SM viene valutata positivamen-te grazie a solide basi scientifiche; dal 1996 sono stati pubblicati i risultati di un numero crescente di importanti studi randomizzati controllati, in cui sono state esaminate le conseguenze di un movimento regolare sui pazien-ti con SM. Il risultato globale delle ri-cerche è evidente: un’attività motoria

regolare fa bene al paziente SM sotto diversi aspetti. L’allenamento aiuta a tenere sotto con-trollo diversi sintomi, contribuisce al mantenimento delle capacità cardio-polmonari, è importante per il be-nessere emotivo, integra gli effetti del trattamento farmacologico e inoltre è ben tollerato. Grazie infatti ad un training aerobico, i pazienti con SM con disabilità lieve-moderata, come del resto i soggetti sani, possono in-crementare il loro massimo volume di ossigeno consumato per minuto (VO2 max) per un periodo di più mesi e la stessa soglia di lattato può essere au-mentata già dopo un breve periodo di allenamento. La funzione muscola-re può essere mantenuta e migliorata mediante esercizi di potenziamento; altri studi indicano che la forza mu-scolare degli arti e la resistenza pos-sono essere migliorate anche nelle persone con SM con l’ausilio di pro-grammi di power training sia se appli-cati a domicilio sia in palestra. Oltre ai benefici fisici, l’attività spor-tiva comporta anche svariati vantaggi

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sotto il profilo psicologico contribuen-do ad aumentare la propria autostima. Il movimento diverte, permette di con-servare il buonumore e può portare addirittura a perdere piacevolmente la nozione del tempo. I fattori psicologici svolgono un ruolo importante sull’at-teggiamento verso l’esercizio motorio e la partecipazione alle attività quoti-diane. Ad esempio, è emerso come la fiducia in se stessi rivesta una funzione essenziale nei pazienti con SM, contri-buendo a determinarne l’atteggiamen-to verso il movimento. È infatti noto che fattori psicologici quali le aspet-tative nei confronti dei risultati delle azioni e il beneficio sperimentato dal movimento incidono considerevol-mente sulla pratica regolare di un’at-tività motoria. Diversi studi hanno evidenziato che il movimento miglio-ra e protegge le funzioni cerebrali negli anziani; un fenomeno analogo è stato riscontrato anche nei pazienti con SM. Dai risultati preliminari appare infat-ti assai probabile che l’attività fisica sia una strategia molto promettente per attivare nel cervello i meccanismi ripa-ratori in modo da contrastare efficace-mente il deterioramento delle capacità cognitive attivando i sistemi del Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) e dell’Insuline-like Growth Factor-1 (IGF-1). Inoltre, specialmente gli sport di gruppo favoriscono i contatti socia-li, un altro fattore che migliora l’umo-re. L’attività fisica deve tuttavia essere praticata con moderazione, evitando di massima tutti gli sport di tipo ago-nistico.

Perché praticare sportnel paziente SM:basi fisiopatologicheLe alterazioni clinico-funzionali legate ai meccanismi patogenetici sono spesso irreversibili, ma il decondizionamento motorio ad esse correlato è spesso re-

versibile o quantomeno migliorabile con un esercizio fisico adattato. Un esercizio fisico praticato con regola-rità durante l’intero decorso della ma-lattia è pertanto indicato per limitare il processo di decondizionamento e con-seguire un livello ottimale di qualità di vita. L’allenamento aerobico di intensità bassa-moderata è efficace su fitness car-diovascolare ed umore ed è sicuro e tol-lerabile, si associa all’aumento di VO2 max o VO2 di picco con riflessi postivi sulla funzione respiratoria. L’allenamento della forza, invece, ge-nera una maggiore resistenza alla fatica ed una migliore abilità nei mo-vimenti, specie agli arti inferiori, con ripercussioni positive sulla capacità funzionale residua. L’esercizio con au-silio di pesi è un training fortemente raccomandato perchè può rallentare la perdita di massa muscolare ed os-sea, già inficiate dalla SM, dal profilo ormonale e dall’eventuale terapia ste-roidea. Le persone con SM hanno li-mitazioni nel ROM (Range Of Motion) a causa di spasticità e inattività pro-lungata; gli obiettivi degli esercizi di flessibilità sono di allungare i musco-

li molto contratti, migliorare il ROM, ridurre la spasticità e migliorare la po-stura con contestuale beneficio su con-tratture coatte e spasmi dolorosi. Il programma di esercizio fisico indi-vidualizzato dovrebbe essere proget-tato per migliorare forza, resistenza, equilibrio, coordinazione e soglia di affaticamento, partendo dalla disabi-lità basale e lavorando sulle capacità residue. In soggetti motivati, il rinfor-zo muscolare focalizzato con progres-sione del carico può essere efficace. Successivamente gli esercizi integrati e globali danno più vantaggi, special-mente nel ridurre la percezione del-la stanchezza e migliorando i diversi aspetti della qualità della vita. La com-binazione esatta di esercizi dovrebbe essere individualizzata in base alle esi-genze del paziente e alle sue funzio-nalità (Tab. 1). L’esercizio acquatico è un buon esempio di integrazione, incorporando contemporaneamente forza, flessibilità ed equilibrio. L’alle-namento aerobico è generalmente si-curo e ben tollerato in questi soggetti. La frequenza di esercizio di 2-5 ses-sioni settimanali è raccomandata in

Tabella 1. Adattamento sport-disabilità.

SISTEMI FUNZIONALI COINVOLTI SPORT CONSIGLIATISpasticità e debolezza muscolare Nuoto, ginnastica, giochi con

la palla leggeri, equitazione

Disturbi della motricità fine Ciclismo su terreni pianeggianti o cyclette, ginnastica ritmica a tempo di musica, esercizi con at-trezzi sportivi speciali, equitazione

Disturbi dell’equilibrio e della coordinazione

Nuoto, acquagym, equitazione

Disturbi della sensibilità Giochi su fondo “stimolante” (tappetino, sabbia, erba), giochi con palle strutturate (ad es. lana ruvida)

Disturbi della vista Cyclette, tapis roulant, ginnastica

Ipersensibilità al calore Nuoto e acquagym (temperatura inferiore a 26 °C)

