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Il ruolo della terapia di mantenimento Il ruolo della terapia di mantenimento Maria Teresa Petrucci Maria Teresa Petrucci

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Il ruolo della terapia di mantenimentoIl ruolo della terapia di mantenimento

Maria Teresa PetrucciMaria Teresa Petrucci

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Trattamento designato a mantenere la rispostaTrattamento designato a mantenere la rispostaottenuta con le terapie di induzione.ottenuta con le terapie di induzione.

Terapia somministrata a pazienti in remissioneTerapia somministrata a pazienti in remissionedi malattia per prevenirne la recidiva.di malattia per prevenirne la recidiva.

Terapia di mantenimento:Terapia di mantenimento:DefinizioneDefinizione

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DefinizioneDefinizione

•• Terapia protrattaTerapia protratta

•• Facile somministrazioneFacile somministrazione

•• Scarsa tossicitàScarsa tossicità

•• Miglioramento di PFSMiglioramento di PFS

•• Miglioramento di OSMiglioramento di OS

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CHT prolungataCHT prolungata

Alexanian et al.Alexanian et al.ArchArch IntInt Med 1975 Med 1975

CarmustinaCarmustina + PDN + PDN

MPMP

No CHTNo CHT

↑↑ InfezioniInfezioni= PFS e OS= PFS e OS

BelchBelch et al. et al.Br J Br J CancerCancer 1988 1988

↑↑ TTP TTP=PFS=PFS finale finale=OS=OS

MPMP

StopStop

ChemioresistenzaChemioresistenza acquisita acquisitaMDS/LAM secondarieMDS/LAM secondarie

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InterferoneInterferone

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101 pazienti con MM sintomatico101 pazienti con MM sintomaticoin risposta obiettiva dopo 12 cicliin risposta obiettiva dopo 12 cicli

di CHTdi CHT

IFNIFN No trattamentoNo trattamentoDurata Durata rispostarisposta

26 mesi26 mesi 14 mesi14 mesi

SurvivalSurvival 52 mesi52 mesi 39 mesi39 mesi

La differenza di sopravvivenza è significativa se siLa differenza di sopravvivenza è significativa se siconsiderano solo i pazienti considerano solo i pazienti responsiviresponsivi

Mandelli et al, 1990Mandelli et al, 1990

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StudioStudio NrNr pazienti pazienti PFSPFS OSOS

Salmon 1994Salmon 1994 193193 NSNS NSNS

WestinWestin 1995 1995 125125 0.00010.0001 NSNS

BowmanBowman 1995 1995 176176 0.0030.003 0.0490.049

PeestPeest 1995 1995 117117 NSNS NSNS

Ludwig 1995Ludwig 1995 100100 0.010.01 0.050.05

DraysonDrayson 1998 1998 284284 NSNS NSNS

BladéBladé 1998 1998 9292 0.0420.042 NSNS

SchaarSchaar 2004 2004 9090 0.040.04 NSNS

IFN post CHT convenzionaleIFN post CHT convenzionale

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IFN post CHT convenzionaleIFN post CHT convenzionale

Meta-analisiMeta-analisi NrNr pazienti pazienti PFSPFS OSOS

FritxFritx & & LudwigLudwig20002000

16151615 +4+4.4.4 mesi mesi +7 mesi+7 mesi

MM MM trialiststrialists20012001

15431543 +6 mesi+6 mesi +4 mesi+4 mesi

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IFN post ABMTIFN post ABMT

StudioStudio NrNr pazienti pazienti PFSPFS OSOS

CunninghamCunningham19981998 8585

0.0250.025NS a 77 mesiNS a 77 mesi

0.0060.006NS a 77 mesiNS a 77 mesi

BjorkstrandBjorkstrand 2001 2001 892892 0.0060.006 0.0070.007

Barlogie 2006Barlogie 2006 222222 NSNS NSNS

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IFN IFN –– Effetti collaterali Effetti collaterali

%%FebbreFebbre 50-7050-70

Flu-likeFlu-like syndromesyndrome 20-3020-30AsteniaAstenia 30-5030-50

Dolori muscolariDolori muscolari 10-3010-30NauseaNausea 5-155-15

Neuro/Neuro/psicopsico 5-155-15

•• Leucopenia Leucopenia•• Piastrinopenia Piastrinopenia•• IpertransaminasemiaIpertransaminasemia

