Novitànellapatogenesidell’AcneMARIAVITTORIACANNIZZARO

UNIVERSITA’ DEGLI STUDIDI ROMA TOR VERGATA

Acne- DefinizioneØDermatosifollicolarecaratterizzatadainfiammazionedell’unitàpilosebacea

Ø Colpiscel’80-90%degliadolescenti(14-17aaF;16-19M)

ØNel40%casipersistedopoi20aaenel7%dopoi50aa

CaratteristicheclinicheLesioninoninfiammatorie:◦ Comedoni(puntibianchiepuntineri)

Lesioniinfiammatorie:◦ Papule◦ Pustole◦ Nodulie/ocisti

Complicazioni:◦ Cicatrici(atrofiche,ipertrofiche,cheloidi)

Localizzazioni:viso,collo,dorsoetoraceanteriore

Presentazioneclinica

Patogenesi4processidistinti:

•Alterazionedelprocessodicheratinizzazione•ColonizzazionefollicolaredapartediP.Acnes

•Aumentonellaproduzionedisebo

•Infiammazionealivellodell’unitàpilosebacea.

L’esattasequenzadieventinonènota,nélalorointerconnessione:patogenesicomplessa!!!

Gollnick,Fromnewfindings inacnepathogenesis tonewapproaches intreatment JEADV2015

§Hyperproliferation andabnormaldifferentiationofkeratinocytes

§Increasedsebumsecretion

§Lowerportionoffollicleisdilatedbyretianed/entrappedsebumandkeratinousmaterials

§Disruptionoffollicularepitheliumpermitsdischargeoffollicularcontentsintothedermis§Bacteria,keratinandsebumleadstoreleaseofproinflammatorymediatorsandaccumulationofThelpercells,neutrophilsandgiantcells§Formationofinflammatorypapules,pustules

§Markedinflammationcausesnodulocystic lesions

Gollnick,Fromnewfindings inacnepathogenesis tonewapproaches intreatment JEADV2015

Plewig andKligman (2000)wrote that

‘‘Sebum is thefuel oftheacneflame’’.

Thequestion is ‘‘Howdid thefire get started?’’.

Thiboutot DMIL-17:akey playerintheP.acnes inflammatory cascade?J Invest Dermatol.2014

ACNE

FattoriOrmonali

Dieta

IperproduzioneSeboe

Ipercheratiniz-zazione

MicrobiomaeP.Acnes

Infiamma-zione

Th17

Inflammosoma

InfiammazioneeAcneLanaturainfiammatoriadell’acneèstataassociataconl’immunitàdell’ospiterivoltacontroilPropionibacterium Acnes,uncommensaledellapelleumanacherisiedealivellodelfollicolopilosebaceo.

P.Acnes attivazioneTLR2* rilasciocitochinepro-infiammatorie(IL8,IL12)emetalloproteinasi (MMP)

Dispenza etal hannodimostratocheneipazientiaffettidaacneimonociticircolantinelsangueperifericoesprimonoaltilivellidiTRL2

• Kimetal 2002;• Su,Q.,etal.,Recognition ofPropionibacterium acnes byhumanTLR2heterodimers.Int.J.Med.Microbiol.(2016)

Ruolodell’Immunità- What’s known?

Ruolodell’Immunità Innata–What’s New?

Inflammasome activation byP.Acnes

NLRP3eCaspasi ditipo1maturesonostateritrovatealivellodelfollicolonell’unitàpilosebacea

P.Acnes determinailrilasciodiIl-1beIL18attraversol’attivazionedell’Inflammasoma NLRP3

Qin M,Pirouz A,KimMHetal.Propionibacterium acnes induces IL-1bsecretion viatheNLRP3inflammasome inhumanmonocytes.J Invest Dermatol 2014

Immunitàadattativa:IL17

Agak etal(2014):IL-17ruolochiavenellacascatainfiammatoriacontroP.Acnes

•AumentataespressionediIL-17neiPBMCs delsangueperifericodiindividuisanitrattaticonP.Acnes

•PBMCs incubaticonsupernatante prelevatodallecolturediP.Acnes induconoladifferenziazionedei TCD4- T CD45inTcell producing IL-17(Th17)

•IdentificazionedicelluleIL-17ininflitrati perifollicolari subiopsieeseguitealivellodeicomedonichiusi.

Agak etal.Propionibacterium acnes Induces anIL-17Response inAcneVulgaris that Is Regulated byVitamin AandVitamin D.J Invest Dermatol.2014.

Agak etal.Propionibacterium acnes Induces anIL-17Response inAcneVulgaris that Is Regulated byVitamin AandVitamin D.J Invest Dermatol.2014.

Agaketal.Propionibacterium acnes Induces anIL-17Response inAcneVulgaris that Is RegulatedbyVitaminAandVitaminD.J Invest Dermatol.2014.

InductionofIL-17,IL-17RA,IL-17RC,RORc andRORamRNAs expression inPBMCs stimulated withP.acnes

ATRAand1,25D3inhibitthedevelopment ofTh17cells

Agaketal.Propionibacterium acnes Induces anIL-17Response inAcneVulgaris that Is RegulatedbyVitaminAandVitaminD.J Invest Dermatol.2014.

IL-17:akye playerinacne?