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linea generale. Iniziare con un’inten-sità del 40-70% o del 60-80% del VO2 max, oppure il 40-60% della frequen-za cardiaca. Anche una valutazione dello sfor-zo percepito (RPE, Rate of Perceived Exertion) con una percezione di 11-13 è un’altra preziosa alternativa per l’intensità dell’esercizio. A seconda del livello di disabilità del soggetto, si sug-gerisce una durata dell’allenamento di 10-40 minuti. All’inizio, può essere suddiviso in tre periodi di 10 minu-ti. Durante i primi 2-6 mesi, la pro-gressione dovrebbe essere raggiunta aumentando la durata o la frequenza delle sessioni settimanali. Dopo que-sto tempo, si può proporre una mag-giore intensità. In una condizione di massima efficienza fisica, si può pro-porre anche un interval training (fino al 90% di VO2 max). In termini di modalità di allenamento della forza, meglio l’uso delle macchi-ne per garantire sicurezza, soprattut-to nella fase iniziale di allenamento. Se le macchine non sono praticabili, un programma di esercizio domicilia-re, usando le fasce elastiche e/o il peso corporeo come resistenza, dovrebbe essere sufficiente. La frequenza di al-lenamento di 2-3 sessioni settimanali è in genere tollerata e dà luogo a mi-glioramenti significativi. L’intensità dell’allenamento dovrebbe essere im-postata in un range di 8-15 ripetizio-ni del massimale (RM) con il 60-80% di 1 RM. Questa intensità dovrebbe essere gradualmente aumentata nei mesi, verso un’intensità di circa 8-10 RM. La resistenza può essere aggiun-ta quando 15 ripetizioni sono ese-guite correttamente nelle sessioni di allenamento successive. Il soggetto dovrebbe iniziare con 1 o 3 serie, au-mentandole fino a 4 in pochi mesi. È importante dare delle pause di ripo-so tra 2 e 4 minuti tra gli esercizi. Un

programma dovrebbe includere dai 4 ai 10 esercizi. Fondamentale è il rie-quilibrio della muscolatura dei grup-pi agonisti/antagonisti, specialmente gli estensori della cintura posteriore della spalla, del rachide, dell’anca, del ginocchio e i dorsiflessori. In termini di precauzioni, nel sollevamento pesi, la posizione seduta è quella da prefe-rire (come nella maggior parte delle macchine), per ridurre al minimo il rischio di caduta con pesi liberi. Si consigliano gli esercizi di flessibilità per compensare gli effetti della spasti-cità, migliorare la mobilità l’equilibrio e la postura. Questi esercizi dovreb-bero essere eseguiti giornalmente per 10-15 minuti. Lo stretching dovreb-be essere fatto sia prima che dopo le sessioni di allenamento e deve coin-volgere i gruppi muscolari utilizzati nel programma (Tab. 2). Gli allun-gamenti dovrebbero essere lenti, de-licati e prolungati. I pazienti con SM possono anche avere ridotta forza del-la muscolatura respiratoria, quindi è importante potenziare la resistenza di questi distretti muscolari. Un paziente con SM dovrebbe adotta-re alcune misure preventive per evita-re le eventuali conseguenze negative degli sport, come ad esempio l’au-mento della temperatura corporea,

indossando indumenti traspiranti e adattando l’intensità dell’allenamen-to alla sensazione di calore oppure praticando sport che non prevedano un rialzo termico (Tab. 3). In caso di stanchezza o esaurimento muscolare bisogna sempre prestare attenzione ai segnali del corpo. È importante sottolineare come lo sport per il paziente SM sia sicuro, non essendoci alcuna evidenza che possa aumentare il rischio di ricadute e persino il tasso di traumi muscolo-scheletrici appare esiguo. Esistono svariati tipi di esercizi e attività fisiche da poter svolgere, in base anche allo stile di vita, ai gusti personali oltre che allo stato fisico e di salute. È comun-que importante scegliere e pianificare l’attività fisica insieme a un fisioterapi-sta o a un professionista sanitario, che può individuare il programma adatto e compatibile con la situazione fisica e generale del paziente e adattarlo nel tempo. Alcuni studi hanno dimostra-to come nella sclerosi multipla si pos-sano ottenere maggiori effetti positivi dallo sport, sia su corpo sia su mente, prefissandosi obiettivi via via differen-ti e adattabili alle condizioni cliniche del paziente: nei momenti di maggiori difficoltà, quando la malattia è attiva, è bene puntare a esercizi meno impe-

Tabella 2. Linee guida per attività fisica in pazienti con SM a disabilità lieve-moderata.

ATTIVITÀ AEROBICA RINFORZO MUSCOLAREIntervallo 2 volte/settimana 2 volte/settimana

Durata Raggiungere gradualmente almeno 30 min continuativi

Raggiungere gradualmente 2 serie di 10-15 ripetizioni per esercizio

Intensità Moderata, tale da indurre incremento della frequenza cardiaca

10-15 ripetizioni per serie con una resistenza con riposo di 1-2 minuti

Modalità Cicloergometro per arti superiori, cammino e/o cyclette per arti inferiori; ellittica per entrambi

Pesi liberi, attrezzi

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gnativi, mentre nei periodi di stabilità il paziente potrà di volta in volta cer-care di raggiungere obiettivi superiori e sentirsi gratificato per i risultati ot-tenuti (Tab. 4).

Tipologie di attività fisicaPasseremo in rassegna le principali possibilità (nella tabella 1 sono indi-cate a seconda del sistema funzionale maggiormente coinvolto)

Allenamenti di resistenza (PRT, Progressive Resistance Training)Molti studi clinici hanno dimostrato che allenamenti di resistenza progres-sivamente più intensi (progressive re-sistance training/endurance training) hanno effetti benefici sul quadro cli-nico e in particolar modo riducono la fatica fisica, incrementando la forza, la resistenza muscolare (soprattutto al distretto inferiore) e in generale la qualità di vita nelle persone affette da SM recidivante remittente (SM-RR). Tuttavia, non sono stati osservati mi-glioramenti nella deambulazione, se fortemente alterata, e i benefici non sembrano persistere se l’allenamento viene interrotto.Un piccolo studio pilota irlandese del 2014, che ha valutato la combinazione degli allenamenti di resistenza insie-me a una stimolazione elettrica neu-romuscolare in pazienti affetti da SM con disabilità avanzata e disturbi della deambulazione, ha dimostrato per la prima volta, anche in una popolazio-ne con malattia più grave, un miglio-ramento dei disturbi motori.

Attività acquaticheAnche l’attività fisica in acqua come l’acquagym si rivela molto utile, poi-ché, grazie alla ridotta forza di gravi-tà e attrito, i movimenti risultano più agevoli e lo sforzo fisico più sosteni-bile, senza sollecitare in maniera ec-

cessiva muscoli e articolazioni; tale aspetto appare vantaggioso in parti-colare per le persone con debolezza muscolare, disturbi della motricità fi-ne e facile affaticabilità. Inoltre l’acqua aiuta a controllare la temperatura cor-porea evitando il rialzo della tempera-

tura. È stato osservato come sessioni di 1 ora di esercizi acquatici eseguiti tre volte alla settimana migliorino la stanchezza e lo stato di salute generale e la qualità di vita (health-related qua-lity of life, HRQoL) dei pazienti con SM-RR dopo 8 settimane.