•• Rash Rash •• IperIper/ipotiroidismo/ipotiroidismo•• Anoressia Anoressia•• Diarrea Diarrea

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PDN in mantenimentoPDN in mantenimento

AutoreAutore StudioStudio NrNr PzPz PFSPFS OSOS

SalmonSalmon

19981998

IFN vs IFN +IFN vs IFN +

PDN 50mg aPDN 50mg a

dì alternidì alterni

8989 0.0080.008 0.360.36

BerensonBerenson

20022002

PDN 10mgPDN 10mg

vs 50mg a dìvs 50mg a dì

alternialterni

125125 0.0030.003 0.050.05

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Dex in mantenimentoDex in mantenimento

AutoreAutore StudioStudio NrNr PzPz PFSPFS OSOS

AlexanianAlexanian

20002000

IFN vs HDIFN vs HD

DEXDEX8484 NSNS NANA

ShustikShustik 2006 2006HD DEX vsHD DEX vs

osservazioneosservazione292292 0.00020.0002 NSNS

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Terapia di mantenimentoTerapia di mantenimentoRaccomandazioni IMF (2003)Raccomandazioni IMF (2003)

•• LL’’IFN produce solo un beneficio marginale, conIFN produce solo un beneficio marginale, conprolungamento di durata della risposta di 4-7 mesi senzaprolungamento di durata della risposta di 4-7 mesi senzabeneficio sulla sopravvivenzabeneficio sulla sopravvivenza

•• LL’’IFN può essere considerato in contesti dove si è rivelatoIFN può essere considerato in contesti dove si è rivelatoutile:utile:–– Post autologoPost autologo–– MM IgAMM IgA–– Infezioni virali concomitantiInfezioni virali concomitanti

•• Gli steroidi sono la terapia di mantenimento più sempliceGli steroidi sono la terapia di mantenimento più semplice

I pro e contro di una terapia di mantenimento devonoI pro e contro di una terapia di mantenimento devonoessere valutati su base individualeessere valutati su base individuale

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Terapia di mantenimentoTerapia di mantenimentoRaccomandazioni SIE,SIES e GITMO (2004)Raccomandazioni SIE,SIES e GITMO (2004)

•• IFN IFN ±± steroidi può essere proposto ai pazienti steroidi può essere proposto ai pazienti responsiviresponsivialla CHT di prima lineaalla CHT di prima linea

•• Nonostante lNonostante l’’efficacia dellefficacia dell’’IFN sia sostenuta da studiIFN sia sostenuta da studirandomizzati, la forza della raccomandazione è modesta arandomizzati, la forza della raccomandazione è modesta acausa dei frequenti effetti collateralicausa dei frequenti effetti collaterali

•• Gli steroidi dovrebbero essere usati solo nel contesto di unGli steroidi dovrebbero essere usati solo nel contesto di untrial clinicotrial clinico

•• IFN IFN ±± steroidi non deve essere raccomandato doposteroidi non deve essere raccomandato dopotrapianto autologo al di fuori di un trial clinicotrapianto autologo al di fuori di un trial clinico

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•• LL’’IFN può essere considerato attivo comeIFN può essere considerato attivo comemantenimento nella fase di plateau post CHT omantenimento nella fase di plateau post CHT oABMT, sebbene al costo di una alterazione dellaABMT, sebbene al costo di una alterazione dellaqualità di vitaqualità di vita

•• Dati insufficienti per raccomandare lDati insufficienti per raccomandare l’’uso di steroidi inuso di steroidi inmantenimentomantenimento

Terapia di mantenimentoTerapia di mantenimentoRaccomandazioni UK Myeloma Forum (2005)Raccomandazioni UK Myeloma Forum (2005)

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TalidomideTalidomide

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Talidomide in mantenimentoTalidomide in mantenimentoStudi fase IIStudi fase II

AutoreAutore NrNr PzPz DosiDosi RisultatoRisultato

StewartStewart 2004 2004 6767 200 vs 400mg/die200 vs 400mg/die

PFS = 32.3 mesiPFS = 32.3 mesiOS = 42.2 mesiOS = 42.2 mesi88% riduzioni di88% riduzioni di

dosedoseMTD =200mg/dieMTD =200mg/die

SahebiSahebi 2006 2006 2929 5050→4→400mg/die00mg/die

A 2aa PFS = 49%A 2aa PFS = 49%OS = 83%OS = 83%

85% riduzioni di85% riduzioni didosedose

MTD = 200mg/dieMTD = 200mg/die

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Talidomide in mantenimentoTalidomide in mantenimentotossicità (%)tossicità (%)

