Nuove Acquisizione per il trattamento dell'iperuricemia nella Gotta, ed in presenza di tofi

Dr Giovanni PierandreiUOC Medicina San Severino Marche

Piero di Cosimo de’ Medici detto “il Gottoso” (1416 – 1469)

Nel 2640 A.C . la “Podagra”venne correttamente descritta dagli Egizi

Nel 500 A.C. Ippocrate la descrive come “malattia dei re” e ne d� la prima interpretazione fisiopatologia

Gotta da goccia per la teoria degli umori

Gotta : malattia dall’antico “Pedegree”

La “antica” gotta

Malattia muscolo scheletrica

Interessante specifiche popolazioni

Legata a particolari stili di vita

La “moderna” Gotta

Malattia metabolica con manifestazioni e conseguenze sistemiche

Correlata con obesit�, insulino resistenza, ipertensione, malattia coronarica ed ictus

NHANES III: Sindrome metabolica nel 62.8% dei gottosi vs. 25.4%

Framingham Study – aumento independente del 60% di rischio di malattia coronarica

La “modernit�” della Gotta Health Professionals Follow-up Study (circulation 2007)

28% di incremento del rischio di morte per tutte le cause

38% di incremento della mortalit� cardiovascolare

55% incremento del rischio di infarto

Gotta-iperuricemia: mortalit� totale e cardiovascolare

Acido Urico

Acido Urico: prodotto finale del metabolismo delle basi puriniche

Uricasi assente solo un uomo e scimmia

Vantaggio selettivo per acquisizione posizione eretta

L'incremento dell'uricemia eleva la pressione

Acido urico- fatti e misfatti

Effetti benefici Effetti

antiossidanti Effetti

neuroptotettori Regolazione

risposta immune

Effetti dannosiGottaUrolitiasiNefropatia Ipertensione Sindrome metabolicaEventi cardio e

cerebrovascolariIncremento Mortalit�

Paradosso dell'acido urico Potente antiossidante

(ambiente extracellulare)

Responsabile da solo della neutralizzazione del 50% dei radicali liberi circolanti

Generatore di attivit� pro-ossidante ( all'interno della celluala endoteliale, delle cellule muscolari lisce ecc)

Attivazione del R.A.S Produzione di proteina

C reattiva

Xantino -OssidasiProduce R.O.S

Acido urico Parametri Fisiologici Valori normali 3,5-6.8

mg/100ml uomo, 2,5-6.0 donna

Soglia solubilit� (pH fisiologico a 37�) 7.0 mg/100 ml (pu� scendere fino 4.0mg/100 ml in tessuti avascolari)

Secrezione renale giornaliera 0.5 -1gr

Quantit� totale di acido urico liquido interstiziale (pool miscibile ) 1 gr

Nella GottaUricemia> 7 mg/100 ml (iperuricemia)

Pool miscibile

2-5 gr nella gottaFino 30 in gotta tofacea

Acido urico aumentato rende soprassaturo il plasma e il liquido interstiziali

L'acido urico passa nei tessuti e nelle cellule

Processi infiammatori Danno endoteliale

Gotta: malattia metabolica ed infiammatoria a localizzazione articolare e vascolare

Sopravvivenza e quartili di uricemia

Iperuricemia e rischio cardiovascolare popolazione ipertesa Marcatori di danno

d'organo Mortalit�

Fattore di rischio indipendente

Indicatore di rischio

Iperuricemia

Iperucemia : difficilmente isolata

Causa

Effetto

Uricemia Ipertensione

Iperuricemia – Ipertensione

Ipertensione iperuricemica

Iperuricemia precede l'ipertensione Iperuricemia aumenta il rischio relativo di

sviluppare l'ipertensione Iperuricemia � comune nei giovani con

preipertensione Negli adolescenti l'iperuricemia � comune

nell'ipertensione primitiva , rara nella secondaria Modelli animali hanno dimostrato che l'elavazione

dell'uricemia porta ad ipertensione e la riduzione dell'uricemia normalizza la P.A.