Tabella 3. Regole generali.

DECALOGO PER I PAZIENTI SMPreferire gli sport di resistenza (ciclismo, walking, nuoto, sci di fondo).

Proseguire regolarmente la abituale pratica sportiva che si seguiva prima della diagnosi

Ricordare sempre i propri limiti

I limiti possono essere elevati di livello con un allenamento regolare

Fare parte di un gruppo sportivo speciale se si inizia un nuovo sport o si hanno disabilità

Evitare lunghi periodi di inattività che possono ulteriormente alterare la capacità di movimento

In caso di ricaduta consultare il proprio neurologo prima di proseguire gli allenamenti

Evitare di aumentare la temperatura corporea indossando indumenti idonei e modulando l’intensità dell’allenamento

Eseguire con regolarità esercizi di stretching e rinforzo muscolare

Ingerire liquidi, preferibilmente ricchi in elettroliti per contrastare stati di disidratazione e disionie

Tabella 4. Esercizi consigliati per grado di disabilità.

LIVELLO DI DISABILITÀ TIPO DI ESERCIZIO FISICONessuna È consigliato praticare un esercizio che combini

resistenza e forza fisica, con moderazione. Non praticare sport estremi

Lieve È consigliato praticare un allenamento controllato, se necessario sfruttare manovre refrigeranti; utile una supervisione per evitare eccessivi e prolungati sforzi

Moderata Sono consigliati esercizi adattati ai propri deficit: il Nordic walking, esercizi eseguiti a casa, allenamenti su specifici gruppi muscolari, esercizi in acqua

Grave Sono indicati la preservazione dei movimenti, lo yoga, lo stretching, esercizi orientati al mantenimento delle normali attività quotidiane, esercizi attivi/passivi degli arti

Molto grave (persona allettata)

Sono consigliati la preservazione dei movimenti, esercizi passivi, terapie focalizzate sul controllo del respiro

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PilatesGli esercizi di Pilates sia svolti sul tap-petino che sulla macchina consentono al paziente di lavorare in modo speci-fico riducendo il dispendio energetico e l’aumento della temperatura corpo-rea; si apprende inoltre il corretto uso della muscolatura stabilizzatrice, fon-damentale nei disturbi dell’equilibrio e il reclutamento dei muscoli pelvici profondi indispensabili nel controllo della vescica e dello sfintere, frequen-te livello di deficit nella SM. Migliora-no progressivamente forza, equilibrio e flessibilità. È inoltre possibile istrui-re il paziente, tramite esercizi respira-tori adeguati, al corretto allineamento e alla concentrazione per stabilire una connessione più solida con il proprio corpo in movimento dal momento che spesso nella SM proprio- ed enteroce-zione corporea sono compromesse.

IppoterapiaL’ippoterapia è una tecnica di riedu-cazione motoria per pazienti affetti da deficit motori o neuropsichiatri-ci tramite l’esercizio dell’equitazione che fornisce stimoli fisici e psicologici. Questa attività può migliorare sintomi come spasticità, ipostenia e disturbi di coordinazione. Ha un effetto positi-vo sulla propriocezione e l’equilibrio contrastando al contempo la rigidi-tà muscolare. Inoltre il contatto con il cavallo e con gli altri cavalieri si è di-mostrato un utile supporto psicologi-co, riducendo l’isolamento sociale.

Walking e nordic walkingIl walking implica il camminare a ve-locità sostenuta con una tecnica spe-cifica: ginocchia leggermente piegate, appoggio su tutta la pianta, oscillazio-ne degli arti superiori sincrona con quelli inferiori, consapevolezza del proprio respiro; può essere praticato ovunque, meglio se in gruppo. Il nor-

dic walking, una forma particolare, è particolarmente adatto ai pazienti con SM. Si tratta di una marcia attiva con speciali bastoni che coinvolgono nel movimento tutto il busto. Consente così di allenare efficacemente tutto il corpo senza incrementare la fatica. L’utilizzo dei bastoni stabilizza l’equi-librio, non sollecita le articolazioni e favorisce la coordinazione.

CiclismoÈ consigliabile l’uso di una bici con un numero sufficiente di marce e con un accesso molto basso (easy boarding bike), più idoneo ai pazienti con di-sabilità moderata. In caso di disturbi dell’equilibrio o ipostenia si può usa-re una bici con tre ruote o con motore ausiliario o di una cyclette. È auspica-bile l’uso di scarpe che garantiscano una presa sufficiente.

YogaNello yoga l’esercizio fisico si combi-na con tecniche di respirazione e ri-lassamento attraverso la meditazione; è molto in voga nella promozione glo-bale di attività fisica e benessere men-tale. Attualmente i dati riguardanti la SM appaiono ancora incompleti, ma questa attività sembrerebbe avere effet-ti benefici a breve termine sia sul tono dell’umore sia sulla stanchezza. Le linee guida dell’American Academy of Neu-rology (AAN) del 2014 concludono che una valutazione oggettiva dei suoi effet-ti sulla sintomatologia della SM è diffi-cile e pertanto la scelta di praticarla con moderazione rimane individuale. Tecniche corpo-mente Vi si annoverano tecniche meditati-ve dell’Estremo Oriente come il Tai-Chi e il Qi Gong. Il Tai-Chi si basa su posizioni del corpo lente che eseguite in sequenza favoriscono una corretta postura, la flessibilità, il rilassamen-

to e il benessere psichico. Il Qi Gong è una tecnica cinese di rilassamen-to per corpo e mente che può esse-re praticata senza ausili e con facilità; si basa sull’idea che eseguendo diversi movimenti venga attivato il flusso di energia (“Qi”) nell’organismo. Come in tutte le tecniche orientali, anche in questo caso è fondamentale una cor-retta dinamica respiratoria. I loro ef-fetti sulla SM sono stati poco studiati e l’attuale indicazione è di praticarle moderatamente in caso di feedback positivi sul paziente. Valgono le stesse indicazioni per la meditazione, l’ipno-si, il biofeedback e le tecniche mindful-ness che sono sicure ma i cui effetti sulla sintomatologia, e sull’andamen-to della malattia, appaiono, ad oggi, di difficile interpretazione.