StewartStewart SahebiSahebi BrinkerBrinker

NeuropatiaNeuropatia 5353 4848 2828

AsteniaAstenia 3737 4545 1919

StipsiStipsi 4242 3838 1111

RashRash 3131 2020 33

VertiginiVertigini 1010 2121 66

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Talidomide nel mantenimentoTalidomide nel mantenimentoModificazioni della dose ed interruzione delModificazioni della dose ed interruzione del

trattamentotrattamento

DoseDoseTalidomideTalidomide N°N° pzpz ModificazioniModificazioni

dose a 6 mesidose a 6 mesiInterruzione a 2Interruzione a 2

annianniNessunaNessuna

modificazionemodificazione

400 mg/die400 mg/die11 2222 68%68% 82%82% ndnd

200 mg/die200 mg/die11 4545 53%53% 47%47% 18%18%

100 mg/die100 mg/die22 4949 39%39% 47%47% 26%26%

50 mg/die50 mg/die33 9595 10%10% 20%20% 33%33%

CorticosteroidiCorticosteroidi

Prednisone 50Prednisone 50mg q 2dmg q 2d11 6767 46%46% 58%58% ndnd

Dex 40 mg, d1-Dex 40 mg, d1-4 ogni 2 mesi4 ogni 2 mesi33 7474 17%17% 33%33% ndnd

1. Stuart, Clin Cancer Res, 2004; 10:81701. Stuart, Clin Cancer Res, 2004; 10:81702. Berenson, Cancer, 2005; 104:14282. Berenson, Cancer, 2005; 104:14283. Unpublished observation3. Unpublished observation

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MantenimentoMantenimento con Talidomide con Talidomide dopodopo trapiantotrapiantoautologo autologo nelnel MM (IFM 99-02) MM (IFM 99-02)

VAD regimenVAD regimen((vincristinevincristine,,

doxorubicin, anddoxorubicin, anddexamethasonedexamethasone))

33––4 cycles4 cycles

Melphalan,Melphalan,140 mg/m2, and140 mg/m2, and

ASCTASCT

Melphalan,Melphalan,200 mg/m2200 mg/m2and ASCTand ASCT

Arm AArm A

No maintenance No maintenancetherapytherapy(n=200)(n=200)

Arm BArm B

Pamidronate, Pamidronate,90 mg/mo90 mg/mo(n=196)(n=196)

Arm CArm C

Pamidronate,Pamidronate,90 mg/mo90 mg/mo

Thalidomide,Thalidomide,100 mg/day100 mg/day

(n=201)(n=201)

Patients withPatients withstage 1, 2, or 3 MMstage 1, 2, or 3 MM

<65 yr old<65 yr oldNo prior therapyNo prior therapy0 or 1 risk factor0 or 1 risk factor

(n=780) (n=780)

mo 3mo 3Randomized if no progressionRandomized if no progression

(n=593 as of 6/05)(n=593 as of 6/05)

Attal M et al. Blood. 2006Attal M et al. Blood. 2006

3-yr EFS3-yr EFS

3-yr OS3-yr OS

36%36% 37%37% 52%52%

77%77% 87%87%74%74%

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N°N° DurationDuration of oftreatmenttreatment CR (%)CR (%) PFS (%)PFS (%) OS (%)OS (%)

TT2TT2BarlogieBarlogie

BloodBlood 2008 2008668668

DoubleDouble ASCT; ASCT;RandomizationRandomization

toto thal thalthroughtoutthroughtout or or

notnot; ; untiluntildiseasedisease

progressionprogression

6565 vs 43 vs 43p<0.001p<0.001

6.06.0 vs 4.1 vs 4.1 yrsyrs((medianmedian))p=0p=0.001.001

5757 vs 44 (8 vs 44 (8 yrsyrs))p=0p=0.09.09

SignSign. . diffdiff. in . in ptsptswithwith cytogenetic cytogenetic

abnormalitiesabnormalities

IFM 99-02IFM 99-02AttalAttal

BloodBlood 2006 2006597597

DoubleDouble ASCT; ASCT;Pamidronate +Pamidronate +

Thal vsThal vsPamidronate vsPamidronate vsno no manteinancemanteinance;;