•IlmeccanismodiinduzionediIL17dapartediP.Acnes restasconosciuto

•LapresenzadiTh17alivellodeicomedonitendeasovvertirel’ipotesichevedecom primummovens lacascatainfiammatoriadirettacontroP.Acnes

Thiboutot DMIL-17:akey playerintheP.acnes inflammatory cascade?J Invest Dermatol.2014

Cascatainfiammatoria

Aumentosebo

ProliferazioneP.Acnes

Ipercheratinizzazione follicolare

ProliferazioneP.Acnes

Aumentosebo

Ipercheratinizzazione follicolare

Cascatainfiammatoria

Thiboutot DMIL-17:akey playerintheP.acnes inflammatory cascade?J Invest Dermatol.2014Cunliffe’s etal1992;

Newinsight intheinterconnectivity ofthefourmajorpathogenic factors ofacne

WesternDiet - mTOR - Acne§Dietaoccidentalecaratterizzatada

§Elevatacaricaglicemicadacarboidratiiperglicemici

§Assunzionediprodotticaseariinsulinotropici

§Eccessodigrassisaturi

§AggravamentoAcne

§Iperinsulinemia post-prandiale

§AumentolivellidiIGF-1

ØmTOR èunaproteinachinasi aserinaetreoninacheregolalacrescita,laproliferazione,lamotilitàelasopravvivenzadellecellule,lasintesiproteicaelatrascrizione.

ØmTOR èsubunità cataliticadiduecomplessimolecolaridenominatimTORC1edmTORC2.

vmTORC1:◦ sensorepernutrienti,energia,livelloredox,controllalasintesiproteica.◦ stimolatodainsulina,fattoridicrescita,siero,acidofosfatidico,aminoacidi(inparticolarelaleucina)estressossidativo.

vmTORC2:◦ funzioneregolatoria delcitoscheletroattraversolastimolazionedifibrediF-actina

WesternDiet - mTOR - Acne

WesternDiet - mTOR - AcnemTORC1

•promuovelacrescitaeaproliferazionedeicheratinociti alivellodell’acroinfundibolo

• incrementalabiosintesidilipidialivellodelleghiandolesebacee,responsabilidellaseborrea

Melnik BC1,Zouboulis CC.Potential role ofFoxO1andmTORC1inthepathogenesis ofWesterndiet-inducedacne.Exp Dermatol.2013.

•FoxO1

•Sopprimelasintesiproteica

•Inibiscelaproliferazionecellulareinducendoapoptosi

•Sopprimelasebogenesi

Monfrecolaetaldirecentehannodimostratoche:

•mTOR èaumentatonellacutelesionaleenonlesionaledeipazientiaffettidaacnerispettoaicontrollisani

•EsisteunacorrelazionetramTOR eHOMA-IR,

WesternDiet - mTOR - Acne

MonfrecolaG.Mechanistic targetofrapamycin (mTOR)expression is increased inacnepatients’skin.Experimental Dermatology,2016,25,151–164

Lynnetal.Adolescent Health,MedicineandTherapeutics 2016:

WesternDiet - mTOR - Acne

WesternDiet - mTOR - Acne

Dietaoccidentalee incrementoIGF-1einsulina

TraslocazioneFoxO3nelnucleoeiperespressionemTOR

Proliferazionecellulareandrogeno-dipendenteeinduzionelipogenesi sebacea

ProcessomediatodaPI3K/AKT

Agamiaetal.FoxO1,mTOR andIGF-1inacne. British JournalofDermatology 2016Melnik BC1,Zouboulis CC.Potential role ofFoxO1andmTORC1inthepathogenesis ofWesterndiet-inducedacne.Exp Dermatol.2013.

TRAILanddeath pathways

TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL)èunsegnaledimortecellulareche◦ inducel’apoptosideisebociti umani.◦ Inducel’espressionediinvolucrinaetransglutamminasi tipo1coinvoltinelladifferenziazioneepidermica.

Èup-regolatodall’Isotretinoina

TRAILanddeath pathways

Melnik BC.TheTRAILtoacnepathogenesis:let's focusondeath pathways.Exp Dermatol.2016

TRAILandACNEPathogenesis

ØL’alteratadifferenziazioneterminaledicheratinociti esebociti mediatadaTRAILdefiniscel’acnecomeuna“patologiapro-sopravvivenza”delleghiandolesebaceeedeifollicoliassociataconun’insufficienteinduzionedisegnalidimortecellulare

ØLacomprensionedell’attivitàdiFoxO3aediTRAILcontribuisceadefinireilmeccanismodiazionedell’isotretinoinaedellasuaattivitàsebo-soppressiva.

ØL’acnesipresentacomeunapatologiamultifattorialelacuieziopatogenesirestapermoltiversisconosciuta.

ØL’infiammazione,attraversol’attivazionedell’immunitàadattativaeacquisita,giocaunruolopredominantenellapatogenesidell’acneeagiscecomeprimummovens nellaformazionedelcomedone

ØL’attivazionedelpathway dimTOR conconseguenteinibizionedeisegnaliproapoptotici determinailpersistereelacronicitàdellapatologia

TakeHomeMessage

TakeHomeMessage

ØP.Acnes restaunodeigiocatorichiavenellapatogenesidell’acne,determinandoilrichiamoeilrilasciodinumerosecitochineproinfiammatoriechemantengonoattivoilcircuitoinfiammatorio.

ØUlterioriapprofondimentinellacomprensionedellapatogenesidell’acneapronointeressantiscenariperlosviluppoel’impiegodinuovifarmaciperiltrattamentodiunapatologiaestremamentediffusaealtamenteimpattantenellaqualitàdivitadeipazienti.