Supporti tecnologicied attività fisica adattataLa letteratura, in crescita nell’ultimo decennio, fornisce dati più convincenti all’ipotesi che l’esercizio fisico apporti un miglioramento clinicamente signi-ficativo nella mobilità, specie degli arti inferiori, nei pazienti con SM. Certa-menti è assodato che i pazienti con SM, specie quelli con disabilità più elevata, sono fisicamente meno attivi rispetto alla popolazione media sana. È quindi fondamentale lo sviluppo e la promo-zione di specifici programmi sportivi ad hoc per questa tipologia di popo-lazione. Per Attività Fisica Adattata (AFA) si intendono “programmi di esercizio non sanitari, appositamen-te disegnati per cittadini con malattie croniche, finalizzati alla modificazio-ne dello stile di vita per la prevenzione secondaria e terziaria della disabilità”. È stato dimostrato che in molte ma-lattie croniche il processo disabilitan-te è aggravato dall’effetto additivo della sedentarietà che è a sua volta causa di nuove menomazioni, limitazioni fun-

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Letture consigliate

zionali e ulteriori disabilità. Di fronte a molte patologie croniche il soggetto dovrebbe acquisire la consapevolezza che il procedimento terapeutico deve necessariamente prolungarsi nel tem-po e deve portare ad una modificazio-ne dello stile di vita. Dovrebbe essere preso in considerazione uno screening completo prima di progettare un pro-gramma di esercizi personalizzato che includa il trascorso motorio del sog-getto e la revisione della funzione car-diopolmonare nonché la disamina di eventuali fattori di rischio. Dopo l’au-torizzazione medica, il professionista dell’esercizio fisico dovrebbe usare test di fitness appropriati per stimare l’ef-ficienza cardiorespiratoria e musco-lo-scheletrica, selezionati in base alla tolleranza del soggetto e agli obietti-vi prefissati. Sono da poco disponibi-li innovative soluzioni high-tech che consentano ai pazienti SM di poter ef-fettuare l’AFA direttamente a domici-lio. Una di esse è MS-FIT, un serious game che sfrutta le caratteristiche fon-

damentali dei videogames per consen-tire di svolgere quotidianamente l’AFA sotto lo stretto monitoraggio del me-dico che riceve i dati e i progressi diret-tamente attraverso la piattaforma web. L’utilizzo della tecnologia nella riabili-tazione e, in questa iniziativa, nell’At-tività Fisica Adattata, rappresenta un aspetto importante a supporto del pa-ziente che, attraverso un mini-personal computer e un motion controller, vede riprodotto sullo schermo il suo avatar che lo guida nello svolgimento degli esercizi. In MS-FIT, gli esercizi si ispi-rano al Pilates e intervengono su tre aspetti che sono trasversali, in termi-ni di necessità, a tutte le persone con SM: la postura, l’equilibrio e la respira-zione. Lo strumento, grazie all’approc-cio dell’AFA tiene conto delle esigenze e dei limiti di chi vive con questa pa-tologia e prevede meccanismi di sfi-da-premio per invogliare il paziente a proseguire con gli esercizi in un am-biente coinvolgente ispirato alla meta-fora del viaggio. Nel “progetto SMile”

invece, vincitore dell’hackathon “Tech Care”, gli utenti possono accedere po-nendosi dei precisi obiettivi sportivi, possono dialogare tra di loro, confron-tarsi sulle attività e sui risultati ottenu-ti, darsi consigli e motivarsi a vicenda. Parallelamente, possono trovare offer-te di attività da parte di strutture del territorio, come palestre e centri cer-tificati, pensate ad hoc per le persone con SM.

ConclusioniL’attività fisica e gli sport nella SM sono altamente consigliati, purché effettuati in sicurezza (Tab. 3) e con la modali-tà dell’attività fisica adattata (AFA), in autonomia, sotto supervisione, da soli o in gruppo. Si può inoltre beneficiare di strumenti digitali di supporto che possono svolgere il ruolo di personal trainer e favorire le interazioni sociali. I notevoli benefici che ne risultano at-tualizzano l’antica massima mens sana in corpore sano, anche per chi vive con la Sclerosi Multipla n

Supplemento 3 - 2018

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15 ottobre31 dicembre 2018

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28 settembre31 dicembre 2018

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Corsi FAD per Neurologi, Infermieri e Farmacisti STAY TUNEDAGGIORNAMENTI SULLA TERAPIA DELLA

SCLEROSI MULTIPLA A PORTATA DI CLICK

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Corsi FAD per Neurologi, Infermieri e Farmacisti

pazienti con sclerosi multipla, si raccomanda di eseguire il monitoraggio degli enzimi epatici, e la conta leucocitaria con formula e la conta delle piastrine ad intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l’inizio della terapia con Rebif e in seguito periodicamente anche in assenza di sintomi clinici. Questi controlli devono essere più frequenti quando si inizia la terapia con Rebif 44 microgrammi.Disturbi della tiroideI pazienti in trattamento con Rebif possono occasionalmente sviluppare alterazioni della tiroide o peggioramento di alterazioni preesistenti. Un test di funzionalità tiroidea deve essere effettuato al basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall’inizio del trattamento. Se i valori al basale sono normali, non è necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8).Grave insufficienza renale o epatica e grave mielosoppressioneCautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell’interferone beta-1a a pazienti con grave insufficienza renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione.Anticorpi neutralizzantiPossono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L’esatta incidenza di tali anticorpi non è ancora definita. I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con Rebif 44 microgrammi, circa il 13-14% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro l’interferone beta-1a. È stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta farmacodinamica all’interferone beta-1a (beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l’importanza clinica della comparsa degli anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti si associa ad una riduzione dell’efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica. Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi neutralizzanti, il medico deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il trattamento con Rebif.L’uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positività degli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l’antigenicità tra prodotti differenti. Altre forme di sclerosi multiplaSolo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare, affetti da sclerosi multipla. Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva e non deve essere usato in questi pazienti.Alcool benzilicoQuesto medicinale contiene 2,5 mg di alcool benzilico per ogni dose di 0,5 mL. Non deve essere somministrato a prematuri o neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazioneNon sono stati effettuati studi d’interazione con interferone beta-1a nell’uomo.È noto che gli interferoni riducono l’attività degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450 nell’uomo e negli animali. Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi. Non è stata studiata in maniera sistematica l’interazione di Rebif con corticosteroidi o con ormone adrenocorticotropico (ACTH). Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamentoDonne in età fertileLe donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con Rebif che iniziano una gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza devono essere informate sui rischi potenziali e la possibilità di interrompere il trattamento deve essere presa in considerazione (vedere paragrafo 5.3). Nelle pazienti che, prima dell’inizio del trattamento, presentano un elevato tasso di ricadute, deve essere valutata, in caso di gravidanza, la decisione di interrompere il trattamento con Rebif, rischiando una grave ricaduta o di proseguire il trattamento con Rebif, aumentando il rischio di aborto spontaneo.GravidanzaSull’uso di Rebif in gravidanza, sono disponibili informazioni limitate. I dati disponibili indicano che si potrebbe verificare un aumento del rischio di aborto spontaneo. Pertanto l’inizio del trattamento in gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3).AllattamentoNon è noto se Rebif venga escreto nel latte materno. Tenuto conto del potenziale rischio di gravi effetti indesiderati nei lattanti, è necessario decidere se interrompere l’allattamento o la terapia con Rebif.FertilitàGli effetti di Rebif sulla fertilità non sono stati studiati.4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinariEventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all’uso dell’interferone beta (per esempio capogiri), possono alterare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).4.8 Effetti indesideratiRiassunto del profilo di sicurezzaLa più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con Rebif è correlata alla sindrome simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali tendono ad essere maggiori all’inizio del trattamento e a diminuire di frequenza con il proseguimento del trattamento. Durante i primi 6 mesi di trattamento con Rebif il 70% circa dei pazienti potrebbe manifestare i sintomi della sindrome simil-influenzale caratteristica dell’interferone. Nel 30% circa dei pazienti si osservano anche reazioni al sito di iniezione, quali lievi infiammazioni o eritema. Sono frequenti aumenti asintomatici dei parametri di funzionalità epatica e riduzioni della conta leucocitaria. La maggior parte delle reazioni avverse osservate durante il trattamento con l’interferone beta-1a sono lievi e reversibili, e rispondono bene a riduzioni del dosaggio. Nel caso di effetti indesiderati gravi o persistenti, a discrezione del medico, la dose di Rebif può essere temporaneamente ridotta o sospesa.Elenco delle reazioni avverseLe reazioni avverse qui riportate sono state riscontrate negli studi clinici e nei rapporti post-marketing (un asterisco [*] indica le reazioni avverse riscontrate durante la sorveglianza post-marketing). Le seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d’ora in avanti: • molto comune (≥1/10) • comune (≥1/100, <1/10) • non comune (≥1/1.000, <1/100) • raro (≥1/10.000, <1/1.000) • molto raro (<1/10.000) • non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Molto comune Comune Non comune Raro Frequenza non nota