untiluntil diseasediseaseprogressionprogression

>>=VGPR=VGPR::6767 vs 57 vs 55 vs 57 vs 55

p=0p=0.03.03

5252 vs 37 vs 36 vs 37 vs 36(3 (3 yrsyrs))

p<0.009p<0.009

8787 vs 74 vs 77 vs 74 vs 77(4 (4 yrsyrs))p<0.04p<0.04

SpencerSpencerJCO 2009JCO 2009 243243

Single ASCT;Single ASCT;Prednisone +Prednisone +

Thal vsThal vsPrednisone; 12Prednisone; 12

monthsmonths

NotNot avaiableavaiable

4242 vs 23 vs 23(3 (3 yrsyrs))

p<0.001p<0.001

8686 vs 75 vs 75(3 (3 yrsyrs))

p=0p=0.004.004

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N°N° DurationDuration of oftreatmenttreatment CR (%)CR (%) PFS (%)PFS (%) OS (%)OS (%)

MorganMorganASH 2008ASH 2008

Abstract 656Abstract 656820820

Thal vs noThal vs nomanteinancemanteinance;;untiluntil diseasedisease

progressionprogression in inintensive andintensive andnon-intensivenon-intensive

armsarms

NotNot AvaiableAvaiable

SignificantSignificantimprovementimprovement in inptspts withwith <VGPR <VGPR

after after ASCT*ASCT*(p=0(p=0.007.007))

No No significantsignificantdifferencedifference

LudwigLudwigIMW 2009IMW 2009

Abstract 147Abstract 147128128

Thal/IFN vs IFNThal/IFN vs IFNafter Thal/Dexafter Thal/Dex

or MP or MP inductioninductiontherapytherapy

2020 vs 11 vs 11

2424 vs 12.6 vs 12.6monthsmonths

((medianmedian))p=0p=0.024.024

52.652.6 vs 52.2 vs 52.2monthsmonthsp=0p=0.68.68

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The impact of thalidomide maintenance by response postThe impact of thalidomide maintenance by response posttreatment in the non intensive pathwaytreatment in the non intensive pathway

MorganMorgan et al ASH 2008 et al ASH 2008

NeiNei pazientipazienti trattatitrattati con con terapiaterapia standard, la Talidomide è standard, la Talidomide è efficaceefficace come cometerapiaterapia didi mantenimentomantenimento in in terminetermine didi miglioramentomiglioramento delladella PFS per I PFS per I

pazientipazienti in PR e non per in PR e non per quelliquelli in VGPR in VGPR

Patients in a PR at end of induction Patients in a VGPR at end of induction

maintenance maintenance

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ConclusioniConclusioniinductioninduction HDMHDM

consolidationconsolidation

Classical responseClassical response

Sub optimal responseSub optimal response

•• NonostanteNonostante nelnel mantenimentomantenimentocon Talidomide non con Talidomide non sisi possapossa

parlareparlare didi miglioramentomiglioramento delladella OS, OS,è è possibilepossibile riscontrareriscontrare un un

miglioramentomiglioramento didi PFS per un PFS per unsottogrupposottogruppo didi pazientipazienti cheche non nonraggiungonoraggiungono la la rispostarisposta ottimaleottimale

dopodopo induzioneinduzione•• Sulla base Sulla base didi questiquesti risultatirisultati non è non è

possibilepossibile definiredefinire un un effettoeffetto didimantenimentomantenimento per la Talidomide, per la Talidomide,

ma ma piuttostopiuttosto un un effettoeffetto didi‘‘consolidamentoconsolidamento’’ in in pazientipazienti con con

rispostarisposta sub- sub-ottimaleottimale•• Questa Questa conclusioneconclusione è in è in accordoaccordocon I con I datidati dlldll’’IFMIFM sullasulla Talidomide Talidomide

in in mantenimentomantenimento

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Thalidomide-dexamethasoneThalidomide-dexamethasone versusversus Interferon-alpha-dexamethasoneInterferon-alpha-dexamethasone asasmaintenancemaintenance treatment after treatment after ThaDDThaDD inductioninduction forfor multiple myeloma: a multiple myeloma: a

prospectiveprospective, , multicentremulticentre, , randomisedrandomised studystudy

Offidani M. et al. Offidani M. et al. BrBr J Haematol. 2009 J Haematol. 2009

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PhasePhase II II studystudy of thalidomide plus dexamethasone of thalidomide plus dexamethasone inductioninduction followedfollowed byby tandem tandemmelphalan-basedmelphalan-based autotransplantation and autotransplantation and thalidomide-plus-prednisonethalidomide-plus-prednisone maintenancemaintenance forfor

untreateduntreated multiple myeloma: a multiple myeloma: a southwestsouthwest oncologyoncology group trial (S0204). group trial (S0204).