Meccanismi dell'ipertensione acido urico mediata

Attivazione del RAS

Ridizione della sintesi NO

Incremento ROS

Trattamento ipouricemizzante: effetti P:A

JAMA. 2008 August 27; 300(8): 924–932. doi: 10.1001/jama.300.8.924

Aido urico: mortalit� per scompenso

Gotta e sindrome metabolica

Fattore causale

oIndicatore di

rischio

Segnale di allarme

• screening cardiovascolare

• Metabolico

• Renale

Dall’iperuricemia asintomatica alla disabilit� e complicanze fatali

Disabilit�

INFARTOICTUSI.R.CMORTE

iperuricemia

Trattare la iperuricemia per prevenire la evoluzione della malattia

Lowering urate to <6 mg/dL allows depletion of- Total body urate pool- Deposited crystals

. Therapy should be lifelong and continuous- Otherwise, symptoms (eg, acute flares, tophi) recur

. Available urate-lowering agents for gout- Uricosuric agents (probenecid, losartan [mild],

fenofibrate [mild]- Xanthine oxidase inhibitor (allopurinol - febuxostat)

Iperuricemia : cosa fare? Non sempre da trattare ( asintomatica ) Bisogna

Capire la causaValutare le conseguenzeIdentificare coomorbilit� o fattori di rischio

Aumentata produzione o alterata escrezione? dosare escrezione acido urico

Uricosuria dopo tre giorni di dieta a basso contenuto purinico< 300 mg iposecrezione --- alterata clearence renale tra 300 e 600 mg --- iperproduzione e/o alterata clearence> 600 mg ipersecrezione --- iperproduzione primitiva o secondaria

Valutazione iperuricemia

Acido urico siericoCreatinina siericaEliminazione dell’acido urico e della creatinina nelle urine delle 24 h (clearance)

Terapia ipouricemizzante indicata

Attacchi ricorrenti ( dal 2 � attacco) Manifestazioni radiologiche Insufficienza renale ( dal 1� attacco) TofiNefrolitiasi uraticaNecessit� di trattamento diuretico In presenza di altri fattori di rischio

cardiovascolari (?)Jordan et al. Rheumatology 2007Zhang et al. Ann Rheum Dis 2006.

Obiettivi del trattamento

L’obiettivo del trattamento ipouricemizzante � di ridurre l’uricemia a < 6.0 mg/dlBritish guidelines <5.0 mg/dl

Uricemia inferiore <6.0 mg/dl ha dimostrato • Ridurre rischio nuovo attacco

• Ridurre le deformazioni

• Ridurre le dimensione dei tofi

E’ sicuro spingersi a valori inferiori a 3mg/dl??? Alcuni dati correlano ipo uricemia con malattie neurologiche Perez-Ruiz & Liote. Arthritis Rheum 2007

Jordan et al. Rheumatology 2007

Modalit� d’azione farmaci ipouricemizzanti

Agenti UrostaticiInibitori della Xantino-ossidasi

Allopurinolo FEBUXOSTAT

Agenti Uricosurici Probenecid/ Sulfinpirazone /Benzobromarone Losartan / Fenofibrati

Agenti Urolitici Rasburicase /Urato ossidasi

Agenti Urostatici

Allopurinolo Farmaco disponibile dal 1960

Dose approvato 100- 800 mg

Analogo purinico che inibisce competitivamente XO

Metabolit� attivo OSSIPURINOLO

Eliminazione renale12% allopurinolo

76% ossipurinolo

FebuxostatApprovato EMEA 2008; FDA 2009

Dose approvata 40- 120 mg

Inibitore selettivo XONon interferisce con metabolismo pirimidine

Eliminazione renale 43 % come metabolita

3% come tale

Allopurinolo: effetti collaterali Digestivi ( frequenti)

nausea , diarrea , (generalmente non gravi )

Dermatologici Eruzione cutanee (5%) Rare casi di necrolisi epidermica tossica e di S Stevens-Johnson

(HLA-B5801)