Patologie del sistema emolinfopoietico

Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

Microangiopatia trombotica, comprendente porpora trombotica trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica* (effetto di classe per i prodotti a base di interferone-beta; vedere paragrafo 4.4), pancitopenia*

Patologie endocrineDisfunzione tiroidea che si manifesta più frequentemente come ipotiroidismo o ipertiroidismo

Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche*

Patologie epatobiliari Aumento asintomatico delle transaminasi

Rialzo delle transaminasi di grado severo

Epatite con o senza ittero* Insufficienza epatica* (vedere anche paragrafo 4.4), epatite autoimmune*

Disturbi psichiatrici Depressione, insonnia Tentativo di suicidio*

Patologie del sistema nervoso Cefalea Crisi epilettiche*

Sintomi neurologici transitori (ad esempio ipoestesia, spasmo muscolare, parestesia, difficoltà nel camminare, rigidità muscoloscheletrica) che possono mimare una esacerbazione da sclerosi multipla*

Patologie dell’occhioDisordini vascolari retinici (ad esempio retinopatia, macchia a fiocco di cotone, ostruzione dell’arteria o vena retinica)*

Patologie vascolari Eventi tromboembolici*

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea*

Ipertensione arteriosa polmonare* (definizione per classe farmacologica per i medicinali contenenti interferone, vedere di seguito ipertensione arteriosa polmonare)

Patologie gastrointestinali Diarrea, vomito, nausea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Prurito, rash, rash eritematoso, rash maculo-papulare, alopecia*

Orticaria*Edema di Quincke (angioedema)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee simil-eritema multiforme*, sindrome di Stevens Johnson*

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Mialgia, artralgia Lupus eritematoso iatrogeno*

Patologie renali e urinarie Sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi*(vedere paragrafo 4.4)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, sindrome simil-influenzale

Dolore al sito di iniezione, astenia, brividi, febbre

Necrosi al sito di iniezione, nodulo al sito di iniezione, ascesso al sito di iniezione, infezione al sito di iniezione*, aumento della sudorazione*

Cellulite al sito di iniezione*

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALERebif 44 microgrammi/0,5 mL soluzione iniettabile in cartuccia.2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni cartuccia preriempita contiene 132 microgrammi (36 MUI*) di interferone beta-1a** in 1,5 mL di soluzione, corrispondenti a 88 microgrammi/mL.* Milioni di Unità Internazionali, misurati con saggio biologico dell’effetto citopatico (CPE) contro

uno standard interno di interferone beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale NIH (GB 23-902-531).

** prodotto tramite cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1) con la tecnica del DNA ricombinante.

Eccipiente con effetti noti: 7,5 mg di alcool benzilico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.3. FORMA FARMACEUTICASoluzione iniettabile in cartuccia.Soluzione da limpida ad opalescente, con pH da 3,7 a 4,1 e osmolalità da 250 a 450 mOsm/L.4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni terapeuticheRebif è indicato nel trattamento di:• pazienti che hanno manifestato un singolo evento demielinizzante con processo infiammatorio

attivo, se altre diagnosi sono state escluse e se sono considerati ad alto rischio per lo sviluppo di una sclerosi multipla clinicamente definita (vedere paragrafo 5.1)

• pazienti affetti da sclerosi multipla con recidive. Negli studi clinici, ciò veniva caratterizzato da due o più esacerbazioni nei due anni precedenti (vedere paragrafo 5.1).

Non è stata dimostrata l’efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in assenza di esacerbazioni (vedere paragrafo 5.1).4.2 Posologia e modo di somministrazioneIl trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia. Per i pazienti che iniziano il trattamento con Rebif, è disponibile una confezione contenente Rebif 8,8 microgrammi e Rebif 22 microgrammi, che corrisponde alle necessità del paziente durante il primo mese di terapia.PosologiaQuando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, per permettere lo sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse, si raccomanda di iniziare con la dose di 8,8 microgrammi per via sottocutanea e di aumentare il dosaggio nell’arco di 4 settimane fino a raggiungere la dose finale, secondo lo schema seguente:

Primo evento demielinizzanteLa posologia per i pazienti che hanno manifestato un primo evento demielinizzante è di 44 microgrammi di Rebif somministrati tre volte a settimana tramite iniezione sottocutanea.Sclerosi multipla recidivanteLa posologia consigliata di Rebif è di 44 microgrammi tre volte a settimana per iniezione sottocutanea. Una dose inferiore, di 22 microgrammi, anch’essa tre volte a settimana per iniezione sottocutanea, è consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio più elevato, secondo il parere del medico.Popolazione pediatricaNon sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Tuttavia, in uno studio di coorte retrospettivo in ambito pediatrico, sono stati raccolti, dalla documentazione clinica, dati di sicurezza relativi a Rebif in bambini (n=52) e adolescenti (n=255). I risultati di questo studio suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni) e negli adolescenti (da 12 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi per via sottocutanea tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti.La sicurezza e l’efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite. Rebif non deve essere usato in questa fascia di età.Modo di somministrazioneRebif soluzione iniettabile per uso sottocutaneo in cartuccia è indicato per l’uso multidose con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart o con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide, dopo aver fornito istruzioni adeguate al paziente e/o a chi lo assiste. Nel colloquio con il paziente il medico deve stabilire quale dispositivo sia più idoneo. I pazienti con disturbi della vista non devono usare RebiSlide, a meno che non vengano assistiti da una persona con buona capacità visiva. Per la somministrazione, si devono seguire le istruzioni presenti nel foglio illustrativo e nei rispettivi manuali d’istruzioni (Istruzioni per l’uso) forniti con RebiSmart e RebiSlide.Prima di effettuare l’iniezione e 24 ore dopo ogni iniezione si consiglia di somministrare un analgesico antipiretico per attenuare i sintomi simil-influenzali associati alla somministrazione di Rebif. Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti devono essere trattati. La sicurezza e l’efficacia di Rebif non sono state dimostrate oltre 4 anni di trattamento. Si raccomanda di monitorare i pazienti almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una terapia a lungo termine deve essere presa dal medico in base alla situazione di ogni singolo paziente.4.3 Controindicazioni• Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).• Ipersensibilità all’interferone beta naturale o ricombinante o ad uno qualsiasi degli eccipienti

elencati al paragrafo 6.1.• Depressione grave e/o ideazioni suicide (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiegoI pazienti devono essere informati sulle più frequenti reazioni avverse associate alla

somministrazione di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi sono più evidenti all’inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con il proseguire del trattamento.Microangiopatia trombotica (TMA)Sono stati riferiti casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitica uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone-beta. Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse settimane a diversi anni dopo l’inizio del trattamento con interferone-beta. Le caratteristiche cliniche iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del sistema nervoso centrale (ad es. confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche, l’aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti (frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le caratteristiche cliniche della TMA, si raccomanda l’effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di diagnosi di TMA, è necessario il trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è raccomandata l’interruzione immediata di Rebif.Depressione e ideazioni suicideRebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso ed in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (vedere paragrafo 4.3). È noto che depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di sclerosi multipla ed in associazione con l’uso dell’interferone. I pazienti in trattamento con Rebif devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico l’eventuale comparsa di sintomi depressivi o ideazioni suicide. I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto controllo medico durante la terapia con Rebif e trattati in modo appropriato. La sospensione della terapia con Rebif deve essere presa in considerazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).Disturbi di tipo epiletticoRebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con una storia di crisi epilettiche, a quelli in trattamento con farmaci anti-epilettici ed in particolare se la loro epilessia non è adeguatamente controllata dagli anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).Malattia cardiacaI pazienti con malattia cardiaca, quale angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche durante l’inizio della terapia con interferone beta-1a. I sintomi della sindrome simil-influenzale associati alla terapia con interferone beta-1a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi cardiaci.Necrosi sul sito di iniezioneSono stati descritti casi di necrosi al sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi al sito di iniezione i pazienti devono essere informati:• di usare tecniche di iniezione asettiche;• di variare il sito di iniezione ad ogni dose.Le procedure per l’auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si sono verificate reazioni al sito di iniezione. Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnata da edema o essudazione dal sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il medico prima di continuare le iniezioni di Rebif. Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla completa cicatrizzazione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la necrosi non è troppo estesa.Disfunzione epaticaIn studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche [in particolare alanina-aminotransferasi (ALT)] sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma. In assenza di sintomi clinici, i livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell’inizio della terapia e a 1, 3 e 6 mesi dall’inizio della terapia, e in seguito, controllati periodicamente. Una riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT siano alti più di 5 volte il limite superiore della norma e la dose deve essere gradualmente riaumentata quando i livelli enzimatici si normalizzano. Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma). Il trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di disfunzione epatica.Rebif, come altri interferoni beta, può causare danni epatici gravi, tra cui l’insufficienza epatica acuta (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi di grave danno epatico si è manifestata nei primi sei mesi di trattamento. Non è noto il meccanismo d’azione dei rari casi di disfunzione epatica sintomatica. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio.Patologie renali e urinarieSindrome nefrosicaDurante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante (collapsing focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change disease, MCD), la glomerulonefrite membrano proliferativa (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy, MGN). Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in particolare nei pazienti a maggior rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata tempestivamente e deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con Rebif.Alterazioni degli esami di laboratorioAll’impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio. L’incidenza globale di queste alterazioni è leggermente più alta con Rebif 44 microgrammi che con Rebif 22 microgrammi. Pertanto, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per monitorare i

Titolazioneraccomandata

(% della dose finale)

Dose di titolazione per Rebif 44 microgrammi

tre volte alla settimana (tiw)

Settimane 1-2 20% 8,8 microgrammi tiw

Settimane 3-4 50% 22 microgrammi tiw

Settimane 5+ 100% 44 microgrammi tiw

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Popolazione pediatricaNon sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti.Effetti correlati alla classe farmacologicaLa somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie, vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia. Un’aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta.Ipertensione arteriosa polmonareCasi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati segnalati con i medicinali contenenti interferone beta. Gli eventi sono stati segnalati in diversi punti di rilevazione temporale, anche diversi anni dopo l’inizio del trattamento con interferone beta.Segnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.4.9 SovradosaggioIn caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere adottata una opportuna terapia di supporto. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE5.1 Proprietà farmacodinamicheCategoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie, antivirali e antiproliferative. Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell’interferone beta umano endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi glicosilato come la proteina naturale. Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l’attività intracellulare e sierica della 2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta2-microglobulina e neopterina aumentano entro 24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di fenomeni di tolleranza.I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2’-5’ OAS, neopterina e beta-2 microglobulina) sono indotti dall’interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a 24-48 ore per neopterina, beta-2 microglobulina e 2’-5’ OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l’espressione dei geni OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori dopo la prima e la sesta somministrazione.L’esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio.Singolo evento clinico suggestivo di sclerosi multiplaÈ stato condotto uno studio clinico controllato con Rebif, della durata di 2 anni, in pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico suggestivo di demielinizzazione dovuta a sclerosi multipla. I pazienti arruolati nello studio clinico presentavano con almeno due lesioni clinicamente silenti nella RMI pesata in T2, di dimensioni pari ad almeno 3 mm, almeno una delle quali ovoidale o periventricolare o infratentoriale. Altre patologie diverse dalla sclerosi multipla, che potessero spiegare meglio i segni e i sintomi del paziente, dovevano essere escluse.I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a Rebif 44 microgrammi somministrato tre volte a settimana, Rebif 44 microgrammi una volta a settimana o placebo. Nel caso di un secondo evento clinico demielinizzante a conferma di una sclerosi multipla definita, i pazienti sono passati alla posologia raccomandata di Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in aperto, mentre la randomizzazione iniziale è rimasta in cieco. I risultati di efficacia ottenuti in questo studio con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in confronto al placebo sono riportati di seguito.