Hussein, M. A. et al. J Clin Oncol; 27:3510-3517 2009Hussein, M. A. et al. J Clin Oncol; 27:3510-3517 2009

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BifosfonatiBifosfonati

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Bisfosfonati in mantenimentoBisfosfonati in mantenimento

Nessuna differenzaNessuna differenzanellnell’’incidenza diincidenza dieventi scheletricieventi scheletrici

Attal et al. Blood 2006Attal et al. Blood 2006

VAD x 3-4 (N=780)

MEL 140

MEL 200

R (N=588)

No mantenimento(N=200)

Pamidronato(N=196)

THAL+Pamidronato(N=201)

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Nuovi farmaci:Nuovi farmaci:Lenalidomide e BortezomibLenalidomide e Bortezomib

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Nuovi farmaciNuovi farmaci

MeccanismoMeccanismo FarmacoFarmaco Effetti biologiciEffetti biologici RisultatiRisultati

InibitoreInibitore

P38 MAPKP38 MAPKSciosScios 469 469

↓↓IL6, IL6, ↓↓VEGF, VEGF, ↓↓

IL11, IL11, ↓↓RANKLRANKL

↓↓ Proliferazione Proliferazione

↓↓ Adesione Adesione

Inibitore FGFR3Inibitore FGFR3TKI258TKI258

PKC412PKC412

↓↓FGFR1 -3,FGFR1 -3,↓↓FLT3FLT3

↓↓VEGF, VEGF, ↓↓cKITcKIT, , ↓↓

PDGFRPDGFR

Apoptosi in MMApoptosi in MM

FGFR3+FGFR3+

Anti IL6 MoAbAnti IL6 MoAb

BE-8BE-8

CNTO328CNTO328

SANT7SANT7

Inibizione Inibizione pathwaypathway

IL6r/STAT3IL6r/STAT3ApoptosiApoptosi

Inibitori IGF-1RInibitori IGF-1RPicropordofillinaPicropordofillina

Anticorpo A12Anticorpo A12

↓↓attivazione ERKattivazione ERK

↓↓attivazione AKTattivazione AKT

↓↓ Proliferazione Proliferazione

↓↓ MVD MVD

LenalidomideLenalidomideBortezomibBortezomib

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Bortezomib + Bortezomib + desametasonedesametasone come come terapiaterapia didimantenimentomantenimento nelnel MM in MM in recidiva/refrattariorecidiva/refrattario

•• PazientiPazienti (n=40) (n=40) rispondentirispondenti allaalla terapiaterapia didi salvataggiosalvataggio (30% (30% regimiregimi con Velcade) con Velcade)•• TrattamentoTrattamento

–– Bortezomib/dexBortezomib/dex mantenimentomantenimento (6 (6 ciclicicli ogniogni 28 28 giornigiorni))•• 1.3 mg/m1.3 mg/m22 bortezomibbortezomib, , giornigiorni 1 e 15 1 e 15•• 20 mg 20 mg dexdex, , giornigiorni 1-2 e 15-16 1-2 e 15-16

•• RisultatiRisultati–– La La terapiaterapia didi mantenimentomantenimento miglioramigliora la la qualitàqualità delladella rispostarisposta e e converteconverte la PR la PR didi

5 5 pazientipazienti in CR (1) e VGPR (4) in CR (1) e VGPR (4)–– ConsistenteConsistente riduzioneriduzione delladella CM in 11 CM in 11 pazientipazienti–– TTP (TTP (medianamediana) : 23 ) : 23 mesimesi–– PFS 1-anno : 69%, OS 1-anno : 63%PFS 1-anno : 69%, OS 1-anno : 63%–– EventiEventi avversiavversi: : neuropatianeuropatia gradogrado 1 (n=12), 1 (n=12), riattivazioneriattivazione herpes zoster (n=2) e herpes zoster (n=2) e

tossicità tossicità gastrointestinalegastrointestinale (n=1) (n=1)•• ConclusioneConclusione

–– Bortezomib/dexBortezomib/dex come come mantenimentomantenimento puòpuò miglioraremigliorare la la duratadurata didi remissioneremissione e la e laqualitàqualità delladella rispostarisposta con con unauna tossicità tossicità accettabileaccettabile..