EmatologiciLeucopenia, piastrinopenia Vasculiti

Sindrome da Iperensibilit� (rara ma mortalit� 25%) ( Favorita da IRC e uso Diuretici)

Allopurinolo : spesso sottodosato non raggiunge il target

28% of patient in real life serum urate level< 6mg/dl65% of prescriptions are for ≤ 300mg

Approximately 40% of patients achieve goal urate levels with ≤ 300mg/day

Recent study of gout patients with CrCL >50ml/min revealed 78% had uric acid ≤ 5.0 mg/dl when allopurinol increased to 600mg/day

Sarawate et al. Mayo Clin Pro 2006

Becker et al. NEJM 2005

Schumacher et al.. Arthritis Rheum 2008

Reinders et al. Ann Rheum Dis 2009

Allopurinolo: effetti extraarticolari

Allopurinol does appear to have benefits beyond gouty arthritisRole of urate lowering therapy in Hypertension

Feig et al. reported on use of allopurinol in adolescents with early HTN and found a reduction in BP after 4 weeks of allopurinol

Animal models have suggested uric acid leads to afferent arteriole thickening and glomerular HTN

Feig et al. JAMA 2008

Sanchez- Lozada et al. Am J Physiol Renal Physiol 2008

Effetto allopurinolo evoluzione malattia renale ed eventi cardiovascolari Variazioni del filtrato

glomerulareEventi cardiovascolari

Clin J Am Soc Nephrol 5: 1388–1393, 2010. doi: 10.2215/CJN.01580210

Unlike allopurinol, febuxostat is a non-purine XO inhibitor.

Edwards N L Rheumatology 2009;48:ii15-ii19

� The Author 2009. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Rheumatology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oxfordjournals.org

FebuxostatNon agisce sul metamobolismo pirimidine

FebuxostatFebuxostat is a potent non-purine selective inhibitor of

xanthine oxidaseImportant distinction between allopurinol and febuxostat as

the pyrimidine pathways may be responsible for some of the allopurinol toxicity

3 phase III clinical trials (FACT, APEX, and CONFIRMS) found febuxostat to be superior to allopurinol in the reduction of uric acidApproximately 67-75% of patients achieve uric acid goal at

6-12 months on 80mg FebuxostatSchumacher et al. Arthritis Rheum 2008

Becker et al. NEJM 2005

Becker et al Arthritis Res Therapy 2010

Febuxostat at both 80 and 120 mg daily was significantly more effective than allopurinol in achieving the primary endpoint, sUA 6 mg/dl (360 μmol/l) at the last three visits.

Edwards N L Rheumatology 2009;48:ii15-ii19

� The Author 2009. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Rheumatology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oxfordjournals.org

Febixustat : efficacia

Effetti articolari

Cristalli sinovia Riduzione Tofi

Effetti extra articolari

Effetti collaterali: numericamente simili ad allopurinolo ma meno gravi Gastroenterologici

Dispepsia5% incremento delle transaminasi

Eruzioni cutanee 5% generalmente non gravi

ArtralgieReazione ipersensibilit� molto rare

Maggio 2010 11 reazione registrate FDA /150.000 user

FebuxostatDosing

Recommended initial dose of 40mg dailyMay titrate to 80mg daily after 2 weeks if serum uric acid

>6.0 mg/dlApproved in Europe to 120mg dailyNo dose adjustment needed if creatinine clearance

>30ml/minSafe in mild to moderate hepatic impairment Avoid in combination with azathioprine and 6-

mercaptopurine theophilline

ALGORITMO TERAPEUTICO TERKLTAUB R, Nat.Rev Rheumatol 6, 30-38 2010

Gotta 3Ä millennioMalattia Popolare

Cronica-Evolutiva -Disabilitante Morbilit� e Mortalit� Extra articolare

Iperuricemia fattore fisiopatologico centraleApproccio Clinico Diagnostico Multidimensionale

Fattori di rischio / coomorbilit�

Raggiungimento adeguati target terapeutico– Miglior consapevolezza– Disponibilit� nuovi farmaci efficaci e tollerati