Attualmente non vi è una definizione generalmente accettata di paziente ad alto rischio, benché un approccio più conservativo preveda di accettare almeno nove lesioni iperintense in T2 alla scansione iniziale e almeno una nuova lesione in T2 o una nuova lesione ipercaptante Gd in una scansione successiva effettuata almeno 1 mese dopo la scansione iniziale. In ogni caso, il trattamento va considerato solo per i pazienti classificati ad alto rischio.Sclerosi multipla recidivante-remittenteLa sicurezza e l’efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che Rebif 44 microgrammi riduce l’incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all’ingresso nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 27% (Rebif 44 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti

trattati con Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni.Sclerosi multipla secondariamente progressivaIn uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei 2 anni precedenti all’arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal 70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in un sottogruppo di pazienti in un’analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela.Sclerosi multipla primariamente progressivaRebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi non deve essere utilizzato in questi pazienti.5.2 Proprietà farmacocineticheAssorbimentoNei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l’interferone beta-1a presenta un declino multi-esponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell’esposizione dell’organismo all’interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif sono equivalenti. DistribuzioneDopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un’elevata variabilità.EliminazioneDopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici (AUCtau e Cmax) sono aumentati proporzionalmente all’aumento della dose da 22 microgrammi a 44 microgrammi. L’emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l’accumulo osservato dopo somministrazione multipla.MetabolismoL’interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif. È stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l’assenza di effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti dell’interferone beta-1a sulla fertilità maschile.6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1 Elenco degli eccipientiMannitolo Polossamero 188L-metionina Alcool benzilicoSodio acetato Acido acetico per regolazione del pHSodio idrossido per regolazione del pH Acqua per preparazioni iniettabili6.2 IncompatibilitàNon pertinente.6.3 Periodo di validità18 mesi. Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione.6.4 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare in frigorifero (2°C-8°C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare la cartuccia nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) contenente una cartuccia preriempita di Rebif va conservato nella propria custodia in frigorifero (2°C-8°C). Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza.6.5 Natura e contenuto del contenitoreCartucce (di vetro tipo 1), con tappo stantuffo (di gomma) e una capsula di chiusura ghierata (in alluminio e gomma alobutilica), contenenti 1,5 mL di soluzione iniettabile. Confezione da 4 o 12 cartucce. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLa soluzione iniettabile in cartuccia preriempita è pronta per l’uso con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart o con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Per la conservazione del dispositivo con la cartuccia, vedere paragrafo 6.4. E’ possibile che non tutti i dispositivi iniettore siano disponibili. Per uso multidose. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili di deterioramento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOMerck Serono Europe Limited 56, Marsh WallLondon E14 9TPRegno Unito8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/0099. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONEData della prima autorizzazione: 04 maggio 1998Data del rinnovo più recente: 04 maggio 200810. DATA DI REVISIONE DEL TESTO07/2015

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

Parametro Statistico

Trattamento Trattamento di confronto Rebif 44 μg tiw versus placebo

Placebo(n=171)

Rebif 44μg tiw*(n=171)

Riduzione del rischio

Rapporto di rischio

proporzionale secondo

Cox (IC 95%)

Valore p log-rank

Conversione secondo McDonald (2005)

Numero di eventi 144 10651% 0,49

[0,38; 0,64] <0,001Stima di KM 85,8% 62,5%

Conversione a SMCD


[0,31;0,73] <0,001Stima di KM 37,5% 20,6

Lesioni CUA medie per soggetto per scansione nel periodo in doppio cieco

Media dei minimi quadrati (SE) 2,58 (0,30) 0,50 (0,06) 81% 0,19

[0,14; 0,26] <0,001

* tiw – tre volte alla settimana

Classe A RRNota 65Prezzo al pubblico 1.696,21 Euro (IVA inclusa)Prezzo Ex-factory 1.027,75 Euro (IVA esclusa)Il prezzo indicato non comprende le riduzioni temporanee(determinazioni AIFA 2006-2007)

1. PRISMS Study Group. Lancet. 1998;352(9139):1498-1504. 2. PRISMS Study Group. Neurology. 2001;56(12):1628-1636. 3. Kappos L, et al. Neurology. 2006;67(6):944-953. 4. Kappos L, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;0:1–6. 5. Schwid S, et al. Clin Ther. 2007;29(9):2031-2048. 6. Rebif®. EU summary of product characteristics. July 2016. 7. SPECTRIMS Study Group. Neurology. 2001;56:1496–1504. 8. Veugelers P, et al. Mult Scler. 2009;15(11);1286-1294.

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Popolazione pediatricaNon sono stati condotti studi clinici formali o studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti. Limitati dati di sicurezza suggeriscono che il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti (da 2 a 17 anni) trattati con Rebif 22 microgrammi o 44 microgrammi tre volte alla settimana è simile a quello osservato negli adulti.Effetti correlati alla classe farmacologicaLa somministrazione di interferoni è stata associata alla comparsa di anoressia, capogiri, ansia, aritmie, vasodilatazione e palpitazioni, menorragia e metrorragia. Un’aumentata produzione di autoanticorpi può svilupparsi durante il trattamento con interferone beta.Ipertensione arteriosa polmonareCasi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati segnalati con i medicinali contenenti interferone beta. Gli eventi sono stati segnalati in diversi punti di rilevazione temporale, anche diversi anni dopo l’inizio del trattamento con interferone beta.Segnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.4.9 SovradosaggioIn caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere adottata una opportuna terapia di supporto. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE5.1 Proprietà farmacodinamicheCategoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, interferoni, codice ATC: L03AB07Gli interferoni sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di proprietà immunomodulatorie, antivirali e antiproliferative. Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell’interferone beta umano endogeno. Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed è quindi glicosilato come la proteina naturale. Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono associate alla somministrazione di Rebif. Dopo una dose singola, l’attività intracellulare e sierica della 2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta2-microglobulina e neopterina aumentano entro 24 ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi. Le somministrazioni intramuscolare e sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili. Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate senza alcun segno di sviluppo di fenomeni di tolleranza.I marcatori biologici di risposta (per es., attività 2’-5’ OAS, neopterina e beta-2 microglobulina) sono indotti dall’interferone beta-1a dopo somministrazioni sottocutanee in volontari sani. Il tempo alle concentrazioni di picco dopo una singola iniezione sottocutanea è stato pari a 24-48 ore per neopterina, beta-2 microglobulina e 2’-5’ OAS, 12 ore per MX1 e 24 ore per l’espressione dei geni OAS1 e OAS2. Picchi con altezza e tempi simili sono stati osservati per la maggior parte dei marcatori dopo la prima e la sesta somministrazione.L’esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio.Singolo evento clinico suggestivo di sclerosi multiplaÈ stato condotto uno studio clinico controllato con Rebif, della durata di 2 anni, in pazienti che hanno manifestato un singolo evento clinico suggestivo di demielinizzazione dovuta a sclerosi multipla. I pazienti arruolati nello studio clinico presentavano con almeno due lesioni clinicamente silenti nella RMI pesata in T2, di dimensioni pari ad almeno 3 mm, almeno una delle quali ovoidale o periventricolare o infratentoriale. Altre patologie diverse dalla sclerosi multipla, che potessero spiegare meglio i segni e i sintomi del paziente, dovevano essere escluse.I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a Rebif 44 microgrammi somministrato tre volte a settimana, Rebif 44 microgrammi una volta a settimana o placebo. Nel caso di un secondo evento clinico demielinizzante a conferma di una sclerosi multipla definita, i pazienti sono passati alla posologia raccomandata di Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in aperto, mentre la randomizzazione iniziale è rimasta in cieco. I risultati di efficacia ottenuti in questo studio con Rebif 44 microgrammi tre volte alla settimana in confronto al placebo sono riportati di seguito.