BenevoloBenevolo et al. ASH 2008 (Abstract 2771) et al. ASH 2008 (Abstract 2771)

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Bortezomib nel mantenimentoBortezomib nel mantenimento

•• 63 63 pzpz provenienti da studi di fase 2 sono entrati in EXTENSION PROTOCOL provenienti da studi di fase 2 sono entrati in EXTENSION PROTOCOL

•• Dose (1.3 mg/m2) e Dose (1.3 mg/m2) e schedulaschedula di somministrazione: di somministrazione: 2 volte/ 2 volte/settsett per 2 settimane con 10 per 2 settimane con 10 gggg di interruzione di interruzione 2 volte/ 2 volte/settsett per 2 settimane con 17 giorni di interruzione per 2 settimane con 17 giorni di interruzione 1 volta/ 1 volta/settsett per 4 settimane con interruzione di 13-20 giorni per 4 settimane con interruzione di 13-20 giorni

•• Mediana di cicli totali eseguiti: 14Mediana di cicli totali eseguiti: 14

•• 89% dei 89% dei pzpz ha completato lo studio seguendo la somministrazione ha completato lo studio seguendo la somministrazionebisettimanalebisettimanale

•• 75% dei 75% dei pzpz ha ricevuto alte dosi di Desametasone in associazione al ha ricevuto alte dosi di Desametasone in associazione alBortezomibBortezomib

Berenson, Berenson, CancerCancer 2005; 10:2141 2005; 10:2141

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Longer treatment duration is associated withLonger treatment duration is associated withprolonged overall survivalprolonged overall survival

Effect of longer duration of Len + Dex in responding patientsEffect of longer duration of Len + Dex in responding patients

Every effort should be made to manage adverse events so thatEvery effort should be made to manage adverse events so thatpatients can remain on treatmentpatients can remain on treatment

San Miguel JF, et al. Blood. 2008;112:[abstract 3702];San Miguel JF, et al. Blood. 2008;112:[abstract 3702];updated data presented at ASH, 2008.updated data presented at ASH, 2008.

Subgroup analysis of MM-009 and MM-010: Len + DexSubgroup analysis of MM-009 and MM-010: Len + Dex

NR = not reached.

≤≤ 10 months 10 months(n = 223)(n = 223)

> 10 months> 10 months(n = 98)(n = 98) p valuep value

Median treatmentMedian treatmentduration (range),duration (range),

monthsmonths6.66.6

(0.2(0.2––25.0)25.0)17.617.6

(12.3(12.3––25.6)25.6)

Median OS, monthsMedian OS, months 23.423.4 NRNR(> 31.6 months)(> 31.6 months) < 0.0001< 0.0001

2-Year survival2-Year survivalrate, %rate, % 48.448.4 93.893.8 < 0.0001< 0.0001

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Long-termLong-term follow-up on follow-up on overalloverall survivalsurvival fromfrom the MM-009 and the MM-009 andMM-010 MM-010 phasephase III III trialstrials of lenalidomide plus dexamethasone in of lenalidomide plus dexamethasone in

patientspatients withwith relapsedrelapsed or refractory multiple myeloma or refractory multiple myeloma

Dimopoulos MA et al. Leukemia 2009Dimopoulos MA et al. Leukemia 2009

Len + DexLen + Dex DexDex p valuep value

Overall responseOverall response 60.6 %60.6 % 21.9 21.9 %% < 0.001< 0.001

Complete responseComplete response 15.0 %15.0 % 2 2 %% < 0.001< 0.001

Time to progressionTime to progression 13.413.4 4.64.6 0.0010.001

Duration of responseDuration of response(months)(months) 15.815.8 77 < 0.001< 0.001

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BiRDBiRD ( (ClarithromycinClarithromycin, Lenalidomide, Dex) in, Lenalidomide, Dex) inNewly Diagnosed MMNewly Diagnosed MM

*Rajkumar SV et al. Blood. 2005;106:4050; *Rajkumar SV et al. Blood. 2005;106:4050; ††2 VTE events were fatal and 4 VTE events occured off ASA2 VTE events were fatal and 4 VTE events occured off ASANiesvizkyNiesvizky R et al. J Clin Oncol. 2006;24(suppl 18S):433s [abstract 7545] R et al. J Clin Oncol. 2006;24(suppl 18S):433s [abstract 7545]