Attualmente non vi è una definizione generalmente accettata di paziente ad alto rischio, benché un approccio più conservativo preveda di accettare almeno nove lesioni iperintense in T2 alla scansione iniziale e almeno una nuova lesione in T2 o una nuova lesione ipercaptante Gd in una scansione successiva effettuata almeno 1 mese dopo la scansione iniziale. In ogni caso, il trattamento va considerato solo per i pazienti classificati ad alto rischio.Sclerosi multipla recidivante-remittenteLa sicurezza e l’efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via sottocutanea tre volte a settimana. Ai dosaggi autorizzati, è stato dimostrato che Rebif 44 microgrammi riduce l’incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravità delle esacerbazioni nei pazienti con almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti e con un punteggio EDSS tra 0-5,0 all’ingresso nello studio. La percentuale dei pazienti con progressione della disabilità, definita come incremento di almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, è stata ridotta dal 39% (placebo) al 27% (Rebif 44 microgrammi). Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si è ridotto in media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti

trattati con Rebif 44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni.Sclerosi multipla secondariamente progressivaIn uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (EDSS 3-6,5) con evidenza di progressione clinica nei due anni precedenti e che non hanno manifestato ricadute nelle 8 settimane precedenti, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla progressione della disabilità, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%. Se la popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei 2 anni precedenti all’arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si osserva alcun effetto sulla disabilità mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di quelli che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal 70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi). Questi risultati, ottenuti in un sottogruppo di pazienti in un’analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela.Sclerosi multipla primariamente progressivaRebif non è stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi non deve essere utilizzato in questi pazienti.5.2 Proprietà farmacocineticheAssorbimentoNei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l’interferone beta-1a presenta un declino multi-esponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata. Ai fini dell’esposizione dell’organismo all’interferone beta, le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif sono equivalenti. DistribuzioneDopo iniezioni sottocutanee ripetute di Rebif a dosi di 22 e 44 microgrammi, le concentrazioni massime sono state osservate tipicamente dopo 8 ore, ma con un’elevata variabilità.EliminazioneDopo somministrazioni sottocutanee ripetute in volontari sani, i principali parametri farmacocinetici (AUCtau e Cmax) sono aumentati proporzionalmente all’aumento della dose da 22 microgrammi a 44 microgrammi. L’emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore, in linea con l’accumulo osservato dopo somministrazione multipla.MetabolismoL’interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi con Rebif. È stato condotto uno studio di tossicità embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l’assenza di effetti sulla riproduzione. Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si può escludere un aumentato rischio di aborto. Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti dell’interferone beta-1a sulla fertilità maschile.6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1 Elenco degli eccipientiMannitolo Polossamero 188L-metionina Alcool benzilicoSodio acetato Acido acetico per regolazione del pHSodio idrossido per regolazione del pH Acqua per preparazioni iniettabili6.2 IncompatibilitàNon pertinente.6.3 Periodo di validità18 mesi. Usare entro 28 giorni dalla prima iniezione.6.4 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare in frigorifero (2°C-8°C) lontano dalla griglia refrigerante. Non congelare. Conservare la cartuccia nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) contenente una cartuccia preriempita di Rebif va conservato nella propria custodia in frigorifero (2°C-8°C). Il paziente può conservare la confezione di Rebif in uso fuori dal frigorifero ad una temperatura non superiore ai 25°C per una sola volta per un periodo della durata massima di 14 giorni. Successivamente Rebif deve essere riposto nuovamente nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza.6.5 Natura e contenuto del contenitoreCartucce (di vetro tipo 1), con tappo stantuffo (di gomma) e una capsula di chiusura ghierata (in alluminio e gomma alobutilica), contenenti 1,5 mL di soluzione iniettabile. Confezione da 4 o 12 cartucce. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneLa soluzione iniettabile in cartuccia preriempita è pronta per l’uso con il dispositivo iniettore elettronico RebiSmart o con il dispositivo penna iniettore manuale RebiSlide. Per la conservazione del dispositivo con la cartuccia, vedere paragrafo 6.4. E’ possibile che non tutti i dispositivi iniettore siano disponibili. Per uso multidose. Usare unicamente una soluzione da limpida ad opalescente che non contenga particelle e segni visibili di deterioramento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOMerck Serono Europe Limited 56, Marsh WallLondon E14 9TPRegno Unito8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/063/0099. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONEData della prima autorizzazione: 04 maggio 1998Data del rinnovo più recente: 04 maggio 200810. DATA DI REVISIONE DEL TESTO07/2015

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

Parametro Statistico

Trattamento Trattamento di confronto Rebif 44 μg tiw versus placebo

Placebo(n=171)

Rebif 44μg tiw*(n=171)

Riduzione del rischio

Rapporto di rischio

proporzionale secondo

Cox (IC 95%)

Valore p log-rank

Conversione secondo McDonald (2005)


[0,38; 0,64] <0,001Stima di KM 85,8% 62,5%

Conversione a SMCD


[0,31;0,73] <0,001Stima di KM 37,5% 20,6

Lesioni CUA medie per soggetto per scansione nel periodo in doppio cieco

Media dei minimi quadrati (SE) 2,58 (0,30) 0,50 (0,06) 81% 0,19

[0,14; 0,26] <0,001

* tiw – tre volte alla settimana

Classe A RRNota 65Prezzo al pubblico 1.696,21 Euro (IVA inclusa)Prezzo Ex-factory 1.027,75 Euro (IVA esclusa)Il prezzo indicato non comprende le riduzioni temporanee(determinazioni AIFA 2006-2007)



Assistenza

Device

Servizi




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