ASA (81 mg/day) as DVT prophylaxisASA (81 mg/day) as DVT prophylaxis

Continued cycles until SCT, disease progression, or toxicityContinued cycles until SCT, disease progression, or toxicity

1 2 3 7 14 21 281 2 3 7 14 21 28ClarithromycinClarithromycin

LenalidomideLenalidomide

dayday

DD DD

500 mg bid500 mg bid

25 mg/day25 mg/day

DD DD 40 mg/day40 mg/dayDD

CycleCycle1 only1 only

EBMT Response (n=42)EBMT Response (n=42)

Patie

nts,

%

Most Frequent Most Frequent ≥≥Grade 3Grade 3Toxicities (n=47)Toxicities (n=47)

AnemiaAnemia 13%13%NeutropeniaNeutropenia 8.5%8.5%

ThrombocytopeniaThrombocytopenia 13%13%VTE (DVT/PE)VTE (DVT/PE)†† 13%13%

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BiRDBiRD: Continued Therapy Increases: Continued Therapy Increasesthe Quality of the Responsethe Quality of the Response

Cycles of TreatmentCycles of Treatment

Patie

nts

with

a R

espo

nse,

%Pa

tient

s w

ith a

Res

pons

e, %

00101020203030404050506060707080809090

100100

11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313 1414 1515 1616 1717 1818 1919 2020 2121 2222 2323 2424 2525 2626 2727 2828 2929 3030 3131 3232 3333

VGPRVGPR

Stringent CRStringent CR

PRPR

CRCR

NiesvizkyNiesvizky R, et al. Blood. 2008;111:1101-1109. R, et al. Blood. 2008;111:1101-1109.

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PAD Induction, MEL-100, Len/Prednisone Consolidation, and LenMaintenanceMaintenance in Elderly Patients With Newly Diagnosed MM

1 21 28

1 21 28

21-day cycle21-day cycle

1 4 8 11 1 4 8 11 21 21

Dex*Dex*B = B = bortezomibbortezomib 1.3 mg/m 1.3 mg/m22; PLD = ; PLD = pegylatedpegylated doxorubicin 30 mg/m doxorubicin 30 mg/m22;;Dex = Dex = dexamethasonedexamethasone 40 mg/d *Dex days 1 40 mg/d *Dex days 1––4, 84, 8––11, 1511, 15––18 on cycle 118 on cycle 1

PADPAD

PADPADPBSC MobilizationPBSC Mobilization

(Cyclophosphamide + G-CSF)(Cyclophosphamide + G-CSF)MEL-100MEL-100

ASCTASCT

4 cycles4 cycles 2 cycles2 cycles 2 cycles2 cycles

PADPAD→M→MEL-100EL-100→L→LPP→L→L

LPLP

4 cycles4 cycles

LL

PAD = PAD = bortezomibbortezomib + + pegylatedpegylated doxorubicin + doxorubicin + dexamethasonedexamethasone; MEL-100 = melphalan100 mg/m; MEL-100 = melphalan100 mg/m22;;LP = lenalidomide + prednisone; L= lenalidomideLP = lenalidomide + prednisone; L= lenalidomide

Prednisone 50 mg/every other dayPrednisone 50 mg/every other day

28-day cycle28-day cycle LP: ConsolidationLP: Consolidation

PLDPLDBB BBBBBB

Lenalidomide 25 mg/dLenalidomide 25 mg/d

L: MaintenanceL: Maintenance28-day cycle28-day cycle

Lenalidomide 10 mg/dLenalidomide 10 mg/d

Palumbo A et al. JCO in pressPalumbo A et al. JCO in press

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MM-015: MPR vs MP for long-termMM-015: MPR vs MP for long-termcontrol in newly diagnosed MMcontrol in newly diagnosed MM

51 centres in Europe, Australia, and Israel (N = 450)51 centres in Europe, Australia, and Israel (N = 450)

Double-blind treatment phaseDouble-blind treatment phase

Primary end-point: progression-free survivalPrimary end-point: progression-free survivalSecondary end-points: OS, TTP, ORR, TTR, duration of response, and quality of lifeSecondary end-points: OS, TTP, ORR, TTR, duration of response, and quality of lifeAll patients will receive aspirin prophylaxis (75All patients will receive aspirin prophylaxis (75––100 mg/day)100 mg/day)

Up to 9 courses in the absence of PD or unacceptable adverse eventsUp to 9 courses in the absence of PD or unacceptable adverse eventsPre-randomizationPre-randomization

EligibleEligiblecandidatescandidateswith newlywith newlydiagnosed,diagnosed,untreateduntreatedMMMM

Melphalan Melphalan 0.18 mg/kg, days 10.18 mg/kg, days 1––44Prednisone Prednisone 2 mg/kg, days 12 mg/kg, days 1––44LenalidomideLenalidomide 10 mg/day 10 mg/day p.op.o., days 1., days 1––2121

MelphalanMelphalan 0.18 mg/kg, days 1 0.18 mg/kg, days 1––44PrednisonePrednisone 2 mg/kg, days 12 mg/kg, days 1––44PlaceboPlacebo days 1 days 1––21 until progression21 until progression

LenalidomideLenalidomide

PlaceboPlaceboMelphalanMelphalan 0.18 mg/kg, days 1 0.18 mg/kg, days 1––44Prednisone Prednisone 2 mg/kg, days 12 mg/kg, days 1––44LenalidomideLenalidomide 10 mg/day 10 mg/day p.op.o., days 1., days 1––2121

PlaceboPlacebo

RRAANNDDOOMMIIZZAATTIIOONN

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MM-020: lenalidomide + low-dose Dex vs MPTMM-020: lenalidomide + low-dose Dex vs MPTin previously untreated MMin previously untreated MM

Inclusion criteriaInclusion criteria

PreviouslyPreviouslyuntreated MMuntreated MM

Age Age ≥≥ 65 years or65 years ornot a candidate fornot a candidate fortransplantationtransplantation

No neuropathy ofNo neuropathy ofgrade > 2grade > 2

CLCLCrCr > 30 ml/min > 30 ml/min

Until PDUntil PD

EighteenEighteen4-week4-weekcycles orcycles oruntil PDuntil PD

N = 1,590N = 1,590Centres in EU,Centres in EU,Switzerland, USA,Switzerland, USA,and Canadaand Canada

* In patients older than 75 years* In patients older than 75 years•• Dexamethasone 20 mg/dayDexamethasone 20 mg/day•• Melphalan 0.20 mg/kg/dayMelphalan 0.20 mg/kg/day•• Thalidomide 100 mg/dayThalidomide 100 mg/day

TwelveTwelve6-week6-weekcycles orcycles oruntil PDuntil PD

Celgene Corporation.Celgene Corporation.Protocol CC-5013-MM-020/IFM 07-01; 2007. Data on file.Protocol CC-5013-MM-020/IFM 07-01; 2007. Data on file.

Lenalidomide Lenalidomide 25mg/day, days 1-2125mg/day, days 1-21Dexamethasone*Dexamethasone* 40 mg/day, days 1, 8, 15,40 mg/day, days 1, 8, 15,22; every 28 days22; every 28 days

Lenalidomide Lenalidomide 25mg/day., days 1-21, every25mg/day., days 1-21, every28 days28 daysDexamethasone*Dexamethasone* 40 mg/day, days 1, 8, 15,40 mg/day, days 1, 8, 15,22; every 28 days22; every 28 days

Melphalan* Melphalan* 0,25mg/Kg/day, day 1-4, every0,25mg/Kg/day, day 1-4, every42 days42 daysPrednisonePrednisone 2,0 mg/Kg/day, day 1-4, every2,0 mg/Kg/day, day 1-4, every42 days42 daysThalidomide* Thalidomide* 200 mg/day, daily through200 mg/day, daily through42-day cycle42-day cycle

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ConclusioniConclusioni

Al momento al di fuori dei Al momento al di fuori dei trialstrials clinici l clinici l’’osservazione dopoosservazione dopoterapia di induzione rimane lo standardterapia di induzione rimane lo standard

LL’’interferone pur dimostrandosi efficace non sembra dareinterferone pur dimostrandosi efficace non sembra daresignificativi vantaggi clinici tali da permettere disignificativi vantaggi clinici tali da permettere diraccomandarlo come terapia di mantenimentoraccomandarlo come terapia di mantenimento

La talidomide efficace, ma necessita di ulteriori confermeLa talidomide efficace, ma necessita di ulteriori conferme

La lenalidomide, il bortezomib e le nuove molecole ancora inLa lenalidomide, il bortezomib e le nuove molecole ancora invalutazione come terapia di mantenimentovalutazione come terapia di mantenimento